DNMT3a通过STAT3及RAD51影响胰腺癌细胞对奥沙利铂敏感性的研究
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现代肿瘤医学 2018 年 8 月第 26 卷第 15 期MODERNONCOLOGY ，Aug .2018，VOL .26，No . 15• 2325 •[22] Bemaudin M,Bellail A , Marti HH,et al . Neurons and astrocytesexpress EPO mRNA ： Oxygen - sensing mechanisms that involve the mdox-state of the bmin [J ].G !ia ,2000,30(3) :271 -278.[23 ] Bergeron M , Gidday JM , Yu AY , et al . Role of hypoxia - induciblefactor - 1 in hypoxia - induced ischemic tolerance in neonatal rat brain [J ], Ann Neurol ,2000 ,48 (3) ：285 -296.[24] Vengellur A,LaPres J . The role of hypoxia inducible factor la incobalt chloride induced cell death in m ouse embryonic fibroblasts[J ], Toxicol Sci ,2004,82(2) ：638 -646.[25 ] Sissung TM , Ley AM , Strope JD , et al . Differential expression of OATP 1B 3 mediates unconjugated testosterone influx [ J ]. Mol Cancer R es ,2017,15 (8) ： 1096 -1105.[26] Ohishi M , Schipani E . Bone marrow mesenchymal stem cells [ J ]. J Cell Biochem ,2010,109(2) ：277 -282.(编校：蔺癑）D N M T 3a 通过S T A T 及R A D 51影响胰腺癌细胞对奥沙利铀敏感性的研究荆薇1，宋娜23，侯科佐23，车晓芳23，杨向红4DNMT3a modulates chemosensiti\/ity to oxaliplatin via STAT3 and RAD51 in pancreatic cancer cellsJing Wei1 ,Song Na2, ,Hou Kezuo2,3 ,Che Xiaofang2,3, Yang Xianghong4lThe First Department of Oncology，Shengjing Hospital of China Medical University，Liaoning Shenyang 110022 , China ； Department ofMedical Oncology ，the First Hospital of China Medical University，Liaoniny Shenyany HQ 001，China ； Key Laboratory Druys and Biotterapy o f Liaoniny Province，the First Hospital of China Medical Universitt y Liaoning Sheejang 110001,C h ia ；4 Department of Pathology，Shengjing Hospital of China Medical Universitt，Liaoning SSenyang 110004 , China .【Abstract ] Objective :To detect the expression of DNMT 3a in pancreatic cancer cells and its effect on the chemo -sensitivity to oxaliplatin (O X A )，and to explore the mechanism of DNMT 3a on the chemocancer cells to OXA . Metliods ：MTT assay was used to detect the effect of OXA on the proliferation of Panc - 1 cells ，and the effect of down - regulation of DNMT 3a on the inhibition of proliferation in Panc - 1 cells induced by OXA .Western blot detected the expression of DNMT 3a protein in Panc - 1 cells which were transfected by siDNMT 3a,and the expression of y _ H 2A X ，RAD 51，p - STAT 3 and STAT 3 proteins . The flow cytometry was used to detecte apopto sis in Panc - 1 cells after treatment of OXA and down - regulation of DNMT 3a .Results ：The treatment of OXA in duced proliferation inhibition ,enhanced DNA damage and elevated the expression of p - STAT 3 and RAD 51 in Panc-1 cells . Down - regulation of DNMT 3a significantly increased the chemosensitivity of Panc - 1 cells to O X A ，inhibi ted STAT 3 transient activation , inhibited RAD 51 expression , promoted DNA damage , and further increased OXA in duced apoptosis of Panc -1 cells . Conclusion ： Down - regulation of DNMT 3a increased the chemosensitivity of pan creatic cancer cells to OXA by inhibiting STAT 3 activation and increasing DNA damage . DNMT 3a is expected to be ane*w therapeutic target for pancreatic cancer .【Key words ] pancreatic cancer ，DNMT 3 a ，oxaliplatin ，chemosensitivityModern Oncology 2018,26(15) ：325 -2330 *234【收稿日期】2017-12-27【修回日期】208-01-2【基金项目】辽宁省高等学校基本科研项目（编号:LQNK 201711)【作者单位】1中国医科大学附属盛京医院第一肿瘤科，辽宁沈阳1100222中国医科大学附属第一医院肿瘤内科，辽宁沈阳1100013中国医科大学附属第一医院辽宁省肿瘤药物及生物治疗重点实验室，辽宁沈阳1100014中国医科大学附属盛京医院病理科，辽宁沈阳110004【作者简介】荆薇（1982 -)，女，辽宁人，主治医师，博士，主要从事胰腺癌临床及基础研究。
E -mail :j +ingwei _cmu @hotmail . com 【通讯作者】杨向红（1962-)，女，辽宁人，主任医师，教授，博士生导师，主要从事肿瘤的诊断及相关基础研究。
E -mail :X hyang 4933@V ip . S i -na . com■ 2326 ■荆薇，等 DNMT3a通过STAT3及RAD51影响胰腺癌细胞对奥沙利铂敏感性的研究【摘要】目的:检测DNMT3a在胰腺癌细胞中的表达及对奥沙利铂（oxaUplatm，OXA)敏感性的影响，探讨DNMT3a对胰腺癌细胞奥沙利铂敏感性影响的机制。
方法:MTT法检测奥沙利铂对人胰腺癌Pane- 1细胞的增殖影响,及下调DNMT3a对Pane- 1细胞奥沙利铂敏感性的影响。
Western blot检测SiDNMT3a对DNMT3a蛋白表达的影响,检测奥沙利铂及下调DNMT3a对7-H2AX、RAD51、p-STAT3和STAT3蛋白表达的影响。
流式细胞仪检测奥沙利铂及联合下调DNMT3a对Pane- 1细胞凋亡的影响。
结果:奥沙利铂能够以浓度依赖方式抑制胰腺癌P ae- 1细胞的增殖。
奥沙利铂能够引起DNA损伤、7- H2AX上调及RAD51增高，同时引起STAT3通路的一过性活化。
下调DNMT3a表达能够明显增加P ae - 1细胞对奥沙利铂的敏感性，抑制STAT3 —过性活化,并抑制RAD51表达，促进DNA损伤，进而增加奥沙利铂诱导P ae- 1细胞的凋亡。
结论:下调DNMT3a表达能够通过抑制STAT3活化及增加DNA损伤增加胰腺癌细胞对奥沙利铂的敏感性，DN-MT3a有望成为胰腺癌新的治疗靶点。
【关键词】胰腺癌;DNMT3a;奥沙利铂;化疗药物敏感性【中图分类号】R735. 9 【文献标识码】A DOI：10. 3969/j.issn.1672 -4992. 2018.15.003【文章编号】1672 -4992 - (2018)15 -2325 -06胰腺癌是一种致死率极高的恶性消化系统肿瘤，由于胰腺解剖结构比较隐蔽，早期患者常常无明显症状及体征。
近80%的胰腺癌患者在就诊时已处于局部晚期或出现全身转 移,丧失手术机会。
不能接受手术的患者中位生存期仅为6~9个月，1年生存率低于20% [1]。
目前对于晚期胰腺癌治 疗仍以全身化疗为主。
有效的且应用广泛的化疗药物仍然 以吉西他滨为主，联合5 -F U或奥沙利铂等铂类药物等化 疗手段，但总体的疗效不尽如人意，总体客观缓解率不足 10% [2_4]。
