二氯亚砜催化酯化反应

贝诺酯片的制备工艺流程贝诺酯片的制备工艺：水杨酸—阿司匹林—贝诺酯—贝诺酯片1.阿司匹林的生产方法：水杨酸乙酰化得到，在反应罐中加乙酐（加料量为水杨酸总量的0.7889倍），再加入三分之二量的水杨酸，搅拌升温，在81-82℃反应40-60min。

降温至81-82℃保温反应2h。

检查游离水杨酸合格后，降温至13℃，析出结晶，甩滤，水洗甩干，于65-70℃气流干燥，得乙酰水杨酸。

阿司匹林学名为乙酰水杨酸,是白色晶体,易溶于乙醇,氯仿和乙醚,微溶于水.因具有解热,镇痛和消炎作用,可用于治疗伤风,感冒,头痛,发烧,神经痛,关节痛及风湿病等,也用于预防心脑血管疾病.常用退热镇痛药APC中A即为阿司匹林.实验室通常采用水杨酸和乙酸酐在浓硫酸的催化下发生酰基化反应来制取.反应式如下:水杨酸乙酸酐乙酰水杨酸乙酸反应温度应控制在75～80℃左右,温度过高易发生下列副反应:生成的阿司匹林粗品,用35%的乙醇溶液进行重结晶将其纯化.其操作流程如下:【仪器药品】锥形瓶(100mL) 量筒(10mL,25mL) 温度计(100℃) 烧杯(200mL,100mL) 吸滤瓶布氏漏斗小水泵水浴锅电炉水杨酸乙酸酐硫酸(98%) 乙醇水溶液(35%)【实验步骤】⑴酰化在干燥的锥形瓶[1]中加入4.3g水杨酸和6mL乙酸酐,再滴入7滴浓硫酸[2],立即配上带有100℃温度计的塞子(温度计插入物料之中).混匀后置于水浴中加热,在充分振摇下缓慢升温至75℃.保持此温度反应15min,期间仍不断振摇.最后提高反应温度至80℃,再反应5min,使反应进行完全.⑵结晶抽滤稍冷后拆下温度计.在充分搅拌下将反应液倒入盛有100mL水的烧杯中,然后冰水冷却,待结晶完全析出后,进行抽滤.用少量冷水洗涤滤饼两次,压紧抽干后转移到100mL 烧杯中.⑶重结晶在盛有粗产品的烧杯中加入25mL35%乙醇,置于45～50℃水浴中加热,使其迅速溶解[3].若产品不能完全溶解,可酌情补加35%的乙醇溶液.然后静置到室温,冰水冷却,待结晶完全析出后,进行抽滤.用少量冷水洗涤滤饼两次,压紧抽干.将结晶转移至表面皿中,自然晾干后称量,计算产率.【注意事项】⑴酰化反应时,要用手压住瓶塞,以防反应蒸气冲出.并不断振摇,确保反应进行完全.⑵控制好酰化反应温度,否则将增加副产物的生成.⑶将反应液转移到水中时,要充分搅拌,将大的固体颗粒搅碎,以防重结晶时不易溶解.⑷乙酸酐具有强烈刺激性,要在通风橱内取用,并注意不要粘在皮肤上.【1】若制备阿司匹林的量较大,可采用带电动搅拌器的回流装置.三颈瓶中口安装电动搅拌器,一侧口安装球形冷凝管,另一侧口安装温度计.【2】水杨酸分子内存在氢键,阻碍酚羟基的酰基化反应.反应需加热至150～160℃才能进行.若加入少量浓硫酸,可破坏水杨酸分子内氢键,使反应温度降低到80℃左右,从而减少副产物的生成.【3】溶解时,加热时间不宜太长,温度不宜过高,否则阿司匹林发生水解.阿司匹林的制备方法1）称取水杨酸1.98g于锥形瓶（150mL）；在通风条件下用吸量管取乙酸酐5mL，加入锥形瓶，滴入5滴浓流酸，摇动使固体全部溶解，盖上带玻璃管的胶塞，在事先预热的水浴中加热约10-15min[2]水浴装置：500mL烧杯中加100mL水、沸石，用温度计控制85℃-90℃。

【请教】氯化亚砜的酰氯化问题我在做对硝基苯甲酸的进行氯化, 由于对硝基苯甲酸是固体, 而且产物对硝基苯甲酰氯也是固体反应时间特别长主要有两个问题：1. 不知道如何选择溶剂, 如果有合适的溶剂应该在很短时间内完成的,而且如果选用氯化亚砜作溶剂比较浪费反应时间达到40小时,不知道大伙有没有好的方法？2. 氯化亚砜在做氯化的时候可不可以回收呀？用二氯乙烷，60度反应，固体近全溶后再反应半小时，一般四小时即可。

旋蒸出去一半左右溶剂（SOCl2基本已干净），后进行下步反应。

请问是不是做过这个物质呀？我们也是固体溶解就可以停止反应了, 不知道可以不？这个反应不是用二氯亚砜回流，DMF催化么！没有用他催化我是用二氯亚砜80°回流反应一天，然后再减压蒸馏出二氯亚砜的。

二氯亚砜我都没有回收。

二氯亚砜应该要蒸得很干吧，否则会影响下一步反应的呀。

80度的时候反应一天可能固体还没有完全溶解吧？我用的是甲苯回流过夜 ,用氯仿回流2小时就可以了对硝基苯甲酰氯的合成我想用对硝基苯甲酸和氯化亚砜合成，但是反应有氯化亚砜必须除干净，大家有什么方法吗？硝基苯甲酸不能用二氯亚砜酰氯化的，根本都上不去（一点不反应），不信你试一试。

切记硝基对苯系物的邻对位的影响很大，不是一般的大。

用五氯化磷才能做成酰氯，分子比为1:1.2，五氯化磷过量，生成物中有三氯氧磷。

先把两种固体加入，加热融化后开搅拌，当然也能先开搅拌，反应完后蒸出三氯氧磷即可，最后蒸出对硝基本甲酰氯不知道你有没有试过加热？我做过一个间硝基的，直接用氯化亚砜作为溶剂，室温把羧酸加入其中是不反应的，升温至60℃左右反应开始，产生气泡。

大约2h后气泡不再产生，反应停止。

此时蒸除多余的氯化亚砜即可。

可用对硝基苯甲酸和草酰氯常温下反应，草酰氯沸点很低，也很好除去用对硝基苯甲酸和氯化亚砜很好合成的啊文献也有我也做过mixture of 4-nitrobenzoic acid 8 (150.0 g, 0.9 mol) and thionylchloride (210 ml) was stirred under reflux for 5 h. The mixture wasthen condensed under reduced pressure, and a yellow solid(166.8 g) was obtained with a yield of 99.8%. The product wassufficiently pure to proceed to the next step.本人参考资料，用二氯亚砜作为氯化剂，DMF一滴作为催化剂。

收稿日期:19970603氯化亚砜在有机合成中的应用(Ⅰ)氯化亚砜使有机物氯化奚　强 唐杜陵廖桂茵(武汉化工学院)(化学系)摘要　综述了氯化亚砜在有机合成中的氯化应用,重点介绍了使羧酸氯化、去羟基氯化、加成羰基氯化、使活性亚甲基氯化及取代C ,N ,S ,P ,Si 等原子上基团氯化的反应原理.关键词　氯化亚砜;氯化;有机合成分类号　O 621.3氯化亚砜,又名亚硫酰氯,分子式SOCl 2,分子式中含有两个氯原子,是一种较强的氯化剂.有机合成中,氯化亚砜可使羧酸氯化、去羟基氯化、加成羰基氯化、使活性亚甲基(包括亚甲基)氯化和取代N ,P ,S ,Si 等原子上基团氯化.1　氯化亚砜使羧酸酰氯化脂肪一酸[1～3](包括不饱和脂肪酸一酸)、芳香酸[4～7](包括芳香一酸和非邻一芳香二酸)、有机磺酸[8]和取代酸(如胺基酸[9]、卤代酸[10]等)在催化剂存在下与氯化亚砜反应生成酰氯,而脂肪二酸和邻一芳香二酸与氯化亚砜反应易成环[11],催化剂一般采用如N ,N -二甲基甲酰胺、N ,N -二甲基苯胺和吡啶等,反应过程中,氯化亚砜首先与催化剂结合:SOCl 2+(CH 3)2NCHO(CH 2)2N +=CH∴(CH 3)2N -C +HCl -然后结合物与羧酸反应(CH 3)2N +=CH∴(CH 3)2N -C +OSOClHCl -+RCOOH快-HCl第20卷　第5期荆州师专学报(自然科学版)Vol 120No 151997年10月Journal of Jingzhou Teachers College (Natural Science )Oct.1997(CH 3)2N +=C(O )OC (O )RH∴(CH 3)2N -C +OS (O )C (O )RHCl -慢RClO +Cl -+SO 2+(CH 3)2NCHO快-SO 2RCOCl +(CH 3)2NCHO反应对RCO 2H 是零级反应,对DMF 是一级反应,反应速度取决于反应生成的中间态物质[(CH 3)2N +=CHOS (O )OCOR ]Cl -的降解速度.因原酸-SOCl 2络合和空间位阻效应,分子量越大的羧酸反应速度越慢.生成的酰氯与酯反应生成酯[12],如氯代苯氧乙酸(4-ClC 6H 4OCH 2CH 2CO 2H )在DMF 存在下与工业氯化亚砜反应生成酰氯,产物与Me 2NCCH 2CH 2OH 酯化生成94%以上P —氯代苯氧乙酸β-二甲胺乙脂;若不使用DMF 做催化剂,产率降低约一半.生成的酰氯与氨或胺反应生成酰胺[13],如4-(2-苯并哑唑—芪甲酸以DMF 为催化剂先与SOCl 2反应生成酰氯,然后再与N H 3反应生成86%的酰胺,脱水生成95%的腈,用N H 2H HCl 反应生成94.6%的脒,用AcCl 反应生成63.3%的苯并哑唑二唑基芪.有机酸与氯化亚砜反应生成酰氯,然后醇解和氨(或胺)解分别生成酯和酰胺,产率高,产品纯,精制工艺简单.2　氯化亚砜去羟基使有机物氯化凡是分子上含有羟基(除芳环上羟基外)的有机物,包括天然的(如淀粉、糖和纤维素等)和合成的(如脂肪醇、芳香醇、含有羟基的酸、酯、胺和腈等)与氯化亚砜反应,去羟基氯化.其反应过程ROH +SOCl 2ROS (OCl )+HClROS (O )ClRCl +SO 2醇(包括饱和的和不饱和的脂肪醇和芳香醇)被氯化亚砜去羟基生成氯代烃[14].如烷氧丙醇以PHNMe 2为催化剂在己烷中与氯化亚砜在70℃～75℃反应3小时,然后在80℃放置2小时给出97%RO (CH 2)3C1.不饱和醇被氯化亚砜去羟基生成氯代不饱和烃同时,发生脱氯化氢生成更不饱和烃和不饱和键重排等副反应[15],如(CH 3)CH -CH (OH )C -CH +SOCl 2(CH 3)2CH -CH =C =CHCl +(CH 3)2CH -CHCl -C -CH +(CH 3)2C =CH -C -CH二元醇与氯化亚砜反应生成的不是氯代烃,而是亚氧硫烷[11].羟基羟酸[16]与氯化亚砜反应生成酰氯同时去羟基氯化生成氯代酰氯.氯化亚砜同样去羟基酯[17]、羟基胺[18]、羟基腈[19]上羟基氯化分别生成氯化酯、氯代胺、氯代腈等.同样,氯化亚砜去连于P ,N ,S ,Si 等杂原子上羟基氯化[20].如CH 2CH 2P (O )(OH )2与SOCl 2反应生成CH 2CH 2P (O )Cl 2,然后与PhN H 2反应给出CH 2CH 2P (O )(N HPh )2.3　氯化亚砜加成有机物分子中羰基氯化羰基化合物包括酮、醛、酯和酰胺等与氯化亚砜反应生生0-亚磺酰化[21]R -C O -R +SOCl 2-HClC CR-S -ClOR-SO 2C ClRCl R7 荆州师专学报(自然科学版)1997年10月如Ph 2CO [22]在Ph 3P 存在下,在180℃～190℃与SOCl 2或COCl 2反庆生成99%Ph 2CCl 类似1,4～(Ph 2CO )2C 6H 4和PhCHO 分别给出1,4-(PhCl 2)2C 6H 4和PhCHCl 2.若羰基旁有胺基或甲基等活性基团存在下,0—亚硫酰化后经过脱氯化氢、键转移成-氯化物,如N SO 2Cl[23]在二烷基酰胺和SOCl 2存在下通过ClCO 2CCl 3氯化生成N SO 2Cl,产率96%,纯度93.7%.分子上同时存在羰基和活性甲基(包括活性亚甲基),既可发生0-亚磺酰化,也可发生C -亚磺酰化,反应途径取决底物性质、反应剂使用浓度、加料顺序、溶剂和反应温度等因素,条件稍有改变,生成产物不一样.4　氯化亚砜使活性甲基氯化活性甲基(包括活性亚甲基),又名-甲基,即连接羰基、不饱和键及N ,P ,S 和Si 等杂原子上甲基与SOCl 2反应,易发生C -亚硫酰化,生成氯代亚磺酰化合物,脱去一氧化碳(实际上2SO -SO 2+S ),使其使氯化[21].如 R ′C O-C RH 2+SOCl-HClR ′-C O -C RH -SO-Cl-SOR ′C O -C RHCl 其实生成氯化亚磺酰化合物后,后续产物很多[8].5　氯化亚砜取代其它基团使有机物氯化5.1　氯化亚砜取代N ,P ,S 和Si 等杂原子上基团使有机物氯化[24],如200mlSOClS 2和20mlSO 2Cl 2在75℃～80℃被加到262gEtO 2CCH 2n HCHO (150ml )SO 2Cl 中),混合搅拌2小时,给出348g 纯度为96.8%的EtO 2CCH 2NCl 2.有时氯化被取代的基团.5.2　氯化亚砜取代碳上肼基和磺酰基等使有机物氯化,如2-肼基苯并噻吩82.5份在55℃滴加166.6份SOCl 2,3小时滴完,混合加热30分钟给出91.5%2-氯化苯并噻唑[25],用PCl 3,POCl 3或SOCl 2处理PhSCH 2CH 2SO 3Na 去磺酰基生成PhSCH 2CHCl ,而不是预料的PhSCH 2CH 2SO 2Cl [26].6　其它氯化亚砜可去芳环和不饱和键上氢氯化,分别生成氯代芳烃和氯代不饱和烃,但在有机合成中很少应用.参考文献1　Masaaki Taguchi ,et al.Eur Pat App1.Ep ,1986:186,9632　Manfred Beker ,et al.G er (East )DD ,1985,220,5973　Masayoshi Uiasttl.Jpn K okai Tokkyo K ohk Jp ,1987,62455614　Krasil.nikva ,et al.Khim Prom -st (Masoow ),1984,(5):264～266(Russ )17第20卷　第5期奚强等:氯化亚砜在有机合成中的应用(Ⅰ)氯化亚砜使有机物氯化 5　Peter K.Wehrenberg ,US 1985,4:547,5826　Valakhetal. E.L.Khim.Prom -st (Masoow ),1986(2):16～79(Russ )7　林永谓等.华东化工学院学报,1986,12(6):817～8208　Edward Roberts F ,et al.Eur Pat A ppl ,Ep ,1985:160,2189　Maluar I Perl.J Chromatogr.1987,390(2);4348(Eng )10　Nikitina V I ,et al.SV ,1987,1,348,33311　Valakh E L.et al.2h Org.Khiml ,1986,22(4):694～702(Russ )12　Heiarich Folen ,et al.G er (East ,)D D ,1970,121,92813　Diter Guenther ,et al.-G er Offen De2,1978,745,99814　Masayoshi Minamu.Jpn K okai Tokkyo K oho J P 1987,62464215　Patel A N ,et al.2h Org khim ,1977,13(10)2226～2226(Russ )16　Masarni Shinayaki ,et al.Chem Pharm Ball ,1982,30(9):3139～314617　Bernard Bavatheir ,et al.Fr Demade ,1981,2,459,22118　Richard Brown E ,et al.G er Offen DR ,19771,623,25619　Roberl I.Davidson ,US ,1984,4:476,05720　Ananeva L.G ,et al.2h Obshch khim ,1983,53(3):554～559(Russ )21　K iataro Oka.Synthesis ,1981,661～67022　Hans Buysch J ,et al.G er Offen DE 1970,2,55,44223　Masaru I ,et al.Jpn K okai Tokkyo.K oho ,Jp 1978,5311106424　Guenter Bison ,et al.G er Offen ,DE 1983,3,210,29725　Theodor Pupenfuhs.G er Offen DE 19823,023,22726　Sarnuel P et al .J Org Chem ,1978,43(4)647～649APPL ICATION OF SU LFON YL CH LORIDE IN ORGANIC SY NTHESIS (Ⅰ)CH LORIZATION OF ORGANIC COMPOUN D WITH SOCl 2Xi Qiang Tang DulingLiao Guiying(Wuhan Chemical Engineering College )(Department of Chemistry )Abstract A brief review is given for the chlorization of organic compound with SOCl 2,especially ,the chlorization of carboxylic acid ,substitution of hydoxyl group ,carbonyl group ,methlyene group and C ,N ,S ,P ,Si atoms.K ey w ords sulfonyl chloride ;chlorization ;organic synthesis27 荆州师专学报(自然科学版)1997年10月。

产率
67%
97%
酯化反应是一个可逆的反应，为了使正反应有利， 通常采用的手段是：
①使原料之一过量。 ②不断移走产物（例如除水，乙酸乙酯、乙
酸、水可形成三元恒沸物 bp 70.4℃）
酯化反应的机制
1 加成--消除机制
双分子反应一 步活化能较高
O
H+
CH3C-OH
+OH CH3C-OH HOC2H5
按加成--消除 机制进行反应， 是酰氧键断裂
加成
OH
CH3-C-OH
HO +
C2H5
质子转移
四面体正离子
OH CH3-C-O+ H2 -H2O
OC2H5 消除
+OH
-H+
CH3C-OC2H5
O CH3C-OC2H5
1OROH，2OROH酯化时按加成--消除机制进行， 且反应速率为：
CH3OH>RCH2OH>R2CHOH
HCOOH>CH3COOH>RCH2COOH>R2CHCOOH>R3CCOOH
原因：
电子云密度
负电荷分散较好
O Cl CH 2 C O H
O
H2O H3O+ClCH 2 NhomakorabeaC
O-
吸电子基(－I效应)
酸性增强！
电子云密度更
Cl O
Cl C C O H
H2O Cl
H3O+
Cl
三个-Cl吸电子
酸性更强！
-I效应更强
Cl O
负电荷分散更好
C C O-
Cl
③ 吸电子基距－COOH越远，对RCOOH的酸性 影响越小。例如：