数学建模药物疗效问题

药物疗效问题摘要随着临床给药方案的日益多样化，等剂量、等间隔的给药方案已远远不能满足临床需要，因此寻找出合理的剂量及时间间隔的给药方案具有重要的意义。

因此在我们充分理解题意的基础上，提出了合理的假设。

并通过对问题的深入分析与把捏，我们将本题最终归结为非血管给药问题，并建立了单房室模型。

在处理问题（一）时，本文首先将人体服药后的血药浓度和时间的关系利用最小二乘法拟合得到二次多项式，建立了模型一；接着利用药动学中房室模型中的血管外给药单室模型，利用残数法通过matlab 建立了模型二。

对两个模型分别进行相关系数检验，得出其相关系数矩阵，从而比较出模型二较模型一能更好地描述人体服药后的血药浓度与时间的关系。

得到的药理方程为：)(0011.586785.03056.0t t e e y ---=在处理问题（二）时，本文以易懂的静脉注射给药模型为基础再导向复杂的多剂量血管外给药模型，并提出了“稳定血药浓度”这一概念。

利用matlab 软件得出当病人服用剂量为200mg 的药物时，服药时间间隔为4个或5个小时，可使其体内的血药浓度维持在4-8之间；当服药剂量为300mg 时，服药时间间隔为7个小时，可使病人体内的血药浓度维持在4-8之间。

在处理问题（三）时，本文根据问题（二）中提出的多剂量血管外给药模型，考虑到若病人两次服同类药物，第二次服药的浓度只有80%的效应，对多剂量血管外给药模型进行修正，从而得到考虑二次服药药效的多剂量血管外给药模型。

利用matlab 软件得出当病人服用剂量为200mg 的药物时，服药时间间隔为3个或4个小时，可使其体内的血药浓度在一天内维持在4-8之间；当服药剂量为300mg 时，服药时间间隔为5个小时，可使病人体内的血药浓度在一天内维持在4-8之间。

然后，我们通过分析，考虑若服用200mg 剂量的药，服药时间间隔过短，对于病人来说是一种精神负担，经济负担略重，再加上日常生活中往往要缩短病愈的时间，最终我们提出服用间隔为5个小时的300mg 的大剂量药物的结论。

【关键词】： 单室模型 多剂量给药 残数拟合 相关系数检验检验目录：一、问题的背景 (2)二、问题再现 (2)三、符号说明与基本假设 (2)3.1符号说明 .......................................................................................... 错误!未定义书签。

3.2 问题的基本假设 (3)四、问题理解分析与基本思路 (3)五、问题一的模型建立与完善 (3)5.1 模型一：通过数据拟合建立二次多项式模型 (5)5.2 模型二：血管外给药单室模型 (7)六、问题二的模型建立与求解 (11)6.1 多剂量血管外给药模型 (11)6.2 多剂量血药浓度与时间的关系 (12)6.3 稳态血药浓度 (12)七、问题三的模型求解与完善 (15)7.1 考虑二次服药药效的多剂量血管外给药模型的建立 (15)7.2 考虑二次服药药效的多剂量血管外给药模型的求解 (16)八、模型的优缺点评价 (18)8.1 模型的优点 (18)8.2 模型的缺点 (18)参考文献 (19)附录 (20)附录1：原始数据 (20)附录2：Matlab计算得出其拟合曲线表达式 (21)附录3：拟合曲线的相关系数矩阵 (21)一、问题的背景随着临床给药方案的日益多样化，等剂量、等间隔的给药方案已远远不能满足临床需要。

对于非等剂量、非等间隔时间的给药，如何实现最优目标是大家普遍关心的问题。

药物动力学(Pharmacokineis)是应用动力学原理研究药物在体内吸收、分布、生物转化、排泄等过程的速度规律(即时间过程）的科学，并利用数学方程定量的预测这些过程的性质。

药物在体内的过程一般包括吸收、分布、生物转化和排泄。

吸收是指药物由用药部位进入大循环(体循环)的过程。

分布是指药物吸收进入体循环后，通过细脑膜屏障向机体各组织、器官或体液肋的转运过程。

生物转化是指药物在体内经酶系统或肠道茵认的作用发生结构转化的过程。

排泄是指吸收进入体内的药物或经生物转化的产物排除到体外的过程。

怎样给药已成为临床上棘手的问题，大家都在寻求一种合理的给药方案。

二、问题再现药物进入机体后，在随血液输送到各个器官和组织的过程中，不断地被吸收、分布、代谢，最终被排除体外。

药物在血液中的浓度，即单位体积血液中药物的含量，称为血药浓度。

血药浓度的大小直接影响到药物的疗效。

因此，药物动力学研究的主要对象是血药浓度随时间变化的规律—药时曲线。

通过建立符合药时曲线的数学模型，确定模型中的参数，这些参数反映了药物在体内的药理作用。

根据题中给的附录某种药物的数据[附录1]解决以下几个问题：1．试建立该药物浓度随时间变化的数学模型。

2．如果两次服药的浓度符合简单的叠加原理，并且服用不同剂量的药物其浓度相应地成比例。

假设只有200mg 和300mg 两种剂量, 要使血液中药物浓度大约维持在 4—8之间，给出两次服药的合适间隔。

3．若两次服同类药物，第二次服药的浓度只有80%的效应，其它与上述条件相同。

要使血液中药物浓度一天都大约维持在 4—8之间，给出一天服药合适的给药时间间隔。

三、符号说明与基本假设3.1符号统一说明a ： 上述超定方程的最小二乘解；n ： 给药次数；K ： 速度常数；）（n ss C ： 稳态血药浓度或坪浓度；错误!未找到引用源。

： 人体内血药峰浓度；F ：血管外给药后给药剂量X 0的吸收分数；C ss ： 稳态最小浓度p t （或max t ）：达到峰浓度所需的时间3.2 基本假设1．假设人体中各处血药浓度基本相同；2．假设人体对该药物的吸收效率是恒定的；3．假设药物进入人体时产生的效果相同；4. 假设所选患者具有随机性和代表性；5. 假设服药期间不受其他干扰因素影响；6. 假设患者遵从医嘱，按时服药。

7. 假设人体对该药物的吸收具有无滞后性。

四、问题理解分析与基本思路临床给药问题一直是一个棘手的问题，怎样合理的给出一个给药方案使得在最短时间内达到预期效果将是本文要解决的问题，结合题中给出的几组病人的血药浓度随时间变化的数值，我们对问题逐一进行分析。

根据此题提出的要求，问题一要我们建立一个浓度-时间模型，就必须分析数据的特点，用简单的拟合方法解出来的模型肯定经不起考验，寻求一种更为普遍的方法是问题的关键，发现可以用药物动力学中的单房室模型进行改进来求解第一问并通过计算模型的相关系数判断拟合度，第二问及第三问可以相应的建立多剂量的给药模型，结合题意分析参数，做进一步分析。

大体的思路流程图我们给出：问题一：多项式拟合模型→非血管单房室模型问题二：多剂量给药模型 相关系数的检验、模型的改进 问题三：改进的多剂量给药模型基于以上的分析，我们的思路流程图如上所示，较为完整的反映了我们解决这个问题的基本过程和方法。

五、问题一的模型建立与完善根据题中相关数据，我们对不同患者口服药物随时间变化的血液浓度的数据进行简单的处理，利用Excel 软件的画图功能，绘出了所有血液浓度的数据点的曲线图：图5.1 16名患者体内血药浓度随时间的变化曲线通过对图5.1的分析，将16名患者服药后体内血药浓度的平均值计算出来，绘出曲线：表5.1 16名患者服药后体内平均血药浓度mg/ml0.5 1 1.5 2 2.5 3 4 5 6 7 8 9 10 时间/浓度16名患者2.283.24.155.07 5.27 5.23 4.83 4.37 3.57 3.12 2.64 1.97 1.29 血浓度平均值图5.2 16名患者血药浓度平均值曲线通过对图5.1和图5.2的进一步观察与分析，我们认为图形的分布大致服从二次多项式曲线的走势。

于是我们运用多项式的相关内容建立了二次多项式拟合曲线。

5.1 模型一：通过数据拟合建立二次多项式模型（1）数据拟合：若不要求曲线（面）通过所给所有数据点，而是要求它反应对象整体的变化趋势，这就是数据拟合，又称为曲线拟合或曲面拟合。

（2）曲线拟合问题最常用的解法—线性最小二乘法的基本思路。

第一步：先选定一组函数错误!未找到引用源。

,错误!未找到引用源。

, 令错误!未找到引用源。

其中 为待定系数。

第二步: 确定的准则（最小二乘准则）：使n 个点（) 与曲线 y=f(x) 的距离i 的平方和最小 。

记：211211221])([])([),,(i i k n i m k k i n i ni i im y x r a y x f a a a J -=-==∑∑∑∑====δ 问题归结为:求 使 J() 最小。

超定方程组：方程个数大于未知量个数的方程组。

⎪⎩⎪⎨⎧>=+++=+++)( 221111212111m n y a r a r a r y a r a r a r n m nm n n m m 即 R*a=y其中⎥⎥⎥⎦⎤⎢⎢⎢⎣⎡=⎥⎥⎥⎦⎤⎢⎢⎢⎣⎡=⎥⎥⎥⎦⎤⎢⎢⎢⎣⎡=n m nm n n m y y y a a a r r r r r r R 112111211,, 超定方程一般是不存在解的矛盾方程组。

如果有向量a 使得222111）（i m im i i n i y a r a r a r -+⋅⋅⋅++∑=达到最小，则称a 为上述超定方程的最小二乘解。

所以，曲线拟合的最小二乘法要解决的问题，实际上就是求以下超定方程组的最小二乘解的问题。

R*a=y其中⎥⎥⎥⎦⎤⎢⎢⎢⎣⎡=⎥⎥⎥⎦⎤⎢⎢⎢⎣⎡=⎥⎥⎥⎦⎤⎢⎢⎢⎣⎡=n m n m n m y y y a a a x r x r x r x r R 111111,,)()()()( 定理：当T R R 可逆时，超定方程组（3）存在最小二乘解，且即为方程组 T R Ra=T R y的解：y )(a 1T T R R R -=通过解上述正规方程组就可以解出系数a ，从而确定出拟合多项式()n x ϕ。

多项式拟合的一般方法可归纳为：()i 根据具体问题，确定拟合多项式的次数n ，本题中通过对数据点的曲线图的分析，并根据简便、快捷、拟合相对较好的的原则，不妨设为n =2；()ii 写出正规方程组；()iii 解正规方程组，求出a ，写出拟合多项式0()mk n k i x a x ϕ==∑。

通过matlab 软件的命令我们作出了与平均血液浓度数据曲线图像的对比图并得到了函数表达式：time/h血药浓度ug/ml图5.1.1 拟合二次多项式曲线与16名患者血浓度平均值曲线图图中由“+”标记的曲线为二次多项式：20.11300.9137 2.8528y t t=-++式（5.3）；图中由“*”标记的曲线为16名患者的平均血液浓度数据曲线。