分子药理

- 1 - 学习记忆 学习:新行为（经验）的获得和发展.分为: 1．惯性（habituation）2．联合学习（associative learning）（1）经典性条件反射（classical conditioning）（2）操作性条件反射（operant conditioning）（3）碰试或尝试错误（trial & error）3．潜伏学习（latent learning）4．顿悟学习（insight learning）（1）期待（expectency）（2）完性知觉（Gestalt perception）（3）学习系列（learning sets）5．语言学习或第二信号系统的学习6．模仿（imitation）7．玩耍（play）8．铭记（imprinting） 记忆: 记忆是指习得的行为的保持和再现，记忆的过程可分为识记或获得（registration或acquisition）、贮存和巩固（store和consolidation）以及再现或再认（retrieval或recognition）三个阶段.根据记忆的内容，可分为形象记忆（表象记忆）和运动记忆（动作记忆）。根据记忆中信息贮存持续时间的长短，又可分为感觉记忆、短时记忆（又叫第一级记忆）和长时记忆（又分第二级记忆和第三级记忆）等类。 学习、记忆的神经生理生化机制: 1．神经元机制,神经回路学说认为，学习过程是有许多神经元群参加的，神经元往往是以一定时空模式相互联结起来以形成回路。在中枢神经系统特别是大脑皮层中存在大量闭合回路，它是实现学习记忆的最简单的神经回路。当这种回路中有神经冲动反复运行时，便向四周传递兴奋信息，从而形成反响回路（reverberating circuit）。该回路的形成，对学习记忆起着决定性作用2．生化机制,学习记忆的生化学说主要用来解释长记忆的形成。该学说认为，通过学习而获得的经验与行为，是由神经元内部的RNA分子的结构承担贮存任务，也即通过细胞核特殊RNA结构变化的密码使新的经验长久保存下来 3．神经递质、激素和肽类物质的作用,胆碱能系统与记忆过程密切相关，胆碱能突触（主要是M型）可能是记忆贮存的内存系统之一。儿茶酚胺类系统（主要是α-肾上腺能激活系统和多巴胺能神经激活系统）可能不包含记忆的径路，但具有外在调节作用，这类作用很可能与动机、情绪和觉醒有关。相反，5-HT和GABA可能阻抑学习和记忆 第一信使:即作用于细胞表面受体的细胞外信使,包括神经递质、神经调质或作用于细胞表面受体的激素,也包括神经冲动 第二信使: 第二信使可分为二类：第一类包括cAMP，cGMP，DAG（diacylglycerol）,IP3(inositol triphosphate)和AA（arachidonic acid）等。它们与第一信使的联系是：第一信使激动一种受体，受体通过G-蛋白刺激第二信使。G-蛋白（Gs，Gi，Go，Gi,o，Gq）由α，β，r-亚单位的不同组合构成一个复杂的大家族。激活Gs亚族能增加腺苷环化酶（AC）活性，抑制钠通道，开放钙能道；Gi亚族被激活则有相反的作用，并能激活cGMP磷酸酯酶；Go蛋白激活后，关闭钙通道；Gi,o蛋白能抑制腺苷环化酶和兴奋β亚型PLC；Gq蛋白激活后能增加PLC活性，导致IP3和DAG的增加。DAG能激活蛋白激酶C（PKC）和增加cGMP和NO。AA能调节谷氨酸盐、甘氨酸、r-氨基丁酸（GABA）和多巴胺的神经运载体功能。第二类的第二信使是Ca2+，它的来源除通过受体耦联的钙通道增加钙离子外，也可通过NMDA受体激活而增加钙内流。已如上述，神经冲动引起的膜去极化，可打开电压依赖性钙通道使钙流入细胞内。NMDA受体的另一功能是通过Ca2+/CaM激活NOS从而产生第二信使NO。 第三信使:第三信使一般都是转录因子。由各种第二信使激活的蛋白激酶，使转录因子磷酸化 第四信使:第三信使CREB（本身即一转录因子）引起编码转录因子的IEGs（即早基因）的表达，进而引起基因蛋白的表达，包括Fos，前强啡肽，Jun B，zif/268，Fos B（可能来自PKA的刺激，但尚不清楚其第三信使），△Fos B（PKC刺激其表达，但其第三信使尚未搞清），Jun等，即作为第四信使行使功能 存在于脑内的四种信号转导途径:第一种类型的信号转导途径涉及神经递质与细胞膜受体复合物的结合。该受体复合物包含配体门控离子通道。蛋白-蛋白相互作用把离子通道或受体离子载体拴在某亚细胞部位或连接到其他信号蛋白上，参与这一信号转导途径的主要有神经递质作用于亲离子受体，乙酰胆碱作用于尼可丁受体，5-HT作用于5-HT3受体，腺苷三磷酸（ATP）作用于嘌呤受体和热作用于Vanilloid受体等引起的级联反应。第二种类型信号转导途径的特点是神经递质与G-蛋白耦联受体之间的结合。大多数神经递质，许多细胞因子包括白介素-8都与G-蛋白耦联受体超家族成员结合。所有这些受体具有一个七个跨膜区的结构，其N末端面向细胞外空间，而C-末端面向细胞质。这些受体与G-蛋白之间的耦联主要通过受体的第3个细胞质伴，其他区域非常可能起支持这一过程的作用。配体与受体结合后，启动受体与G-蛋白相互作用从而产生一系列生物学效应。这些作用包括G-蛋白对某些离子通道的直接调节和启动细胞内信号的复杂的级联反应。蛋白磷酸化是细胞内信号转导途径的主要的分子生物学现象。这一磷酸化的过程是：蛋白激酶把磷酸基团加至特异的靶蛋白，而蛋白磷酸酯酶移去磷酸基团，最终出现各种生理反应。第三种类型信号转导途径涉及蛋白酪氨酸激酶的直接激活。该激酶使酪氨酸残基磷酸化。大多数神经营养因子和细胞因子均利用这一信号转导途径。在有些情况下，神经营养因子和蛋白酪氨酸激酶位于同一蛋白质。在另一些情况下，受体必须补充细胞质内 - 2 -

蛋白磷酸激酶去影响其信号。蛋白酪氨酸激酶的激活可启动进一步的蛋白磷酸化引起的级联反应，最终导致神经营养因子产生许多脑功能作用。第四种信号转导途径的特征是熟知的类固醇激素、甲状腺激素、维甲酸和维生素D(Vit D)等亲脂性细胞外信号透过细胞膜激活细胞质受体。当这些受体与激素结合后，细胞质受体移位至细胞核并在细胞核里结合DNA作为转导因子发挥作用。 受体药理学基础 G蛋白与G蛋白偶联受体是如何相互作用的：a. 在未激活时，G蛋白以三聚体的形态存在，其中α亚基与GDP有高亲和力地结合在一起，并与七次跨膜的受体胞浆侧肽段结合。b. 当G蛋白偶连受体与配体结合时，受体的构象发生变化，促使G蛋白的α亚基与静止态的GDP解离，形成了短暂的G蛋白α亚基“空载状态”。c. 因细胞内GTP的浓度高于GDP，Gα即与GTP结合，并被GTP激活；GαGTP便与Gβ、Gγ分开并与受体脱离。活化的Gα-GTP以及释放的Gβ、Gγ能独自或协同作用于效应器或下游的信号蛋白导致一系列生物效应。d.生物效应发生后，某些活化的蛋白可以激活Gα亚基内存在的GTP酶，将GTP水解成GDP。Gα-GDP与Gβγ重新聚合为三聚体的非活化形式，而完成了一个信号转导循环。 受体的生理功能：受体是维持细胞乃至机体生理功能的主要物质,基本功能——就是与信号分子呈特异性结合，并将信号转变成细胞的反应，即信号转导；某些细胞的黏附素受体是病原体细菌毒素感染细胞的分子基础。阻断这些受体是预防感染制备疫苗的主要方法之一。受体是药物尤其是特异性强的药物的重要靶点 降压药及其降压机制 第一线降压药的代表药物及其降压的分子机制 一,利尿药 用药初期，排钠利尿造成体内钠水负平衡，使细胞外液和血容量减少，从而使心输出量减少和血压下降。长期使用，可降低外周血管阻力，机制是持续地降低体内Na+及降低细胞外液容量，平滑肌细胞内Na+ 浓度降低可通过Na+—Ca2+交换机制导致细胞内Ca2+浓度降低，从而使血管平滑肌对缩血管物质的反应性减弱。诱导动脉壁产生扩血管物质如缓激肽和前列腺素。过量摄入NaCl能使利尿药减弱，限制NaCl摄入则是其增效，证明排钠是利尿药的主要降压机制。 二,钙通道阻滞剂1、对血管的作用 钙通道阻滞剂通过阻断血管平滑肌细胞膜上钙通道而减少Ca2＋内流，从而减少细胞内Ca2＋含量而促使血管平滑肌舒张，尤其对动脉平滑肌的舒张作用更为明显，致使外周血管阻力降低，使血压下降2、对心脏的作用 钙通道阻滞剂通过阻断心肌细胞膜上钙通道而减少Ca2＋内流，降低胞浆内Ca2＋含量，故心肌收缩力相应减弱而呈现负性肌力作用，另外，钙通道阻滞剂兼有负性频率作用和负性传导作用。 三,β-受体阻断药1、减少心排出量 心脏β1受体（-）减慢心率,降低心肌收缩力2、抑制肾素分泌 肾交感神经,肾小球旁细胞β1受体,肾素释放3、降低外周交感神经活性,普萘洛尔阻断支配血管的去甲肾上腺素能神经突触前膜的β2受体，抑制其正反馈释放NA4、中枢降压作用：阻断中枢β受体，减少交感神经纤维的神经传导5、增加心钠素或前列腺素的合成：服用阿替洛尔3~7天后，血浆中ANP浓度增加；吲哚美辛抑制PGI2的合成而减弱抗降压作用6、改变压力感受器的敏感性 四,影响肾素-血管紧张素系统药物1. 阻止AngII的生成（1）抑制循环中ACE直接作用：降低血浆中Ang II和醛固酮浓度,间接作用：减少钠水潴留（2）抑制局部组织中ACE,ACEI与组织中的ACE的结合较持久，对ACE的抑制时间更长，因而能维持其较长的降压效应2. 减少缓激肽的降解,激肽酶II与ACE是同一物质，ACEI抑制ACE的同时抑制激肽酶II，从而减少缓激肽降解，保留缓激肽的舒张血管与降压效应 五,中枢性降压药 将微量可乐定注入猫的椎动脉或小脑延髓池都可引起显著和持久的降压作用，用药后血中去甲肾上腺素（NA)含量的降低与血压下降呈平行关系。此降压作用可被预先使用α2受体阻断药育亨宾所阻断，提示其通过激动中枢α2受体作用、降低外周交感神经的活性而降压。用放射配体结合试验证明可乐定能与中枢α2受体结合，并证实可乐定通过激动延髓孤束核、侧网核α2受体而使支配心血管系统的外周交感神经活性降低。可乐定对延髓嘴端腹外侧核的I1-咪唑啉受体具有高度亲和力且有激动作用，但对I1-咪唑啉受体的选择性不如第二代中枢性降压药莫索尼丁。神经节阻断药：阻滞神经冲动在交感神经节的传导，因同时阻断副交感神经而出现的不良反应现已少用。代表药：六烃季胺，美加明。去甲肾上腺素能神经阻滞药：作用于去甲肾上腺素能神经末梢部位，耗竭递质去NA，阻滞外周甲肾上腺素能神经对血管平滑肌的收缩，从而降低血压。代表药：利血平，胍乙啶 六,钾通道开放药 激活血管平滑肌细胞膜ATP敏感性K+通道，使钾通道开放，促进胞内K+外流，导致细胞膜超极化，