HECK 金属钯 串联反应 金属催化
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1 1 - 苄基 - 5 -（2 - 溴 - 乙基）- 十氢 -苯并[cd]〕吲哚-2-酮的合成
俞可
（巢湖学院化学化工与生命科学学院，安徽 巢湖 238000）
1 引言
多步骤串联反应是通过将原先多步独立合成的反应组合成为一个合成的操作，金属钯催化的多步串联反应近年来得到了广泛的应用。
1.1 串联反应
许多复杂分子的合成经常需要多步完成,涉及繁琐的分离和提纯。从经济和环保角度看,有必要减少步骤, 最大化地避免中间体的分离与提纯,具有这种合成理念的反应就是通常所说的串联反应(tandem reactions), 串联反应不是在一个反应瓶内简单地接连进行二步独立反应,而是第一反应生成的活泼中间体接着进行第二步、第三步的反应[1]。
串联反应在有机合成中具有以下优点：串联反应的中间体不需分离,直接用于原位反应,从而简化了操作步骤、对于敏感的、不稳定的中间体,这一优点尤为突出、串联反应减少了溶剂、洗脱剂的用量和副产物的产生,有利于环保、 串联反应经常可以得到独特的化学结构,大多具有很高的选择性，所以近年来在有机合成领域得到了广泛的应用。[2]
串联反应一般可分为串联加成反应、串联取代反应、串联环化反应和串联重排反应以及金属催化的串联反应五大类。
1.1.1加成反应
在众多串联加成反应中，Baylis-Hillman反应（BH）最具代表性(Scheme 1)。早期的Baylis-Hillman反应（BH），一直没有被广泛接受和应用，直到2005年，由Kristin E. Price等人根据物理数据提出的机理才被人广泛接受。[3]
2 NN+OOMeHNNOOHHArOHArOArONNOOHArONNOOArOMeMeMeHNNArOHOOArOMe
Scheme 1
1.1.2 取代反应
串联取代反应我们以咪唑并[1,5-a]吡啶羧酸酯衍生物的合成为例：王建武等发现了咪唑甲醛与γ-2溴代巴豆酸酯在弱碱条件下首先进行亲核取代反应,然后生成γ-2碳负离子并转移到α-2位,再进行分子内亲核进攻成环、脱水的串联反应(Scheme 2),这一发现为咪唑并[1,5-a]吡啶羧酸酯衍生物的合成提供了一种新的方法。[4]
NNHCHOR+OEtOBrR1NNXCHORBEtOOR1HBHNNXREtOOR1ONNXRR1OHCOOEt-H2ONNXRR1COOEt
Scheme 2 3 1.1.3环化反应
1.1.3.1 烷基化-环化反应
Glushkov 等通过酸催化芳香化合物的烷基化形成碳正离子,然后后碳正离子亲电进攻相应的腈, 生成的亚胺碳正离子中间体关环就得到了3,4-二氢异喹啉(Scheme 3)。[5]
MeOMeOOMeMeMeOMeOMeMeRCNMeOMeOMeMeNRMeOMeOMeMeNRH
Scheme 3
1.1.3.2 自由基加成-环化反应
我们都知道含氮有机化合物是构成生命体的重要部分, 氮有机化合物是一类重要的药理学活性试剂。C＝N 键和自由基的加成是合成该类化合物的一种可靠手段。ε-取代-δ-炔酮亚胺衍生物由于特殊结构,能够发生串联自由基加成-环化反应,合成环烯丙胺化合物II 和III, 改变催化剂种类或用量,可调节化合物II
和III 比例(Scheme 4)。 如果改变末端炔键上的取代基或使用不同的自由基引发剂,可以得到一系列的环烯丙胺化合物。[6]
4 NPR1R2RRNR2PR16-exo+HRR1R2NHPRNR2PR1R5-exo+HRR1R2NHPIIIII
Scheme 4
1.1.4重排反应
对于串联重排反应在这里以Cornforth重排反应为例：含硫二氮杂戊环和三氮杂戊环的化合物易发生重排,这可能是由于它们各自与其α-二氮杂硫烯和氮烯体存在平衡体。硫二氮杂戊环化合物I和三氮杂戊环化合物II反应,没有得到预期产物III,而是化合物IV (Scheme 5)[7], 该过程经历两次Cornforth重排反应。
NNSHONOMeMeNNNONHMeO-Na+NH2NNSHNNOMeMeNNNONHMeO-Na+OMeMeSHNNNHNONNO-Na+Me+IIIIIIIV
Scheme 5
1.1.5金属催化的串联反应
金属催化的串联反应在这里以金属钯催化的分子间串联反应为例：2007年梁永民等发现了一种新颖的钯催化分子间的串联反应高度选择性合成螺环化合 5 物的反应，通过2-卤代酚和钯催化丙炔化合物反应，高效合成出了具有苯并呋喃环和茚环共用一个碳原子结构的独特芳香螺环化合物。[8]]
Cs2CO3,DMFCs2CO3,DMFCOCO2EtCO2EtOCO2EtPd(PPh3)4100 C,1.5hoCO2EtCO2EtOHIPd(PPh3)4100 C,1.5hCO2Et2EtOR2R2
Scheme 6
Scheme 7
1.2 Heck反应
Mizoroki和Heck在1971年和1972年发现了Heck反应 [9] , 并在2010年获得诺贝尔化学奖。Heck反应属于取代反应的一种，在金属钯催化剂的作用下卤代烷烃取代C-C双键，化学反应方程式为：
H+RXPdBase+HXR
Scheme 8 6 1.2.1 Heck反应的机理研究
如图所示为Heck反应的循环，经历Pd的氧化加成、Pd和双键配位、顺式共平面插入、顺式共平面的β-H消除和还原消除五个步骤[10]。
反应中Pd（0）作为催化剂，在其中循环。Heck反应优点在于其区域选择性和立体专一性，缺点为Pd过于昂贵。
Scheme 9
1.2.2 Heck反应在国内外的研究状况及趋势
Heck反应可以分为两大类：分子内反应和分子间反应。分子内的Heck反
应主要包括生成烯基取代的反应，形成季碳中心的反应以及多烯大环的反应。下面我们就这几类反应分别阐述其研究状况。
1.2.2.1生成烯基取代的反应
生成烯基取代的反应主要用于生成环外双键。环外双键是有机合成上的一大难题，如果该反应得以成功的应用将有重大的意义。目前也有部分合成应用的报道，比如Danishefsky的例子(Scheme 10) [11]以及Danishefsky全合成Taxol的例子 7 (Scheme 11) [12]。
MeOOOMeINONCO2MeOMeMeOOOMeNONCO2MeOMePd(PPh3)4 (cat)NEt3 (12 eq)MeCN, 80°C, 10h90% Scheme 10
OTfOOTBSOOOHOOTBSOOOHPd(PPh3)4 (1.1 eq)K2CO3, MeCN, 85°C49%
Scheme 11
1.2.2.2形成季碳中心的反应
形成季碳中心的反应是Heck反应应用的核心，自从20世纪80年代早期就得到了广泛的应用。其中比较成功的例子如：甾体化合物、螺环化合物等的合成。
1989年，Shibasaki 和Overman 首先报道不对称Heck反应[13]。
ICO2MeCO2MeHPd(OAc)2 (3 mol%)(R)-BINAP (9 mol%)cyclohexene (6 mol%)74% (46% ee)Ag2CO3 (2 eq)NMP, 60°C
Scheme 12
同年，Overman利用Heck 反应合成了手性碳原子[14]。
OOTfPd(OAc)2 (10 mol%)(R,R)-DIOP (10 mol%)Et3N, C6H6, rtO90% (45% ee)
Scheme 13 8
1.2.2.3多烯环化反应
该类反应主要是多烯经过多次分子内Heck反应，一步构建多个碳碳键和多元环。由于中间体的不同，该类反应与经典的碳正离子和自由基机理的多烯环化反应在取代基的定位上恰恰相反，故二者可以相互补充。多烯环化反应的这种潜在应用价值有望得到重视，近年来有不少成功的报道[15]。
分子内Heck 反应形成的多烯大环化合物。其中Zeigler 就利用Heck反应成功合成出了十六元环的大环多烯化合物[16]。
IOOOPdCl2(MeCN)2 (100 mol%)NEt3, MeCN, 25°COOO55%16 member ring formation
Scheme 14
也有多烯经过多次分子内Heck反应，一步构成多个多元环的例子。Overman 就成功利用Heck反应一步构建出了二个环和二个季碳中心[17]。
OTBSIRHOHR1, Pd(OAc)2 (30% mol)PPh3 (60% mol)Ag2CO3, THF,2, TBAF, THF
Scheme 15
分子间的主要包括常规规分子间的Heck反应，不对称分子间的反应以及非常用离去基团的Heck反应。分子间的Heck反应与分子内Heck反应的反应类型有很大的不同。一般生成季碳中心的反应在分子间的Heck反应中很少见[18]。
1.2.2.4不对称合成反应
不对称合成反应是目前Heck反应研究的重点。该类反应一方面利用手性膦 9 配体的诱导作用产生立体化学的导向作用。BINAP是用得最多的一类手性配体，新的配体也在不断的研究和出现。另一方面是形成手性的季碳中心。
1992年Tamio Hayashi等报道了手性钯催化剂催化环状烯烃的反应[19]：
ArOTf+OPdOAc)2-2(R)-BINAPbase benzene 313KOOArAr
Scheme 16
1.2.2.5 常规规分子间的Heck反应
常规分子间的Heck反应有很多，这里以芳香卤代物与不饱和羧酸合成反式3-芳基不饱和酸为例：
BrI+HOOCPd(OAc)2 Et3NCH3CNBrCOOH
Scheme 17
1.2.2.6非常用离去基团的Heck反应
非常用离去基团的Heck反应也有很多，这里以Beller 等人曾报道的重氮盐参与的Heck反应为例[20]：
ArN2BF4+COOMe5% Pd/CMeOH 313~333KCOOMeAr
Scheme 18
1.3 小结
串联反应在不对称合成及杂环化合物的合成中,与一些传统的方法比较,反应条件温和,无分离中间体,简化了操作,产率高,而且可以得到用一般方法难以得到的多手性光学物质和杂环体系,特别是用于建构天然产物分子中间体,具有独到的优点。Heck反应作为芳烷和含有α-吸电子基团的烯烃的偶联反应是构成C—C键的重要反应之一,并得到了广泛的应用。Heck反应的串联反应在有机合成中可以减少步骤, 最大化地避免中间体的分离与提纯，又是一个全新的研究领域,正日益引起化学家的注意，未来这一方面将会逐渐发展成又一个热门课题[20]。
