非综合征型唇腭裂易感基因的研究进展_徐晨

口腔颌面外科杂志 2012 年 2 月第 22 卷第 1 期

Journal of Oral and Maxillofacial Surgery Vol．22 No．1 February,2012 唇腭裂（cleft lip and palate，CLP）是常见的先天

性发育畸形，全世界发病率为 1/500～1/1 000。我国

为唇腭裂高发国家，发病率高达 1.82‰，总发生率占

我国出生缺陷的 14.01％。先天性唇腭裂常分为综合

征型唇腭裂(syndromic cleft lip and/or cleft lip, SCL/

P)和非综合征型唇腭裂 (nonsyndromic cleft lip and/

or palate，NSCL/P)。由于遗传学与胚胎学上的不同

机制，NSCL/P 又分为唇裂伴或不伴腭裂（cleft lip

with or without palate, CL±P）和单纯腭裂(cleft palate

isolated，CPI)两类。与主要为单基因影响的 SCL/P 不

同，NSCL/P 是受多对基因和环境因素共同影响的复

杂疾病，约占整个唇腭裂的 70%。本文对国内外非

综合征型唇腭裂相关基因的研究做一综述。

1

唇裂伴或不伴腭裂相关基因

1.1 亚甲基四氢叶酸还原酶（5,10-methylenetetrahy-

drofolate reductase， MTHFR）基因：1q36

MTHFR 是叶酸代谢途径中的关键酶之一。编码

该酶的基因至少有 2 个已知的功能性多态位点：

C677T 和 A1298C。

van Rooij 等

[1]

对荷兰人群进行的研究没有发现

这两个多态位点与唇腭裂发病的相关性，但孕期摄

入叶酸不足，后代患病风险增加，尤其是基因型为纯

合的母亲，其后代发病风险分别为 10 倍（677TT）和

7 倍（1298CC），他们认为 MTHFR 的这两处多态性

并非独立的风险因素。 Pezzetti 等

[2]

在意大利人群中

的研究肯定了 MTHFR 基因多态位点不管是在散发

的还是有家族史的唇腭裂患者中的作用，C677T 位

点 T 等位基因在患者母亲中出现频率较对照组有统

计学意义。该小组后续研究表明，叶酸代谢途径中的

TCN2 （钴胺素转运蛋白 2）基因 c.776C>G 位点与

CL/P 具有相关性。国内研究中，万伟东等

[3]

的研究结

果显示 MTHFR 两个多态位点与 CL/P 相关；Zhu 等

[4]

对 C677T 的研究则反映了中国南北方的遗传异质

性，他们发现该位点在北方人群中有相关性，而南方

人群中没有统计学意义，北方地区杂合子父母将 T

等位基因传递给后代的几率，是南方地区父母的 2

倍多。

1.2 干扰素调节因子 6 （interferon regulatory factor

6，IRF6）基因：1q32.3-41

IRF6 基因变异可以导致 van der Woude 综合征

（van der Woude syndrome, VWS）和 popliteal

pterygium 综合征（popliteal pterygium syndrome,

PPS），两者都是常染色体显性遗传性疾病。

非综合征型唇腭裂易感基因的研究进展

徐晨

（

综述

）

吕燕

，

杨育生

（

审校

）

(上海交通大学医学院附属第九人民医院·口腔医学院口腔颌面外科, 上海市口腔医学重点实验室，上海 200011)

[

关键词

] 非综合征型唇腭裂;基因;位点

[

中图分类号

] R782.21; R782.22 [

文献标志码

] A [

文章编号

] 1005-4979（2012）01-0068-05

doi: 10.3969/j.issn.1005-4979.2012.01.018

Recent Advances on Susceptible Gene Loci Involved in Nonsyndromic Cleft Lip and/or Palate

XU Chen, LV Yan, YANG Yu-sheng

(Department of Oral and Maxillofacial Surgery, College of Stomatology, the Ninth People’s Hospital,

School of Medicine，Shanghai Jiaotong University, Shanghai Key Laboratory of Stomatology,

Shanghai 200011，China)

[Key words] nonsyndromic cleft lip and/or palate (NSCL/P); genes; locus

收稿日期

： 2011-06-07

作者简介

：徐晨（1987—），女,山东淄博人，硕士研究生.

E-mail: xuchen19870123@

通信作者

：杨育生，副教授. E-mail: yysdj4829@

· 68·徐晨，等. 非综合征型唇腭裂易感基因的研究进展

XU Chen, et al. Recent Advances on Susceptible Gene Loci Involved in Nonsyndromic Cleft Lip and/or Palate

Zucchero 等

[5]

收集来自亚洲、欧洲和南美洲的

1 968 个唇腭裂家系，共 8 003 人（其中 6 755 人来

自有家族史的家庭，1 248 人无家族史）进行研究，

结果发现 IRF6 基因 1 个单核苷酸多态位点 V274I

与 NSCL/P 明显相关。之后，Scapoli 等

[6]

在意大利人

群中进行的传递不平衡分析，支持 IRF6 多态位点在

唇腭裂发病中的作用。 Blanton 等

[7]

检测了相同的多

态标志位点，得出了相似结论。国内研究中，沈亚等

[8]

认为该基因可能是中国华东人群 NSCL/P 的易感基

因之一；马坚等在中国西部人群中的研究认为：IRF6

基因 V274I SNP 位点 G 等位基因与非综合征型唇腭

裂存在强相关性，而与单纯腭裂没有相关性；其小组

近期研究

[9]

进一步证实在中国西部人群中 IRF6 基因

多态性与非综合征型唇腭裂的发生存在强相关性。

1.3 转化生长因子α (transforming growth factor α，

TGF-α)基因: 2p13

TGF-α 基因有 2 个限制性片段长度多态性

（restriction fragment length polymorphism, RFLPs）酶

切位点: TaqⅠ和 BamHI。

1989 年 Ardinger 等

[10]

首先报道了 TGF-α 基因

RFLP 与 NSCL/P 具有相关性。 Scapoli 等

[11]

对 40 个

意大利唇腭裂家系进行了连锁分析研究，排除了

TaqⅠ位点与疾病的紧密连锁关系（LOD<-2）；有趣