医学新型抗凝药物的使用进展

新型口服抗凝药(NOAC）治疗心房颤动新进展一概述心房颤动（简称房颤）是临床最常见的持续性心律失常，整体人群患病率接近1%。

根据美国近年的流行病学研究推算（美国2006年调查结果显示在3亿人口中有房颤患者560万）,我国房颤患者估计在1000万人以上。

房颤的患病率与年龄密切相关,80岁以上老年人患病率接近10%.随着我市人口老龄化的加速,房颤患者人数也将急剧增大。

研究表明,房颤患者在健康状况、生理功能、社会功能和心理健康等各个方面均较冠心病更差。

房颤最严重的后果是因血栓栓塞而致残致死，在所有的脑卒中患者中，因房颤导致的脑卒中占15％- 25％。

房颤患者发生脑卒中的风险是正常人的5-6倍，每年达5％，而发生过脑卒中的患者，每年脑卒中再发风险为12％。

房颤使房颤患者的总死亡风险增加近两倍，是常见而且危害极大的心血管疾病.预防血栓栓塞特别是脑卒中是治疗房颤的主要目标,口服华法林抗凝治疗是目前最为有效的手段，可使房颤血栓栓塞的危险降低约2/3。

欧美国家进行的临床试验证明，华法林的抗凝治疗强度应维持在国际标准比值（INR）2。

0-3。

0，INR高于3.0出血并发症增加，低于2。

0则不能达到预防血栓栓塞的目的.阿司匹林也有一定的降低脑卒中的作用，但最新的荟萃分析显示其降低房颤患者脑卒中风险的效果不足20％.其他抗血小板的药物如氯吡格雷或双联抗血小板治疗疗效均不如华法林，指南不推荐作为一线治疗方案。

在过去的40多年时间里,以华法林为代表的香豆素类是唯一被批准用于长期抗凝治疗的药物,这类药物通过抑制氧化型维生素K的还原,从而抑制肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的活化，阻止凝血瀑布反应的发生，称为维生素K拮抗剂（VKA）。

然而华法林存在着明显的缺陷从而严重影响房颤患者抗凝的普及和疗效.首先,华法林的主要缺陷是药代动力学方面的。

其治疗窗窄、起效慢、需频繁的监测来调整剂量以及与多种食物、药物间产生相互作用使其在临床应用中受到限制.各种遗传和环境因素如食物、药物均会影响华法林抗栓的效果及其安全性，从而要求患者必须频繁监测INR，以确保抗凝治疗窗内时间（TTR)即有效抗凝时间达到60%以上才会获益。

新型口服抗凝药在房颤患者治疗中的研究进展随着我国人口老龄化程度的不断加剧，心血管疾病成为老年人健康的主要威胁。

房颤是最常见的持续性心律失常之一，因其易发生血栓形成而增加了致残率和死亡率，严重影响了患者的生活质量。

目前，抗凝治疗已经成为预防房颤患者中风的首选方法。

在传统的治疗中，维生素K拮抗剂（VKAs）一直是主流的口服抗凝药物，但是由于其剂量变化大、对食物和其他药物有明显的影响以及需要频繁监测，限制了其在临床中的应用。

新型口服抗凝药物的出现为房颤患者的治疗带来了新的曙光。

本文将对新型口服抗凝药在房颤患者治疗中的研究进展进行探讨。

一、新型口服抗凝药的分类及作用机制新型口服抗凝药主要包括直接凝血酶抑制剂（DTIs）和直接抗凝酶IIa抑制剂（DOACs）两大类。

DTIs主要有达比加群、艾哌肝素和雷贝拉唑等，而DOACs主要有达比加群、阿哌利林、依度沙班和利伐沙班等。

这些药物与传统的维生素K拮抗剂相比，作用机制更加直接、特异，能够减少血栓的形成，减轻出血的风险。

1. 临床试验结果及疗效近年来，国内外开展了大量关于新型口服抗凝药在房颤患者治疗中的临床试验，如RE-LY、ROCKET AF、ARISTOTLE、ENGAGE AF-TIMI 48等。

这些试验中，新型口服抗凝药相对于维生素K拮抗剂在预防中风和系统性栓塞方面表现出明显的优势，并且在减少出血并发症的发生率上有所改善。

研究显示，与华法林相比，达比加群在预防中风和系统性栓塞方面显著优于华法林。

同样，在减少出血并发症的发生率上，达比加群也有一定的优势。

这表明，新型口服抗凝药在房颤患者治疗中具有很好的临床疗效和安全性。

2. 个体化治疗策略针对房颤患者的个体化治疗策略也成为当前研究的重点。

目前，一些学者开始从基因、年龄、肾功能、肝功能、体重等因素出发，制定个体化的用药方案，以实现更好的治疗效果。

研究表明，对于一些特定的患者群体，如高龄患者、肾功能减退患者和有出血风险的患者，个体化治疗可以更好地平衡出血和血栓的风险，提高患者的生活质量。

新型口服抗凝药用于降低房颤患者脑卒中风险的研究进展作者：金云鹏来源：《医学信息》2014年第11期摘要：四种新型口服抗凝药：达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班已经被四大临床试验证明较华法林具有更好的降低房颤患者脑卒中风险的效果和更小的出血风险。

其中除依度沙班外，另三种抗凝药均已通过FDA认证。

本文就新型口服抗凝药用于降低房颤患者脑卒中风险的研究进展作一综述。

关键词：新型口服抗凝药；房颤；脑卒中；华法林心房颤动是临床最常见的心律失常[1]。

据统计在美国约有220万的房颤患者，而欧洲有450万[2]。

随着人群年龄的增加，房颤的发病率迅速升高，大于80岁的个体房颤患病率是8%[3]。

而所有的房颤患者中约有15%～20%的比例发生各种形式的中风[4]。

尽管流行的循证医学已证实在存在血栓栓塞危险因素的房颤患者中，应用维生素K拮抗药，比如华法林，可以减少房颤患者60%～80%的中风风险[5]。

但是，由于华法林难以预测的药代动力学和药效学，目前欧美房颤患者使用华法林治疗的房颤患者不到50%，而国内只为1%～3%，且多数未系统监测INR，引起出血并发症，造成很多严重的并发症[6，7]。

即使通过频繁的监测，使用华法林的患者仍有1/3的时间以上不处于目前控制范围（INR 2.0-3.0）[8]。

因此临床上急需开发出抗凝效果好且安全性更高的新型抗凝药物。

1 新型口服抗凝药的作用机制新型的口服抗凝药通过抑制IIa因子或Xa因子起到抗凝作用[9]。

Xa因子位于内源性凝血及外源性凝血共同通路的关键位置。

Xa因子的抑制是新型口服抗凝药放大作用的主要位点[10]。

4种新型口服抗凝药的作用靶点如图1所示。

2 四种新型口服抗凝药2.1达比加群达比加群是第一个被FDA承认的新型口服抗凝药，因为它能降低非瓣膜性房颤患者脑卒中及全身栓塞性疾病的风险[12]。

ER-LY临床试验结果表明：房颤患者服用150mg，2次/d达比加群组较剂量合适的华法林组（INR 2.0-3.0）没有明显的出血风险差异，但是脑卒中或者全身栓塞性疾病的风险只有华法林组的0.66.而服用110mg，2次/d达比加群的小剂量组较华法林组在脑卒中或者全身性栓塞风险上没有区别，但出血风险较华法林组小。

新型抗凝药的研究进展和临床应用作者：wangyu 科研信息来源：文献资料点击数：66 更新时间：2009-12-14[关键词]：抗凝药,临床应用,凝血酶抑制剂,比伐卢定,阿加曲班传统抗凝药物主要有三类:维生素K阻滞剂、普通肝素和低分子量肝素。

维生素K阻滞剂华法林是最常用的口服抗凝药,已在临床使用超过50 年,但存在很多局限性:起效延缓、安全窗窄、受饮食影响、频繁的国际标准比值(INR)监测及剂量调节、与多种药物之间存在相互作用和大出血不少见等, 因此多年来人们一直在寻找一种安全有效方便的抗凝药物,由此加速了新型抗凝药研发的步伐。

近年来已涌现出许多以凝血过程中特定的凝血因子或凝血步骤为靶目标的新型抗凝剂(表1)。

传统抗凝药物(肝素和华法林)作用于多个凝血因子,而新型抗凝药主要特点是针对单个凝血因子的抑制作用,有良好的生物利用度,不存在与食物或药物的交叉反应,药物起效快,抗凝效果可预测,不良反应少。

1 直接凝血酶抑制剂凝血酶的形成是凝血过程的中心环节。

直接凝血酶抑制剂直接与凝血酶的活化位点结合而抑制凝血酶,从而抑制纤维蛋白原转化为纤维蛋白,同时抑制活化因子V(FVa)、活化因子Ⅷ (FNa)、活化因子Ⅸ(FIX a)、活化因子ⅩⅢ(FⅩⅢa)以及血小板激酶活化受体。

直接凝血酶抑制剂很少与血浆中的其他蛋白结合,因此其抗凝效果可以预测。

1.1 水蛭素水蛭素最初是从医用水蛭的唾液腺中分离出来的一种含有65个氨基酸的多肽,它与凝血酶的结合是不可逆的,无特异的阻滞剂,静脉注射后半衰期为60 min,皮下注射后为120 min。

主要由肾脏清除,肾功能不全患者应注意调整药物剂量。

水蛭素的抗凝作用可采用激活的部分凝血活酶时间 (AP TT)进行监测。

1.2 重组水蛭素(来匹卢定, 1ep irud in)重组水蛭素能与凝血酶以1∶1比例形成高亲和力、不可逆的复合物,从而使凝血酶失去凝血活性。

静脉注射给药血浆半衰期为0.5～1 h,通过肾脏清除,因此肾功能不全的患者需要调整用药剂量。

抗凝药物的研究进展及临床应用现状抗凝治疗是预防和治疗血栓性疾病的重要手段，对于降低心血管疾病、脑血管疾病以及静脉血栓栓塞症等的发病率和死亡率具有重要意义。

随着医学研究的不断深入，抗凝药物也在不断发展和创新，为临床治疗提供了更多的选择。

本文将对抗凝药物的研究进展及临床应用现状进行综述。

一、传统抗凝药物1、肝素肝素是最早应用于临床的抗凝药物之一，主要通过增强抗凝血酶Ⅲ的活性来发挥抗凝作用。

肝素分为普通肝素和低分子肝素。

普通肝素需要静脉注射，使用时需要监测活化部分凝血活酶时间（APTT）来调整剂量，容易引起出血等不良反应。

低分子肝素则具有更好的生物利用度和更长的半衰期，皮下注射即可，使用较为方便，出血风险相对较低。

2、华法林华法林是一种口服的维生素 K 拮抗剂，通过抑制维生素 K 依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成来发挥抗凝作用。

华法林的抗凝效果个体差异较大，需要定期监测国际标准化比值（INR）来调整剂量，治疗窗窄，容易受到食物和药物的影响，导致出血或抗凝不足等并发症。

二、新型口服抗凝药物1、直接凝血酶抑制剂达比加群酯是一种直接凝血酶抑制剂，口服后在体内迅速转化为活性成分，能够特异性地抑制凝血酶的活性，从而发挥抗凝作用。

达比加群酯具有起效快、半衰期短、药物相互作用少等优点，但需要根据患者的肾功能调整剂量。

2、直接 Xa 因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班是目前临床上常用的直接 Xa 因子抑制剂。

它们通过直接抑制 Xa 因子的活性来阻断凝血瀑布的内源性和外源性途径，发挥抗凝作用。

这些药物具有口服方便、起效迅速、无需常规监测凝血指标、药物相互作用少等优点，但在一些特殊情况下，如严重肾功能不全或存在药物相互作用时，仍需要谨慎使用。

三、抗凝药物的临床应用现状1、心房颤动心房颤动是临床上最常见的心律失常之一，患者发生血栓栓塞的风险显著增加。

对于非瓣膜性心房颤动患者，CHA₂DS₂VASc 评分≥2分的男性和≥3 分的女性，推荐使用抗凝药物进行血栓预防。

利伐沙班临床研究与应用进展利伐沙班是一种新型的口服抗凝药物，在临床上的应用日益广泛，为多种疾病的治疗带来了新的选择和突破。

本文将对利伐沙班的临床研究和应用进展进行详细阐述。

一、利伐沙班的作用机制利伐沙班是一种高选择性、直接抑制凝血因子 Xa 的口服药物。

凝血因子 Xa 处于凝血级联反应的中心位置，抑制其活性可以有效阻断凝血过程。

与传统的抗凝药物相比，利伐沙班具有作用靶点明确、起效迅速、药物相互作用少等优点。

二、临床研究进展1、预防静脉血栓栓塞症（VTE）在骨科大手术如髋关节置换术和膝关节置换术中，利伐沙班已被广泛研究用于 VTE 的预防。

多项临床试验表明，与低分子肝素等传统抗凝药物相比，利伐沙班在预防深静脉血栓形成和肺栓塞方面具有相似甚至更优的疗效，且出血风险并未显著增加。

2、治疗 VTE对于已经发生的 VTE，利伐沙班也展现出了良好的治疗效果。

研究显示，利伐沙班在治疗急性VTE 时，其有效性和安全性与华法林相当，但在使用的便利性上具有明显优势，无需频繁监测凝血指标。

3、预防非瓣膜性房颤患者的卒中非瓣膜性房颤患者发生卒中的风险较高，抗凝治疗是预防卒中的重要手段。

利伐沙班在这一领域的研究取得了显著成果。

临床试验证实，利伐沙班能够有效降低非瓣膜性房颤患者的卒中风险和全身性栓塞事件，且出血风险在可接受范围内。

4、其他领域的研究除了上述常见的应用领域，利伐沙班在一些其他疾病中的应用也在探索之中，如急性冠状动脉综合征、癌症相关血栓等。

三、临床应用优势1、口服给药，使用方便患者无需接受注射治疗，提高了治疗的依从性。

2、起效迅速能够在较短的时间内发挥抗凝作用，为疾病的治疗争取时间。

3、药物相互作用少与其他药物联合使用时，发生相互作用的风险较低，减少了潜在的不良反应。

4、固定剂量，无需频繁监测与华法林等需要频繁监测凝血指标并调整剂量的药物不同，利伐沙班通常采用固定剂量，简化了治疗方案。

四、临床应用注意事项1、出血风险虽然利伐沙班的出血风险相对较低，但仍需警惕。

抗凝药物新进展作者:李为民目前应用的华法林是维生素K拮抗剂的代表，为最常用的抗凝血药，是40年来唯一被批准用于长期抗凝治疗的药物，尽管华法林疗效确切，但也存在缺陷，其治疗窗窄、起效慢、需较频繁的监测来调整剂量以及与多种食物和药物间产生相互作用，在适当的治疗剂量也可能并发显著性出血而使其在临床应用中受到限制。

近年来研制的新型抗凝血药物将因更好的疗效，更大的安全性，使用更方便将给患者带来更多利益。

凝血酶(凝血因子Ⅱa)在凝血反应中起核心作用，Xa因子是外源性和内源性凝血途径的交汇处，二者都是抗凝药物的主要作用靶点。

新型抗凝药物的主要是针对凝血酶(凝血因子Ⅱa)和Xa因子的抑制剂。

一、凝血酶抑制剂目前，间接凝血酶抑制剂（肝素和低分子肝素）在临床中应用还比较广泛，主要用于急性冠脉综合征的抗凝治疗，在安全性方面，普通肝素由于分子量大，干扰血小板功能，可能会导致出血风险增加。

低分子量肝素抗凝活性可预测，对血小板影响小，安全性优于普通肝素。

间接凝血酶抑制剂可导致凝血酶不可逆性灭活，半衰期长，其作用受多种因素影响，且可产生药物间相互作用。

直接凝血酶抑制剂与凝血酶可逆性结合，且结合速度很快，半衰期短，作用不受患者年龄、性别和肾功能影响，无药物间相互作用。

随着人们对直接凝血酶抑制剂的认识不断深入，其临床应用逐渐增多，主要用于预防缺血性卒中，同时也可用于预防其他动脉栓塞性疾病、PCI 后预防再发缺血。

该类药物对正常凝血功能影响小，出血风险较小，安全性较高。

静脉使用的直接凝血酶抑制剂比伐卢定( Bivalirudin)是2000年12月FDA批准上市的直接凝血酶抑制剂，是一合成的含20个氨基酸的多肽的凝血酶直接的、特异的、可逆性抑制剂。

它可与游离型或与结合型凝血酶催化位点和底物识别位点发生特异性结合，从而直接抑制凝血酶的活性。

在2008年的ACC 会议中公布的ISAR-REACT3临床研究对比了比伐卢定和肝素作为PCI辅助抗凝药物时的临床效果，研究结果表明在肌钙蛋白阴性的患者PCI术前接受600 mg 氯吡格雷治疗后术中应用比伐卢定和肝素进行辅助抗凝治疗时，在减少死亡、心肌梗死及急诊靶血管血运重建等主要终点事件方面，比伐卢定并不优于肝素；但是严重出血事件和轻微出血事件的发生率伐卢定比肝素明显减少，两组患者输血和血小板减少症的发生率相似。

新型口服抗凝药在房颤患者治疗中的研究进展房颤是一种常见的心律失常疾病，它会引发心房内血栓形成，增加卒中的风险。

口服抗凝药物在房颤患者的治疗中发挥着重要的作用，有效预防和管理血栓栓塞事件。

传统的口服抗凝药物存在一些局限性，例如需要定期监测、容易发生出血等副作用。

近年来，新型口服抗凝药物的出现为房颤患者的治疗带来了新的希望。

本文将就新型口服抗凝药在房颤患者治疗中的研究进展进行探讨。

目前，新型口服抗凝药物主要包括达比加群、阿哌沙班、利伐沙班和爱哌沙班。

这些药物通过不同的机制发挥抗凝作用，且无需定期监测国际标准化比值（INR），具有用药方便、剂量稳定等优势。

研究表明，新型口服抗凝药物在预防房颤患者卒中和栓塞性事件方面与华法林相当，甚至在一些方面表现出更好的效果。

一项对比性研究显示，达比加群相对于华法林在预防房颤患者中风及全因死亡方面表现出更好的效果。

另一项研究表明，阿哌沙班与华法林相比，在减少出血事件的发生率方面具有明显优势。

这些研究结果表明，新型口服抗凝药物在房颤患者治疗中的疗效和安全性得到了肯定。

除了与传统口服抗凝药物的比较研究外，还有许多针对新型口服抗凝药物的临床试验，以探索其在房颤患者治疗中的更多应用价值。

一项针对利伐沙班的研究发现，该药物在预防房颤患者中风的还能显著减少与心房颤动相关的心力衰竭、心肌梗死和心脏相关死亡风险。

这些研究结果为临床医生提供了更多选择，有助于个体化治疗方案的制定。

新型口服抗凝药物在房颤患者的长期治疗中的安全性也得到了广泛关注。

一些研究表明，新型口服抗凝药物在长期使用中的出血风险相对较低，并且不会增加肝肾功能异常的风险。

这为房颤患者的长期抗凝治疗提供了更多选择，有望改善患者的生活质量。

新型口服抗凝药物也存在一些问题和挑战。

目前尚缺乏相关的抗体和特异性拮抗剂，一旦发生严重出血等不良事件，对其进行及时有效的处理仍然是一个难题。

在临床应用中仍需要谨慎选择患者，并根据个体情况进行个体化治疗。

从ACCP指南更新谈VTE抗凝治疗进展静脉血栓栓塞症( venous thromboembolism, VTE )包括深静脉血栓形成( deep venous thrombosis, DVT)和肺栓塞( pulmonary embolism, PE ),是第三大常见的血管疾病。

抗凝治疗在VTE的防治管理中作用至关重要，与抗凝相关的研究证据不断更新，无疑推动着指南的更新。

2016年2月，美国胸科医师学会（ACCP）在Chest 杂志上发表了第10版《静脉血栓栓塞症抗栓治疗指南》，该指南是在ACCP第9版的基础上完成。

指南基于大量循证医学证据，对诸多临床医生关注的问题给出了实用的推荐意见，包括急性肺栓塞的相关治疗、DVT的相关治疗、VTE的长期治疗以及慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者肺动脉血栓内膜剥脱术等四个方面的12项推荐，同时指南还对VTE治疗领域未来研发方向和存在的争议进行了探讨。

本文拟根据ACCP第10版的指南推荐，从抗凝药物选择、抗凝治疗时程以及长期抗凝治疗方案等方面介绍VTE抗凝治疗进展。

一、VTE患者抗凝药物的选择1.抗凝治疗药物的推荐对于急性VTE的治疗，ACCP第9版指南推荐初始抗凝治疗使用胃肠外抗凝(如低分子肝素或磺达肝癸钠)或利伐沙班抗凝，而长期抗凝治疗推荐使用维生素K拮抗剂（VKA）或低分子肝素抗凝，优于达比加群或利伐沙班。

由此可见，第9版指南并不推荐新型口服抗凝药物作为抗凝治疗的首选。

而在第10版指南中，对于非肿瘤的VTE患者，则推荐使用新型口服抗凝药物达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班，优于VKA，而VKA要优于低分子肝素，而对于合并肿瘤的VTE，则推荐低分子肝素治疗。

指南是根据循证医学证据所制定的，无疑，近年来，抗凝药物的发展推动了指南的更新。

新型口服抗凝药物在VTE的治疗和预防方面进行了大量的临床研究，在急性VTE治疗的Ⅲ期临床研究中，无论是Xa因子拮抗剂利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班，还是IIa因子拮抗剂达比加群，其临床疗效均不劣于低分子肝素桥接VKA的传统抗凝治疗方案，而大出血发生率并未增加，且利伐沙班和阿哌沙班的大出血发生率更是低于传统抗凝方案。

新型口服抗凝药在房颤患者治疗中的研究进展新型口服抗凝药物（NOACs）是近年来在房颤患者治疗中取得的重要突破。

传统的抗凝治疗主要依赖于维生素K拮抗剂（VKA，如华法林），但使用VKA存在剂量调整困难、狭窄的治疗窗口以及食物和药物的相互作用等问题。

NOACs是一类直接作用于凝血酶酶原活化物（FⅡa）或活化因子X（FⅩa）的药物，可以用于预防和治疗各种血栓性疾病，包括非瓣膜性房颤导致的缺血性卒中和栓塞性事件的风险。

房颤是一种常见的心律失常，患者容易形成血栓，进而引发脑梗塞、心肌梗死等严重并发症。

传统的预防性抗凝治疗主要依赖于VKA，但VKA的副作用和治疗监控的要求限制了其在临床中的广泛应用。

NOACs因其方便的口服给药、快速的开始和结束作用以及不需要经常性监测而备受关注。

目前，已有多个临床试验评估了NOACs在房颤患者中的使用效果和安全性。

其中最重要的试验莫过于ROCKET-AF、ARISTOTLE、ENGAGE AF-TIMI 48和RE-LY等。

这些试验均证明了NOACs相对于VKA的优势。

ROCKET-AF试验是一个随机、双盲、非劣效性试验，比较了达比加群和华法林在非瓣膜性房颤患者中的安全性和有效性。

结果显示，达比加群不劣于华法林，并且使用达比加群的患者罹患中风和系统性栓塞的风险更低。

ARISTOTLE试验是另一个重要的临床试验，比较了阿哌沙班和华法林在房颤患者中的效果。

结果显示，阿哌沙班相对于华法林具有更好的安全性和卓越的预防缺血性卒中和栓塞事件的能力。

ENGAGE AF-TIMI 48试验也比较了达比加群和华法林在房颤患者中的效果。

与ROCKET-AF试验和ARISTOTLE试验相比，该试验的结果相对更为复杂和矛盾。

RE-LY试验是第一项评估新型口服抗凝药物达比加群和华法林之间的优劣的试验。

该试验共纳入了18000多例房颤患者。

结果显示，相较于华法林，达比加群在预防中风和系统性栓塞的效果不亚于华法林，并且在全因病死率和出血副作用上有明显的优势。