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药理学 胆碱能受体激动剂和拮抗剂、肾上腺素受体激动剂和拮抗剂
胆碱能受体激动剂和拮抗剂
1.是瞳孔括约肌收缩, 缩瞳, 减少眼压；睫状肌收缩, 晶状体变突, 调节痉挛。
2.激动血管内壁的M 受体引起血管扩张；克制心脏、血压下降, 随着反射性心率加快；大剂量可引起心率减慢和房室传导减慢。
M 样作用
3.使胃肠道平滑肌张力增高, 收缩幅度和蠕动频率增长, 并可促进胃肠分泌, 导致恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状。
4.是尿道平滑肌兴奋, 膀胱逼尿肌收缩, 尿道括约肌松弛, 促进膀胱排空；
5.是泪腺、呼吸道腺体、唾液腺、消化道腺体和汗腺分泌增长
N胆碱受体激动剂: 尼古丁。
初级药师《基础知识》药物化学考试笔记麻醉药1.全身麻醉药：氟烷、盐酸氯胺酮、γ-羟基丁酸钠2.局部麻醉药：盐酸普鲁卡因盐酸丁卡因盐酸利多卡因镇静催眠药苯巴比妥、异戊巴比妥、硫喷妥钠、地西泮抗癫痫药苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠抗精神失常药1.吩噻嗪类：盐酸氯丙嗪2.二苯并氮卓类：氯氮平3.丁酰苯类：氟哌啶醇抗抑郁药盐酸阿米替林解热镇痛药1.水杨酸类：阿司匹林2.乙酰苯胺类：对乙酰氨基酚非甾体抗炎药1.芳基烷酸类：吲哚美辛、布洛芬、萘普生2.1，2-苯并噻嗪类：美洛昔康抗痛风药丙磺舒、秋水仙碱镇痛药1.天然生物碱类：盐酸吗啡2.合成镇痛药：盐酸哌替啶、盐酸美沙酮3.半合成镇痛药：磷酸可待因胆碱受体激动剂1.M胆碱受体激动剂：乙酰胆碱、氯贝胆碱、硝酸毛果云香碱2.乙酰胆碱酯酶抑制剂：毒扁豆碱、溴新斯的明、氢溴酸加兰他敏3.胆碱酯酶复活剂：碘解磷定、氯磷定胆碱受体拮抗剂1.M胆碱受体拮抗剂：硫酸阿托品、哌仑西平2.N1、N2胆碱受体拮抗剂：1.非去极化型：筒箭毒碱、泮库溴铵、2.去极化型：氯化琥珀胆碱肾上腺素能受体激动剂盐酸肾上腺素、盐酸异丙肾上腺素、重酒石酸去甲肾上腺素、盐酸多巴胺、盐酸甲氧明、盐酸麻黄碱、沙美特罗肾上腺素能受体拮抗剂1.α受体拮抗剂：盐酸哌唑嗪本品为选择性突触后α1受体阻断剂2.β受体拮抗剂：盐酸普萘洛尔本品是一种非选择性的β受体阻断剂、阿替洛尔为β肾上腺受体阻断剂，对心脏的β1受体有较强的选择性。
用于治疗高血压、心绞痛及心律失常。
心血管系统药物调血脂药1.苯氧乙酸类：氯贝丁酯2.HMG-CoA还原酶抑制剂：辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀3.贝特类：非诺贝特、吉非罗齐抗心绞痛药1.亚硝酸酯类：硝酸甘油、硝酸异山梨酯2.钙离子拮抗剂：①二氢吡啶类：硝苯地平、尼索地平和尼莫地平等。
②芳烷基胺类：维拉帕米，左旋体是室上性心动过速患者的首选药，右旋体用于治疗心绞痛。
③苯硫氮卓类：地尔硫卓。
④二苯哌嗪类：氟桂利嗪和桂利嗪等。
第5章外周神经系统药物选择题每题1分氨基甲酸酯三部分。
下面是局部麻醉药物从先导化合物可卡因到普鲁卡因的发展过程，在这个结构变化过程中使用了药物修饰改造的_________方法(a)生物电子等排体；(b)前药原理；(c)软药原理；(d)找出基本药效团，进行结构简化。
局部麻醉药物盐酸普鲁卡因和盐酸利多卡因相比，利多卡因麻醉作用要比普鲁卡因强2倍，主要原因是__________(a)盐酸普鲁卡因含有氨基，与受体结合时，因为氢键而作用更强(b)盐酸利多卡因含有酰胺键而盐酸普鲁卡因含有酯键(c)盐酸利多卡因除了含有酰胺键而比盐酸普鲁卡因的酯键难水解外，且含有距离酰胺键很近两个邻位甲基空间位阻障碍，加大酰胺键水解难度。
(d)盐酸普鲁卡因分子量没有盐酸利多卡因大氯贝胆碱是M受体激动剂，与乙酰胆碱结构上主要差异是________(d)-S->-O->-NH->-CH2-局部麻醉药Ar-CO-X-(C)n-N<的基本骨架中，X为以下哪种电子等排体时局部麻醉作用最强_______(a) -NH- (b) -CH2- (c) -S- (d) -O-(a) 1-2个 (b) 2-3个 (c) 3-4个 (d) 4-5个Ropivacaine的化学结构是_______。
沙丁胺醇的化学结构为_______下列叙述中与Dobutamine不符合的是_______甲基多巴的化学结构为_______下列药物中，属α2-受体激动剂的是_______苯海拉明属于_______化学结构类型药物。
(c) 顺式几何异构体 (d) 反式几何异构体根据H1受体拮抗剂的构效关系判断下列_______药物是用于临床治疗的抗过敏药物。
下列______化合物具有明显中枢镇静作用。
第5章外周神经系统药物填空题1 每空1分填空题2 每空1分填空题2 每空1分第5章外周神经系统药物概念题每题2分第5章外周神经系统药物问答与讨论题每题4分The pharmacophore（药效团）of cocaine is shown below. Explaining why acyclic analogueswhich are simpler than cocaine to be expected to retain activity 可卡因是非常刚性的结构，而非环状分子普鲁卡因是带有几个可旋转键的柔性链的开环化合物（1分）。
基础知识介绍一、传出神经系统的分类传出神经系统包括自主神经系统和运动神经系统。
自主神经系统也称植物神经系统，主要支配心脏、血管、平滑肌和腺体等效应器官。
自主神经分交感神经和副交感神经两类。
根据传出神经末梢释放的递质可将传出神经分为胆碱能神经、去甲肾上腺素能神经。
胆碱能神经兴奋时释放的递质是乙酰胆碱，这类神经包括①全部交感神经和副交感神经的节前纤维；②副交感神经的节后纤维；③极少数交感神经的节后纤维（如支配汗腺的分泌神经和少部分骨骼肌血管舒张神经）；④运动神经。
肾上腺素能神经兴奋时释放的递质是去甲肾上腺素，大多数交感神经节后纤维属于肾上腺素能神经。
二、传出神经系统的受体及生理效应传出神经的受体是根据能与之选择性结合的递质和药物来命名的，主要分胆碱受体、肾上腺素受体。
（1）胆碱受体：凡能选择性地与Ach结合的受体，称为胆碱受体；根据其对药物敏感性的不同又分成两类。
M胆碱受体：在副交感神经节后纤维支配的效应器官上的胆碱受体，能选择性地被阿托品类药物阻断。
N胆碱受体：在神经节细胞或骨骼肌细胞上的胆碱受体。
分为两种亚型。
在神经节细胞上的N胆碱受体，称N1胆碱受体。
在骨骼肌细胞上的N胆碱受体，称为N2胆碱受体。
M样作用：眼部因虹膜括约肌、睫状肌兴奋，引起缩瞳视力模糊、眼痛。
腺体分泌增加，产生流涎和出汗，严重者口吐白沫，大汗淋漓。
胃、肠平滑肌兴奋，表现为恶心、呕吐、腹痛和腹泻。
支气管平滑肌收缩和腺体分泌增加，引起呼吸困难甚至肺水肿。
膀胱逼尿肌收缩产生尿失禁。
心血管抑制表现为心率减慢，血压下降。
N样作用：交感和副交感神经节N1受体兴奋，在胃肠道、腺体、眼等方面，胆碱能神经占优势，因此神经节兴奋的结果和M样作用一致。
在心血管，则去甲肾上腺素能神经占优势，故常表现为心收缩力加强，血压上升。
骨骼肌运动终板N2受体激动则表现为肌束颤动，严重者可出现肌无力，甚至可因呼吸肌麻痹而死亡。
（2）肾上腺素受体：能选择性地与NA或肾上腺素（Adr）结合的受体称为肾上腺素受体，主要分布在去甲肾上腺素能神经所支配的效应器细胞膜上。
第五章胆碱受体激动剂，乙酰胆碱酯酶抑制剂和胆碱受体拮抗剂第一节胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱（Acetylcholine, ACh）是胆碱能神经递质,能选择性地与乙酰胆碱受体结合。
按其对天然生物碱毒蕈碱(Muscarine)或烟碱(Nicotine)的敏感性不同，胆碱受体分为两类：即毒蕈碱样胆碱受体，简称M胆碱受体和烟碱样胆碱受体，简称N胆碱受体。
M胆碱受体至少还可分为M1和M2两种亚型，N胆碱受体又可分为N1和N2两种亚型。
胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂（又称为抗胆碱酯酶药）通常也称为拟胆碱药。
临床应用的与ACh作用相似的药物，多数为研究ACh的构效关系，设计开发的合成药物。
一、胆碱受体激动剂(一) 乙酰胆碱的化学结构修饰及合成的胆碱酯类对乙酰胆碱分子结构中的季铵基部分、乙酰基部分及连接季铵基和酯基的亚乙基链部分，进行结构修饰，发展了用于临床的M胆碱受体激动剂，并总结出构效关系。
对ACh分子结构中季铵基的修饰结果表明：正离子基团对分子的内在活性和对受体的亲和力是必要的，三甲季铵结构具有最佳活性，当三个甲基被较大基团例如乙基取代时，具有拮抗活性。
对ACh分子结构中亚乙基链的修饰，Ing提出了5原子规律，即季铵氮原子与末端乙酰基氢原子间不多于5个原子时（H－C－C－O－C－C－N）具有最大的毒蕈碱样活性。
亚乙基桥链上的氢原子若被大于甲基的基团取代时活性下降，若甲基取代在季氨氮原子的位时，烟碱(N)样作用强于毒蕈碱(M)样作用，但二者作用均小于乙酰胆碱，无临床应用价值；若甲基取代在氮原子的位，称为氯醋甲胆碱(Methacholine),由于甲基的空间位阻作用，体内被胆碱酯酶水解速率慢，作用时间延长，其S-(+)对映体M样作用与乙酰胆碱相当，N样作用大大减弱，临床上主要用于房性心动过速。
对ACh结构中乙酰氧基的修饰，当乙酰基被丙酰基等高级同系物取代时，活性下降，如被芳环等取代时则转变为抗胆碱作用。
将ACh分子结构中的乙酰基修饰为氨基甲酸酯得到氯化氨甲酰基胆碱称为卡巴胆碱(Carbachol)作用强且较持久，对乙酰胆碱酯酶较ACh稳定，可以口服，具有M样和N样作用，选择性差，毒副反应较大，临床仅用于治疗青光眼。
如果在卡巴胆碱结构中引入-甲基得氯化氨甲酰--甲基胆碱，称为氯贝胆碱(Bethanechol Chloride)为M胆碱受体激动剂,几无N样作用，S-(+)-异构体活性显著大于R-(-)-异构体，临床用于治疗术后尿潴留和腹气胀。
(二) 硝酸毛果云香碱(Pilocarpine Nitrate)从云香科植物毛果云香叶子中分离出的一种生物碱。
又名匹鲁卡品。
化学名：3-乙基二氢-4-[(1-甲基-1H-5-咪唑基)甲基]-2-(3H)呋喃酮性质：1．分子结构中含有两个手性碳原子，具有右旋光性。
2．五元内酯环上的两个取代基处于顺式构型，当加热或在碱性条件下，C3位发生差向异构化(epimerization)，生成无活性的异毛果云香碱。
3．分子结构中的内酯环在碱性条件下，可被水解开环生成毛果云香酸钠盐失去活性。
用途：毛果云香碱为M胆碱受体激动剂。
具缩瞳、降低眼内压作用，用作缩瞳药。
二、乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂，即抗胆碱酯酶药。
能抑制乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase, AChE)的活性，使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱不致被AChE水解，导致乙酰胆碱浓度增高，使乙酰胆碱的作用延长并增强。
因此是间接的拟胆碱药。
根据抗胆碱酯酶药与AChE结合后水解速率的快慢，可分为可逆性和不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制及两类。
（一）可逆性乙酰胆碱酯酶抑制毒扁豆碱(Physostigmine) 是一种生物碱，为用于临床的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。
化学结构中甲氨基甲酸酯部分是抑酶作用的必要结构，当与AChE 的催化部位结合后，生成无活性的氨基甲酰化的AChE，其水解速率较乙酰化的AChE慢的很多，但最终还是可以被水解，释放出活性的AChE，因此为可逆性的抑制剂。
毒扁豆碱为氨基甲酸芳酯类，性质不稳定。
对其结构改造发展了合成的抗胆碱酯酶药，用于临床的有溴新斯的明(Neostigmine Bromide)，溴吡斯的明(Pyridostigmine Bromide)。
一些用于临床的季铵类抗胆碱酯酶药有依酚氯铵(Edrophonium Chloride，亦称腾喜龙)和安贝氯铵(Ambenonium Chloride，亦称酶抑宁，酶斯的明)。
氢溴酸加兰他敏Galantamine Hydrobromide)为一种生物碱，作用均与新斯的明类似。
加兰他敏和一些新开发的吖啶类抗胆碱酯酶药，目前正研究用于治疗老年性痴呆。
1．溴新斯的明(Neostigmine Bromide)化学名：溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯胺性质：溴新斯的明加氢氧化钠水溶液，加热反应时被水解，生成间-二甲氨基苯酚钠，再与重氮苯磺酸反应，生成偶氮化合物显红色。
用途：抗胆碱酯酶药。
用于重症肌无力，手术后腹气胀及尿潴留等。
2．溴吡斯的明(Pyridostigmine Bromide)化学名：溴化3-[[(二甲氨基)甲酰]氧基]-1-甲基吡啶性质：溴吡斯的明加氢氧化钠试液后渐显橙色，加热后颜色变黄，其蒸汽可湿润式的红色石蕊试纸变蓝。
用途：抗胆碱酯酶药。
（二）不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂有机磷酯类衍生物为不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，与AChE结合后，生成磷酰化乙酰胆碱酯酶，难被水解，时间稍长可发生一种称为"老化"过程，酶活性即难以恢复，致使体内ACh浓度长时间异常增高，产生一系列中毒症状，此类药物多用作农药杀虫剂，其中一些毒性更大被用作化学战剂，对人畜有强烈毒性，需严加管理和防护，一旦中毒应尽早解救。
第二节胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂能与胆碱受体结合但无内在活性，因而抑制了ACh或拟胆碱药与受体结合，产生抗胆碱作用，因此也称抗胆碱药(Anticholinergic drugs) 按照对M和N胆碱受体选择性不同，可分为M胆碱受体拮抗剂和N胆碱受体拮抗剂。
一、M胆碱受体拮抗剂M胆碱受体拮抗剂临床主要用于治疗各种内脏绞痛、散瞳和溃疡病的辅助治疗。
用于临床的药物为茄科生物碱类和合成的解痉药。
（一）茄科生物碱类从茄科植物颠茄、莨菪等分离出的生物碱用于临床的有阿托品(Atropine,(+)-莨菪碱)和(-)-东莨菪碱( (-)-Scopolamine) 。
此外，20世纪70年代我国从生长在青海、西藏等地的茄科植物唐古特山莨菪中分离出两种新生物碱，山莨菪碱(Anisodamine))和樟柳碱(Anisodine)。
四种生物碱结构类似，均含有莨菪烷(Tropane, 托烷)骨架，莨菪烷为二环桥烃，化学名*为：8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷。
托烷的 3-氢被羟基取代后称为托品(Tropine, 莨菪醇)，有两种稳定的构象，结构中1、3和5位为手性碳原子，但是因内消旋，故无旋光活性。
托品酸(Tropic Acid, 莨菪酸)为-羟甲基苯乙酸，天然的托品酸具S-构型，呈左旋光性。
托品与左旋托品酸成的酯称为(-)-莨菪碱( (-)-Hyoscyamine, 又名天仙子胺)。
存在于植物体中的(-)-莨菪碱在提取过程中，发生外消旋化，得到的是(+)-莨菪碱, 即为阿托品（Atropine）,其抗胆碱活性虽不及(-)-莨菪碱，但毒性较小，使用安全，为临床采用。
与阿托品结构相似的(-)-东莨菪碱( (-)-Scopolamine)，为莨菪品(Scopine，东莨菪醇)与(-)-托品酸的酯，与托品相比较，莨菪品在6,7-位间有一个三元桥氧基团。
山莨菪碱（Anisodamine）化学结构为6-(S)-羟基莨菪碱。
樟柳碱（Anisodine）的化学结构为莨菪品（东莨菪醇）与(-)-樟柳酸（α-羟基- α-羟甲基苯乙酸）的酯。
1．硫酸阿托品(Atropine Sulfate)化学名：α-(羟甲基)苯乙酸8-甲基-8-氮杂二环[3．2．1]-3-辛醇酯硫酸盐一水合物性质：（1）阿托品碱性较强，可与酸成盐。
硫酸阿托品水溶液呈中性。
（2）稳定性：阿托品化学结构为氨基醇酯类，在碱性条件下易被水解生成托品和消旋托品酸，其水溶液在弱酸性，近中性较稳定，pH3.5～4.0最稳定。
（3）显托烷生物碱类鉴别反应：阿托品用发烟硝酸加热处理后加入乙醇液和一小粒固体氢氧化钾，即显深紫色，称为Vitali反应，是托品酸的专属反应。
含有托品酸结构的阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱均可发生Vitali反应,中国药典称此反应为托烷生物碱类鉴别反应。
（4）阿托品碱性强，与氯化汞反应，先生成黄色氧化汞沉淀，加热后转变为红色氧化汞。
用途：抗胆碱药。
为M胆碱受体拮抗剂。
2．氢溴酸东莨菪碱（Scopolamine Hydrobromide）化学名：6β,7β-环氧-1αH,5αH-托烷-3α-醇(─)托品酸酯氢溴酸盐三水合物性质：（1）具左旋光性，遇稀碱易发生外消旋化反应。
（2）稳定性：与稀酸或稀碱加热时被水解，先生成的莨菪品（东莨菪醇），由于6，7位间的三元氧环不稳定，经异构化反应转变为莨菪灵（异东莨菪醇）。
（3）显托烷生物碱类鉴别反应。
（4）东莨菪碱与氯化汞醇液反应生成白色复盐沉淀。
（与阿托品相区别）用途：抗胆碱药。
为M胆碱受体拮抗剂。
中枢作用强于阿托品，临床用作全身麻醉前给药及晕动病等。
3．氢溴酸山莨菪碱（Anisodamine Hydrobromide）性质：具左旋光性。
显托烷生物碱类鉴别反应。
用途：抗胆碱药。
为M胆碱受体拮抗剂。
4．茄科生物碱类构效关系：上述四种生物碱均为M胆碱受体拮抗剂，它们的化学结构相似，均为氨基醇酯类化合物，差异仅在于分子结构中6，7位间氧桥的存在，使分子的亲脂性增强，易透过血脑屏障，增强中枢作用。
而6位或托品酸位羟基的存在，使分子的亲水性增强，中枢作用减弱。
因此中枢作用：东莨菪碱＞阿托品＞樟柳碱＞山莨菪碱。
（二）合成的M胆碱受体拮抗剂1．半合成的M胆碱受体拮抗剂：阿托品等作为解痉药由于生理作用广泛，常引起口干、视力模糊、心悸等不良反应。
将阿托品、东莨菪碱制成季氨盐例如：溴甲阿托品（Atropine Methobromide）、丁溴东莨菪碱(Scopolamine Butylbromide)解痉作用增强，中枢副作用降低。
2．全合成的M胆碱受体拮抗剂对阿托品结构改造发展了全合成解痉药，结构类型包括：取代乙酸氨基醇酯类，氨基酰胺类，和氨基醇类，氨基醚类四类。
前两类药物例如溴丙胺太林(Propantheline Bromide)为季铵化合物，不易透过血脑屏障，中枢副作用小，临床用作治疗胃肠平滑肌痉挛。
