中文版本ICH Q E 《稳定性数据评估》指导原则
- 格式：pdf
- 大小：752.68 KB
- 文档页数：19
人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导原则稳定性数据评价Q1E2003年2月6日发布，现行第4版根据ICH进程，本指导文件由相应的ICH专家工作组提出，并提交给管理当局征询过意见。
在ICH进程第四阶段，最后的草案推荐给欧盟、日本和美国当局采纳。
Q1E文件历程新编码原编码历程日期2005年11月指导委员会批准作为第二阶段草案发布，对外征求意Q1E2002年2月6日Q1E 见。
现行第4版本指导委员会批准作为第四阶段草案推荐给ICH三方的Q1E2003年2月6日Q1E 法规机构采纳。
目录1. 介绍 (3)1.1 指南目的 (3)1.2 背景 (3)1.3 指南的适用范围 (3)2. 指南 (4)2.1 一般原则 (4)2.2 数据报告 (5)2.3 外推法 (5)2.4 打算贮存于“室温”的原料药或制剂的复验期或有效期测定的数据评价 (6)2.4.1 在加速条件下无显著变化 (6)2.4.1.1 长期或加速数据随时间有很少或没有变化或没有明显变化 (6)2.4.2 加速条件下的显著变化 (7)2.5 低于室温下储存的药物或产品复验期或者货架寿命的数据评价 (8)2.5.1 拟冷藏的原料药或制剂 (8)2.5.2 拟冷藏的原料药或制剂 (9)2.5.3 拟在低于-20℃储存的原料药或制剂 (9)2.6 一般统计方法 (9)3. 附录 (10)附录B：统计学方法用于稳定性数据分析的例子 (12)B.1单批数据分析 (12)B.2 单因素、全设计研究的数据分析 (12)B.2.1 评价是否所有批次均能支持拟定的复验期或有效期 (13)B.2.2 混合批次测试 (13)B.3多因素、全设计的数据分析 (14)B3.1 全因子试验设计确定有效期的评估 (14)B.3.2 混合批次测试 (15)B.4 交叉法设计研究的数据分析 (16)B.5矩阵法设计研究数据分析 (17)B.6 参考文献 (18)B.7图 (19)稳定性数据的评估1. 介绍1.1 指南目的本指南的目的是提供建议，说明如何使用根据ICH指南Q1A（R）里详述的“新原料药和制剂稳定性试验”原则（下为“总指导原则”）产生的稳定性数据，拟定申报资料里的复验期或货架期。
本指南描述了如何使用，以及什么时候使用外推法，来拟定超出“已有的长期稳定性条件下数据（下为“长期数据”）”所覆盖时间的原料药的复验期或制剂的有效期。
1.2 背景总指导原则提供的关于稳定性数据的评价和统计分析的指南比较简要，其范围有限。
总指导原则中说明回归分析适用于对预估复验期或有效期的稳定性试验数据进行定量分析，并建议采用0.25显著性水平进行合并批的统计检验。
但总指导原则包括的细节较少，未包括多因素在全面或简化设计研究中的情况。
本指南是总指导原则中“评价部分”的扩展指南。
1.3 指南的适用范围本指南强调的是对新分子实体及相应制剂的注册申报时需要提交的稳定性数据的评估。
本指南为拟在“室温*”或低于“室温*”贮存的原料药和制剂复验期和有效期的建立提供了指导。
本指南涵盖采用单因素或多因素设计、全面或简化方式设计的稳定性试验。
*注：术语“室温”指一般环境，在标签中存贮信息中不应引用。
参照ICH Q6A和Q6B的建议来制订验收标准，并予以释义。
参照ICH Q1D 的建议来制定全面对照试验的简化设计。
2. 指南2.1 一般原则正式的稳定性试验应根据总指导原则中的原则进行设计和实施。
稳定性试验的目的是，在测试最少三批原料药或制剂基础上，制订复验期或有效期、标示存贮条件，应用于所有将来在相似环境下生产和包装的批次。
各批次的差异程度会影响将来生产的批次是否能在其复验期或有效期内仍符合可接受质量标准的置信度。
尽管已知正常的生产和检验会产生偏差，在批放行时，保证制剂的生产是按100%所标示的原料药含量投料是十分重要的。
如果在支持注册申报所采用的批次中，批次放行时其原料药含量均高于标示含量的100%，在考虑到生产和分析误差后，则在申报中拟定的有效期可能过长。
另一方面，如果某一批的含量值在放行时低于标示含量的100%，则在拟定的货架期结束前其含量可能已低于质量标准。
在报告和评价稳定性信息时，应采用系统化的方法。
稳定性信息应视情况而定包括：物理结果、化学结果、生物结果和微生物检测结果，包括与剂型特殊性相关的一些结果（例如，固体口服制剂的溶出速度）。
应对物料平衡进行评估。
应对造成明显物料失衡的原因进行调查，例如，降解机理、分析方法的稳定性指示能力、分析方法固有的变异性。
稳定性数据评估的基本概念，与选择“单因素VS多因素”和“全面VS简化”的设计相同。
在正式的稳定性试验中获得的数据，正如需对支持性数据作出评估，以确定哪些关键的质量属性可能会对原料药或制剂的质量和性能产生影响。
每一属性均应单独进行评估，对所有问题应进行整体评估，以拟定复验期或有效期。
复验期或有效期的拟定不应超出任何单个质量属性的预期值。
附件A为决策树，其中简要列出了稳定性数据评估的步骤，以及何时考虑采用外推法，能外推多少来拟定复验期或货架期。
附件B包括（1）如何分析采用多因素全面或简化设计所获得的长期稳定性数据中的定量检测属性。
（2）如何采用线性回归分析法对复验期或货架期进行评估。
（3）举例说明如何采用统计方法确定不同批次或其它因素数据的可合并性。
一般来说，原料药或制剂中某些特定的定量化学属性（例如，含量、降解产物、防腐剂含量）可以假定在长期存贮中遵守零级动力学[1]。
因此这些属性的数据属于附件B中描述的统计学分析类型，包括线性回归和合并性检测。
尽管其它一些定量属性（例如pH值、溶出度）的动力学模式一般并不知晓，但某些情况下，也可以应用相同的统计学分析方法。
定量属性和微生物属性均不属于此类统计学分析模式。
本指南中的统计学方式指引并不表明在不需要时也优先采用统计学评估。
但是，统计学分析在某些情况下可用于支持复验期或有效期的外推，也可以用于验证在其它情况下拟定的复验期或有效期。
2.2 数据报告所有性质数据应以合适形式（例如，表格、图形、语言叙述）给出，对这些数据的评估也要包括在申报文件中。
所有时间点的定量属性的数值应以可测量方式报告（例如，含量报告为标示含量的百分比）。
如果采用了统计学分析，则应说明并论述所用的统计学方法和假定的模型。
长期稳定性数据应以统计学分析结果表格形式总结，和/或图形形式报告。
2.3 外推法外推法是采用已知数据推导出将来数据的信息。
在申报资料中可以采用外推法来拟定超出现有长期稳定性试验时长的复验期或有效期，尤其是在加速条件下没有发现显著变化的情况下。
对稳定性数据采用外推法是否恰当取决于对变化模式的知晓程度，是否符合某一数学模型，以及是否存在相关支持性数据。
所有外推法均应保证未来根据接近质量标准的结果放行的批次均在复验期或货架期内有效。
对稳定性数据进行外推假设了相同的变化模式会持续适用于已有稳定性数据时长之外。
在考虑外推法是否适用时，假定的变化模式是否正确是很关键的。
在评估一个回归直线或曲线是否适合长期稳定性数据时，可以采用数据本身对假定的变化模式正确性进行检查，可以采用统计学方法检查数据与假定的直线或曲线的符合性是否良好。
在超出稳定性数据时长外时，则无法进行内部检查。
因此，基于外推法确定的复验期或有效期需要由后续所获得的长期稳定性试验数据来验证。
应注意包括在草案里符合外推再试验期或有效期的批时间点。
2.4 打算贮存于“室温”的原料药或制剂的复验期或有效期测定的数据评价正式稳定性研究数据的系统性评价应按本节所示方法操作。
对每个属性的数据评价应连续进行。
对于室温条件下存放的原料药和制剂，应从发生在加速试验下的任何显著变化开始评价。
如果有的话，也包括中间条件。
同时，可依据长期试验的数据变化加以推进。
描述超出长期数据观察范围内的复验期和有效期的外推法所处环境是适当的。
决策树在附录A中以作说明。
2.4.1 在加速条件下无显著变化在加速条件下无显著变化时，复验期和有效期取决于长期和加速试验数据的性质。
2.4.1.1 长期或加速数据随时间有很少或没有变化或没有明显变化长期和加速数据几乎不或不随时间变化和没有或几乎没有明显变化的情况下，药物或产品的各项属性指标在建议的复验期或有效期内符合其验收标准，它可能是显而易见的。
在这种情况下，它通常不需要分析，但应提供相应依据。
理由可以是一个对降解机制或缺乏降解的论述，加速试验的相关数据，质量指南或其他主指南中定义的支持性数据。
可应用外推法推测超出长期数据期的复验期或有效期。
拟定的复验期或有效期可以是长期试验数据期的两倍时间长度，但不应超过长期数据时间12个月。
2.4.1.2 长期或加速试验数据随时间变化或有显著变化如果针对某一属性的长期或加速试验数据在单一因素或多因素条件下，随时间发生变化或差异，那么采用统计学分析长期数据对于确定复验期或货架期是可行的。
在不同批次或其他因素（如剂量、规格或装量）或交叉因素（如剂量-规格/装量）之间稳定性差异较大的情况下，拟定的复验期或有效期不应超过任何批次、其他因素、交叉因素中所支持的最短周期。
如若不然，如果差异是由某个特殊因素（如剂量）引起的，那么可根据因素内的不同水平拟定不同的有效期，但须解释这些差异的缘由及这些差异对产品制剂的整体意义。
超过长期数据的试验周期时应用外推法是可行的。
然而，外推法的适用范围将取决于针对某属性的长期数据是否服从统计学分析。
数据不服从统计分析当长期数据不服从统计学分析，但能提供相关的支持性数据时，可拟定复验期或有效期为长期数据时间长度的1.5倍，但不应该超过长期数据时间6个月。
相关的支持性数据包括从研发生产的批次中获得的满意长期数据，包括: 1）与原处方采用相似的处方；2）采用与原处方缩小规模的；3）与原处方采用相似的密闭包装容器的。
数据服从统计分析如果长期数据符合统计学分析，但不执行统计分析，那么外推法适用范围与上述“数据不服从分析”的一致。
然而，若执行统计分析，建议的复验期和有效期可定为长期数据时长的2倍，但不超过长期数据时间12个月。
需有分析结果或相关支持性数据支撑。
2.4.2 加速条件下的显著变化当在加速条件下发生显著变化时，复验期或货架期将取决于中间条件下或长期试验条件下的稳定性试验结果。
*注：下列物理变化预计在加速试验条件下可能发生，在中间条件试验条件下监测没有发生明显变化的也可以认为没有明显变化：（1）如果熔点能够清楚证明，栓剂软化设计在37℃条件下融化。
（2）12个单位的胶囊或者可以明确归于胶连的凝胶包衣片的溶出度不符合验收标准。
然而，在加速试验条件下的半固体制剂的相分离可以调用中间条件进行测试。
若无其他显著变化，潜在的相互作用的影响也应考虑在内。
2.4.2.1 中间条件下试验无显著变化若中间条件下试验无显著变化，则可进行超出长期数据时间的外推。
