从ASCO 年会更新看消化道肿瘤诊治进展

从ASCO 年会更新看消化道肿瘤诊治进展作者：李健沈琳北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院 2009-7-7 14:21:06 点击：48 次【大中小】在ASCO 2009 年会上，共有280余篇消化道肿瘤研究摘要，其中研究热点主要集中在结肠癌辅助化疗的临床获益、不同基因在西妥昔单抗治疗KRAS基因野生型结直肠癌中的意义、曲妥珠单抗联合化疗治疗进展期胃癌等方面，现将内容综述如下。

结直肠癌——辅助化疗MOSAIC、NSABPC-07、NSABP -C06、X-ACT等多项临床研究证实，以氟脲嘧啶类药物为主的辅助化疗降低结肠癌患者术后复发风险。

研究者对Ⅲ期结肠癌患者需要接受辅助化疗已达成共识，而Ⅱ期患者接受辅助化疗能否获益尚存争议，目前多数学者认为高危Ⅱ期结肠癌也应该作为辅助化疗适应证，MOSAIC研究中把T4、肠梗阻或肠穿孔、病理类型分化差、脉管癌栓、淋巴结清扫<10个定义为Ⅱ期结肠癌的高危因素，但并不完善。

近年来越来越多的研究热点集中于以MSI（微卫星不稳定性）、18qLOH（18号染色体长臂缺失）为主的分子标记在Ⅱ期结肠癌中的预后意义，并期望以此来更准确地判断Ⅱ期结肠癌高危因素，作为辅助化疗的依据。

最期待：分子标记在结肠癌辅助化疗中的预后价值Tejpar等的PETACC 3 研究中报道了微卫星不稳定性（MSI）在接受5-FU+亚叶酸钙（LV）或5-FU+LV/伊立替康（Iri）辅助化疗的Ⅱ/Ⅲ期结肠癌患者中的表达及其意义。

结果显示，MSI在Ⅱ期与Ⅲ期结肠癌中表达率分别为22%（85/395）与12%（103/859），二者之间具有显著性差异（P<0.0001）。

多因素分析显示，MSI、微卫星稳定性（MSS）的发生率与淋巴结转移、肿瘤分化程度、肿瘤部位（左右结肠）、年龄（≤60 岁）具有明显相关性（P<0.0001）；同时与BRAF基因突变、P53表达强度、18q LOH、TS表达强度、Smad4完全缺失等分子标记呈明显相关性（P<0.0001）。

在全部接受辅助化疗的MSI患者中，RFS HR 为0.501（P=0.0018）,OS HR为0.548（P=0.006）；亚组分析显示，Ⅱ期结肠癌MSI较MSS患者，其RFS HR为0.265（P=0.0044）,OS HR为0.159（P=0.011），而Ⅲ期结肠癌MSI患者，其RFS HR为0.693（P=0.06）,OS HR为0.699（P=0.12），同时，在接受5-FU化疗的患者中，MSI患者比较MSS患者的5年RFS HR为0.501（P=0.0083），但在5-FU+LV/Iri组，HR为0.642（P=0.076）。

因此，MSI是Ⅱ期结肠癌患者较强的预后因素，但在Ⅲ期结肠癌患者中价值相对较弱；MSI 可以预测接受5-FU辅助化疗患者的生存，但不能预测增加Iri后的获益。

（摘要号 4001）Roth报道了PETACC 3 研究中分子标记在不同分期结肠癌中的表达情况（摘要号4002）。

其中Ⅱ期结肠癌中MSI-H、TS表达率明显高于Ⅲ期结肠癌（22% vs. 12%, 43% vs. 29%），而Ⅲ期结肠癌中P53、SMAD4、18qLOH表达高于Ⅱ期结肠癌（37% vs. 30%, 13% vs. 9%, 70% vs. 63%）；在预后分析中，MSI、18qLOH、TS与Ⅱ期结肠癌预后相关，而TS、P53、SMAD4、hTERT与Ⅲ期结肠癌预后相关；在包括T分期、MSI、18qLOH的Ⅱ期结肠癌的多因素分析中，18qLOH未显示出独立预后价值。

这说明，相同的分子标志物在Ⅱ/Ⅲ期结肠癌表达率不同，在不同分期结肠癌中具有不同的预后价值。

因此推测Ⅱ期与Ⅲ期结肠癌可能具有不同的生物学特性。

分析：尽管PETACC 3研究未能得出Iri/LV5FU2方案较LV5FU2方案可提高结肠癌术后5年DFS率的结论，但其亚组分析中关于分子标记在结肠癌术后辅助化疗中的预后价值研究仍引起关注。

既往研究中MSI在结肠癌中的表达率为10%~18%，并被作为有益的预后因素，PETACC亚组研究则进一步证实了这一点。

但不同的是，本次报告结果提示，MSI高表达对于接受5-FU化疗的结肠癌患者同样具有预后意义。

18qLOH通常被作为Ⅱ期结肠癌预后不良因素，PETACC亚组研究结果与既往研究结果中报道的18qLOH发生率是类似的，但预后影响并不一致，研究认为18qLOH在Ⅱ期结肠癌中的预后意义尚不明确。

期待：关于MSI及 18qLOH在Ⅱ期结肠癌预后意义的研究已有多篇报道，但彼此结果并不完全一致，目前这类研究尚无标准的分子标记检测方法与统计学方法，同时部分研究样本量较小，关于入组患者的临床特征及治疗情况报道不够详细，根据不同分子标记选择Ⅱ期结肠癌辅助化疗的适应证仍需谨慎。

一项根据MSI、18qLOH的不同表达进行的Ⅱ期结肠癌辅助化疗的ECOG 5202研究正在进行中，结果值得期待。

最争论：老年患者能否从新的辅助化疗方案中获益？老年患者较年轻患者在生理学、药理学、病理学甚至心理学方面有较多差异，特别是老年患者多合并其他脏器疾病，老年患者在结肠癌辅助治疗中能否采用与年轻患者相同的策略也是争论的焦点之一。

关于老年患者辅助化疗获益问题，McCleary等报告了12500例Ⅱ/Ⅲ期结肠癌患者中老年患者（≥70岁）接受辅助化疗分析的结果：与标准静脉5- FU+LV 方案相比，接受新的辅助化疗方案的老年患者（≥70岁）未发现有OS、DFS、TTR 获益；奥沙利铂可能降低早期复发风险，但由于其他原因导致的死亡而未能最终转化为生存获益。

但是本研究结果并不影响单药辅助化疗较单独手术可改善生存的结论（摘要号4010）。

分析：本研究结果引起较多的争议。

首先，选用的6项临床试验中，其中X-ACT、NSABP研究均采用氟脲嘧啶类药物单药化疗，无联合化疗组，而CALGB89803、PETACC 3研究均未得出阳性结果，故仅MOSAIC、NSABP C07研究数据具有合理性，而仅2项研究构成的meta分析显然是缺乏说服力的。

其次，统计学方法的选择也有不合理的地方。

2006年Sargent报道老年患者接受FOLFOX辅助化疗较5-FU+LV可获得DFS的益处。

结合既往研究中进展期结肠癌老年患者从联合化疗方案的获益来分析，老年患者接受新的辅助化疗方案不能获益的结论是有争议的。

期待：该研究结果仍旧对今后方案的设计具有一定的提示意义，更多的学者倾向于只有能够耐受联合化疗的老年患者才可能从新的辅助化疗中获益的观点。

今后，随着新的药物特别是生物制剂在联合治疗中的应用，可能为老年患者带来新的安全性问题。

最关注1：贝伐单抗联合mFOLFOX6 未改善II/III期结肠癌患者DFS辅助化疗方案经历了从Mayo方案、LV5FU2方案、到5-FU衍生物卡培他滨，再至联合化疗方案FOLFOX4的一系列演变过程，确定了细胞毒药物在结肠癌术后辅助化疗中的地位。

由于以贝伐单抗、西妥昔单抗为主的分子靶向药物在进展期结直肠癌治疗中可以提供客观疗效并改善生存，分子靶向药物联合细胞毒药物能否进一步改善结肠癌术后复发风险成为大家关注的焦点。

2009 ASCO年会中关于这些焦点问题有多篇报道，最引起大家关注的是NASBP-C08研究，研究入组了2672例患者，分为贝伐单抗联合mFOLFOX6与单用mFOLFOX两组，3年DFS HR为0.89（P=0.15）。

亚组分析显示，1年DFS HR 为0.60（P=0.0004），随着随访时间延长，HR逐渐升高至0.89。

（摘要号LBA4）分析：该研究结果显示，与单用mFOLFOX6相比，贝伐单抗联合mFOLFOX6辅助治疗Ⅱ/Ⅲ期结肠癌未改善3年DFS，主要研究终点未达到。

尽管研究者认为分层分析结果显示贝伐单抗联合化疗提高1年DFS率 3.6%，并建议进行延长贝伐单抗使用时间的进一步研究，但既往研究证实，贝伐单抗单药治疗进展期结肠癌效果并不理想，故延长贝伐单抗治疗时间能否延长3 年DFS尚存疑问。

同时依据研究结果模拟贝伐单抗治疗3年推论出的3年DFS率仅提高5%，仅为了提高3%~5%的DFS而使95%的患者接受不必要的贝伐单抗治疗，同时面对增多的不良反应以及高昂的治疗费用是否有必要，尚值得商榷。

期待：类似的研究AVANT研究（FOLFOX4 vs. FOLFOX+B vs. XELOX+B）以及PETACC 8研究（FOLFOX±西妥昔单抗）正在进行中，研究结果将对分子靶向药物辅助治疗结肠癌能否获益的疑问做出进一步回答。

最关注2：2年或3年DFS替代OS 作为Ⅲ期结肠癌辅助化疗研究主要终点由于Ⅱ/Ⅲ期结肠癌患者多在术后2年内复发，那么2年或3年DFS能否替代常用的5年或6年OS作为结肠癌辅助化疗主要研究终点，一直是大家关注的焦点。

ACCENT研究小组Sargent等对12676例患者6年的随访结果表明，在总体患者中，2年/3年DFS的HR与5年/6年OS的HR具有轻度相关性，但在Ⅲ期结肠癌分析中，二者呈明显相关性。

同时在所有和Ⅲ期病例中，2年DFS与3年DFS的HR与5年/6年OS的HR相关系非常相近。

（摘要号 4011）ACCENT研究小组的结果提示，2年或3年的DFS可能作为Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗的主要研究终点，这为早期判断新的药物或方案在辅助化疗中的意义是非常有价值的。

但此结果仅限于对细胞毒药物组成的辅助化疗方案的研究，如果新的药物特别是分子靶向药物加入到辅助化疗中改变了复发模式的话，DFS与OS的相关性可能会有所改变。

KRAS野生型结直肠癌最热门：新的分子标记预测西妥昔单抗疗效KRAS基因突变在结直肠癌的发生率30%左右，临床已广泛接受其作为在一线治疗或化疗耐药后二线治疗中抗EGFR单抗疗效预测因子。

抗EGFR单克隆抗体治疗可改善KRAS野生型转移性结直肠癌患者生存已得到证实，但其中仍有40%~70%的患者不能获益，在西妥昔单抗治疗KRAS野生型结直肠癌中寻找新的疗效预测因素具有更深远的意义。

本次会议中多项研究报告了多个新的分子标记的预测价值分析。

KRAS、BRAF、NRAS和PIK3CALambrechts等报告了276例化疗失败后接受西妥昔单抗±伊立替康治疗患者中结直肠癌组织中KRAS、BRAF、NRAS、PIK3CA的表达并分析了其与OS、PFS 的相关性。

结果显示，KRAS突变发生率为42%，野生型与更佳的OR、更长PFS 和OS相关（P<0.001）；9.8% KRAS野生型患者合并BRAF突变，5% KRAS野生型合并NRAS突变；BRAF野生型疗效更佳（P≤0.01）；KRAS、BRAF、NRAS突变是互相排斥的；KRAS、BRAF、 NRAS均为野生型的患者具有更好的OR、PFS、OS （P<0.0001）。