肿瘤分子生物学资料

医学基础知识重点：病理学之肿瘤发生的分子生物学基础病理学属于医学基础知识需要掌握的内容，中公卫生人才招聘考试网帮助大家梳理病理学知识-肿瘤发生的分子生物学基础。

肿瘤发生的分子生物学基础1.癌基因(1)原癌基因、癌基因及其产物：现代分子生物学的重大成就之一是发现了原癌基因和原癌基因具有转化成致癌的癌基因的能力。

癌基因是首先在逆转录病毒(RNA病毒)中发现的。

含有病毒癌基因的逆转录病毒能在动物迅速诱发肿瘤并能在体外转化细胞。

后来在正常细胞的DNA中也发现了与病毒癌基因几乎完全相同的DNA序列。

被称为细胞癌基因。

由于细胞癌基因在正常细胞中乃以非激活的形式存在，故又称为原癌基因。

原癌基因可以由于多种因素的作用使其结构发生改变，而被激活成为癌基因。

原癌基因编码的蛋白质大多是对正常细胞生长十分重要的细胞生长因子和生长因子受体。

(2)原癌基因的激活：原癌基因在各种环境的或遗传的因素作用下，可发生结构改变(突变)而变为癌基因;也可以是原癌基因本身结构没有改变，而是由于调节原癌基因表达的基因发生改变使原癌基因过度表达。

以上基因水平的改变可继而导致细胞生长刺激信号的过度或持续出现，使细胞发生转化。

2.肿瘤抑制基因：与原癌基因编码的蛋白质促进细胞生长相反，在正常情况下存在于细胞内的另一类基因——肿瘤抑制基因的产物能抑制细胞的生长。

若其功能丧失则可能促进细胞的肿瘤性转化。

由此看来，肿瘤的发生可能是癌基因的激活与肿瘤抑制基因的失活共同作用的结果。

(1)Rb基因：Rb基因随着对一种少见的儿童肿瘤——视网膜母细胞瘤的研究而最早发现的一种肿瘤抑制基因。

Rb基因的纯合子性的丢失见于所有的视网膜母细胞瘤及部分骨肉瘤、乳腺癌和小细胞肺癌等。

(2)p53基因：p53基因定位于17号染色体。

正常的p53蛋白(野生型)存在于核内，在脱磷酸化时活化，有阻碍细胞进入细胞周期的作用。

在部分结肠癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌等均发现有p53基因的点突变或丢失，从而引起异常的p53蛋白表达，而丧失其生长抑制功能，从而导致细胞增生和恶变。

肿瘤分子生物学肿瘤分子细胞生物学肿瘤分子细胞生物学起源与演进、细胞分化与肿瘤、肿瘤生长的细胞生物学、肿瘤的侵袭与转移、血管生成与肿瘤、肿瘤的超微结构、肿瘤标记物、端粒和端粒酶与肿瘤、细胞凋亡与肿瘤、化学致癌因素及其致癌机制、物理性致癌因素及其致癌机制、病毒致癌因素及其致癌机制、免疫与肿瘤、激素与肿瘤、遗传与肿瘤、微卫星DNA与肿瘤、肿瘤基因及其调控机制、细胞周期与肿瘤、细胞信号转导与肿瘤和转基因动物技术及其在肿瘤研究中的应等www.ywnk120认为，细胞癌基因是人或动物细胞中固有的正常基因，参与调控细胞正常增殖、分化、凋亡及胚胎发育等重要的生物学功能，是维持细胞正常生命活动所必需的基因。

病毒癌基因来源于细胞癌基因，是经过拼接、截短和/或重排后形成的融合基因。

（三）原癌基因的激活原癌基因在机体生长发育过程完成之后，多处于封闭状态或仅有低度表达。

当原癌基因的结构发生异常或表达失控时（原癌基因的激活），就会成为使细胞发生恶性转化能力的癌基因。

原癌基因可由以下几种方式被激活：1.点突变：RAS基因家族中经常发生点突变；2.基因扩增：MYC、ERBB基因家族在许多肿瘤中显示扩增；3.染色体重排：如85％的Buriktt淋巴瘤中发现有t（8；14）（q24；q32）易位，使c-myc的表达受到IgG重链启动子的调控而过量表达；而慢性髓性白血病（CML）中的t(9;22)(q34;q11)易位（费城染色体），使c-ABL和BCR融合，编码有较高的酪氨酸激酶活性的融合蛋白。

4.启动子插入，如病毒ALV插入到MYC的上游，其两端的LTR启动并增强了c-MYC的转录，从而诱导了淋巴瘤的产生。

一对细胞癌基因中只要有一个被激活，就可以以显性的方式发挥作用，使细胞趋于恶性转化。

此外，不同癌基因在癌变过程中具有协同作用。

（四）癌基因的分类和功能根据癌基因在细胞内相应的正常同源－原癌基因蛋白产物的生物学功能和生化特性可将癌基因分为以下几类：1．生长因子：生长因子可刺激细胞增殖，如SIS的产物为血小板生长因子(PDGF)?链，可促进间质细胞的有丝分裂；INT2的产物为成纤维细胞生长因子3（FGF3）；HST的产物为成纤维细胞生长因子2（FGF2）。

肿瘤分子生物学一、肿瘤细胞的物质代谢肿瘤细胞的最基本的生物学特征就是恶性增殖、分化不良、浸润和转移等。

这些恶性行为与肿瘤的特殊生化代谢过程密切相关。

细胞癌变是从致癌因素引起靶细胞的基因突变开始的，基因突变引起基因表达异常，导致细胞中蛋白质和酶谱及其功能的改变，酶是物质代谢的催化剂，当酶功能和活性发生重大变化时，必然引起物质代谢的改变。

（一）糖代谢的改变肿瘤细胞糖代谢的改变主要表现为酵解明显增强。

正常肝组织在有氧条件下由氧化供能约占99%，而酵解供能仅占1%，但肝癌组织中糖酵解供能可高达50%。

（二）核酸代谢的改变肿瘤组织中RNA及DNA合成速率皆比正常组织高，而分解速率则下降。

（三）蛋白质代谢的改变肿瘤相关的标志酶或蛋白，如胚胎性蛋白质合成速率增快。

相反，与细胞分化相关的酶或蛋白合成则会减少或几乎消失。

总之，与肿瘤细胞恶性增殖相关的生物化学代谢特点是：合成细胞结构成分的代谢途径明显增加；细胞成分及合成原料的分解代谢途径明显降低，酵解增加。

二、肿瘤细胞酶学的改变肿瘤组织中某些酶活性增高，可能与生长旺盛有关；有些酶活性降低，可能与分化不良有关。

例如肝癌病人在血中γ-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶和碱性磷酸酶的同功异构酶均可升高；骨肉瘤的碱性磷酸酶活性增强而酸性磷酸酶活性弱；前列腺癌的酸性磷酸酶可升高；肺鳞状细胞癌的脂酶活性随分化程度降低而减弱。

由于癌细胞的新陈代谢与化学组成都和正常细胞不同，可以出现新的抗原物质。

有些恶性肿瘤组织细胞的抗原组成与胎儿时期相似，如原发性肝癌病人血清中出现的甲种胎儿球蛋白(AFP)，AFP的特异性免疫检查测定方法是肝癌最有诊断价值的指标。

结肠癌的血清癌胚抗原(CEA)；胃癌的胃液硫糖蛋白(FSA)、胃癌相关抗原(GCAA)、а2 糖蛋白(а2GP)也可作为诊断参考。

此外，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎可检测到绒毛膜促性腺激素。

蛋白激酶与细胞的增殖和分化有密切的关系，如PKA、PKC和TPK 三种蛋白激酶活化后都可通过间接的机理促进蛋白质和DNA的合成，增强某些细胞基因如c-myc/c-fos的转录。

1.肿瘤流行病学：研究肿瘤在人群中分布和影响因素，探索各种不同肿瘤的病因和危险因素，以制定相应预防和控制措施，并对这些措施加以评价，可以用四个词概括：Distribution、Etiology、Prevention、Evaluation。

2.肺癌的危险因素和保护因素：（1）.危险因素：吸烟、新鲜蔬菜摄入少、呼吸系统疾病、低体质指数、心理因素、厨房油烟、大气污染、遗传易感性。

（2）.保护因素：新鲜蔬菜水果、醋、葱蒜、辛辣食品、经常参加体育锻炼、饮茶、常吃奶及奶制品和蛋类、β-胡萝卜素、维生素E、膳食纤维。

3.肝癌危险因素和保护因素（一）.危险因素：（1）.生物学因素：病毒（病毒性肝炎）、细菌（黄曲霉毒素）、寄生虫（肝吸虫）；（2）.化学因素：饮水污染、吸烟、饮酒、有机溶剂、药物（癫痫药物、降压药、避孕药、解热镇痛药、激素类药物）；（3）.营养因素：油炸食品、非新鲜水果、腌制食品、高脂高盐食品；（4）.社会心理因素：抑郁、精神压力（5）.遗传因素.（二）.保护因素：饮绿茶、新鲜蔬菜、无油烟、接种乙肝疫苗。

4.癌基因及激活机制：（一）.癌基因：细胞中固有的一类基因，正常情况下参与细胞增殖与分化的调控，当基因结构和功能发生变异，能促使正常细胞发生恶性转化。

激活机制：（1）基因点突变（主要活化方式）：单个碱基替换（2）DNA扩增：原癌基因数量增加或表达活性增强；（3）染色体易位重排：原癌基因可能移至强启动子或增强子附近被激活（4）癌基因甲基化改变：发生低甲基化改变，导致癌基因或相关因子大量表达。

（5）获得启动子与增强子，基因过量表达（二）.抑癌基因：即肿瘤抑制基因，是指一大类可以抑制细胞分裂，并有抑制癌变作用的基因，在特定条件下失去正常功能而导致肿瘤发生。

失活机制：（1）.基因突变:重要方式。

点突变、无义突变、插入突变和缺失突变。

（2）.纯合性丢失：等位基因丢失，导致编码的功能蛋白不能表达；（3）.杂合性丢失：指细胞有丝分裂异常导致一个与突变基因对应的正常等位基因丢失。

肿瘤（ｔumoｒ)是一类疾病的总称,它们的基本特征是细胞增殖与凋亡失控,扩张性增生形成新生物。

肿瘤可分为良性肿瘤（bｅniｇn tｕmor）和恶性肿瘤(malｉgｎanｔtumor）。

良性肿瘤生长缓慢，虽可增长至相当大的体积，但仍保留正常细胞的某些特性,通常在瘤体外有完整的包膜，手术切除后患者预后良好。

绝大多数良性肿瘤基本上是无害的，不引起或很少引起宿主损伤。

恶性肿瘤统称为癌症(ｃaｎceｒ),它不同于良性肿瘤的最重要的特性是能侵袭周围组织,疾病晚期癌细胞发生远端转移,破坏受侵袭的脏器，最终使机体衰亡,但如能在侵袭转移前切除癌瘤,一般预后明显改善。

2、癌细胞的恶性生物学特征(1) 失去了对中止细胞增殖信号和细胞分化信号的反应,并可传出自主的细胞生长、增殖信号。

（２) 逃避了细胞凋亡和衰老，是细胞永生。

当正常细胞受到严重损伤和营养缺乏时，就发生凋亡并自动解体;而癌细胞并不一定会发生凋亡。

体外培养的正常细胞，即使没有受到损伤，约分裂5０后也会自动停止分裂，最终细胞死亡(细胞衰老）；而癌细胞能无限制地增殖，获得了永生化。

这可能与调控细胞凋亡基因的缺陷和端粒酶恢复活性相关。

(3）失去细胞的区域性限制，具有了侵袭和转移能力。

例如在体外培养的正常细胞中增殖至彼此接触时，就停止生长和分裂(结出抑制)，故细胞呈单层生长,而癌细胞失去了接触抑制，继续分裂而呈多层重叠生长；同时癌细胞表面的识别能力和黏着性发生了改变，使癌细胞不能像不同的正常组织细胞那样保持彼此分开,而能侵入临近组织。

（４）自主的血管生成能力,这保证了肿瘤体积增大后和新形成转移肿瘤的血液供应，以维持癌细胞生长和增殖之所需。

上述这些癌细胞的恶性特性，使它们能在没有增殖信号的情况下，自主地无限制增殖，当达到一定的体积时就可能侵袭邻近组织，癌细胞还可能脱落进入血液和淋巴液,发生远端转移并扩增,最终导致宿主死亡。

3、癌的单克隆起源和异质性除少数例外,癌是原始的、单个癌细胞增殖的后代，即癌为单克隆起源。

肿瘤的分子生物学研究肿瘤是一种常见的疾病，它的治疗一直是医学界的重点研究方向。

肿瘤治疗的方法包括手术、化疗、放疗和免疫治疗等多种方法。

然而，由于肿瘤的发生与发展是一个复杂的过程，我们仍需要深入研究其发病机理，以便更好地治疗和预防这种疾病。

肿瘤的分子生物学研究，是目前研究肿瘤发生和发展的主要手段。

肿瘤的分子生物学研究主要集中在以下几个方面：1. 肿瘤的基因变异肿瘤的基因变异是导致其发生和发展的主要原因之一。

随着新技术的不断发展，如基因组学、转录组学和蛋白质组学等，我们能够更精确地鉴定肿瘤细胞中的基因变异。

目前，已经发现肿瘤的基因变异有多种类型，例如单核苷酸多态性（SNP）、染色体数值异常、基因重排和突变等。

这些基因变异与肿瘤的发展密切相关，深入研究这些变异可以帮助我们了解肿瘤的发生机制，为肿瘤治疗提供更好的思路。

2. 肿瘤细胞的信号通路肿瘤细胞中的变异基因可以通过激活或抑制信号通路来改变细胞的生物学功能，从而促进肿瘤的发展。

许多肿瘤类型都是由信号通路异常引起的。

例如，肝癌、结肠癌和胰腺癌等肿瘤，多与Wnt信号通路激活有关。

而乳腺癌和卵巢癌等肿瘤则多与HER-2信号通路激活有关。

因此，研究肿瘤细胞信号通路的异常与肿瘤发展之间的关系，有助于我们更好地理解肿瘤的发病机制，提供新的治疗方案。

3. 肿瘤免疫学肿瘤细胞具有避免免疫系统攻击的能力，从而滋生和发展。

免疫治疗是一个重要的肿瘤治疗方法，因此对肿瘤与免疫系统的相互作用进行深入研究，是肿瘤分子生物学研究的重要方向之一。

近年来，大量的研究表明，肿瘤的免疫学特征与其发生、发展和治疗效果密切相关。

例如，PD-1/PD-L1信号通路在肿瘤细胞与免疫细胞相互作用中起着重要的作用。

4. 微环境肿瘤的微环境包括肿瘤细胞周围的细胞、细胞外基质和分子信号。

它们与肿瘤的发展密切相关。

微环境可以决定肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移能力，进而影响其发展和治疗效果。

因此，研究肿瘤微环境对肿瘤发展的影响，为肿瘤治疗提供新的思路。