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肝硬化与肠道菌群失调_黄晓宇

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临 床 消 化 病 杂 志 ２０１４ 年 １０ 月 第 ２６ 卷 第 ５ 期
门脉高压形成的肝硬化患者中常常存在肠黏膜 的血管扩张，固 有 层 水 肿，黏 膜 肌 层 纤 维 增 生 和 肥 大，菌群移位则被认为存 在 于 其 中 。 ［１９］ 然 而 一 项 关 于肝硬化平 均 门 脉 压 力 ＞２５ ｍｍ Ｈｇ（１ ｍｍ Ｈｇ＝ ０．１３３ｋＰａ）且进行过肝移植的研究发现，８ 例存在菌 群移位的肝硬化患 者 门 静 脉 压 力 并 无 明 显 差 别，７１ 例患者肠系膜淋巴 结 培 养 阴 性，这 表 明 菌 群 移 位 仍 需要其他因素 。 ［７］ ２．３ 肠 道 的 屏 障 作 用
流、留 置 导 管 。 ［２８］ 最 近 有 研 究 表 明，１５％ ～３５％ 的 肝硬化 患 者 发 生 院 内 感 染，比 普 通 患 者 发 生 率 高 ５％ ～７％ 。
严重感染可能发生严重的临床症状。感染可使 肝功能恶化，发 生 肝 性 脑 病、门 脉 高 压 及 肝 肾 综 合 征 。 ［２６，２９］ 越来越多的证 据 表 明，细 菌 感 染 是 肝 硬 化 静脉曲张出血的诱 因，这 也 可 能 是 肝 星 状 细 胞 激 活 的结果，使 肝 内 血 管 硬 化，前 列 环 素 影 响 血 小 板 聚 集。静脉 曲 张 出 血 需 要 预 防 肠 道 感 染 与 细 菌 感 染［３０－３２］，感染与 出 血 是 一 个 恶 性 循 环。 感 染 是 肝 硬 化的 常 见 死 因 ，其 ［２７－２８，３３－３７］ 死 亡 率 是 普 通 患 者 的 ２０ 倍 ［３８］。 ６ 自 发 性 腹 膜 炎
菌群移位是指细菌从肠道内转移至肠系膜淋巴 结或者肠外器官。 革 兰 阴 性 菌、球 菌 和 链 球 菌 是 最 易侵犯肠系膜淋巴结的细菌。这些细菌群在肝硬化 患者的获得性感染 中 起 着 重 要 的 作 用，甚 至 可 以 通 过组织学正常的小肠黏膜。某些大肠杆菌尤其容易 发 生 菌 群 移 位 ，它 们 可 黏 附 在 小 肠 黏 膜 的 表 面 ，厌 氧 菌可以抑制其他细 菌 的 生 长，并 选 择 性 抑 制 需 氧 菌 的菌群移位。
肠道细菌过度生长是促进细菌移位的最重要的 因素 ，目 ［１２－１５］ 前已有的证据表明，促进肠道细菌过度 生长的因素如小肠运动功能受损是肝硬化患者中细 菌移位的重要因 素。 在 肝 硬 化 的 动 物 实 验 中，西 沙 必利已被证实可以 增 加 小 肠 的 运 动 功 能、减 少 肝 硬 化的菌群移位，经过 该 治 疗 的 患 者 的 感 染 的 发 生 率 有 所 下 降 。 ［２，１６］ ２．２ 小 肠 黏 膜 结 构 的 改 变
大多数动物实验都支持肝硬化菌群移位的发生 率增加，如在切除的 肠 系 膜 淋 巴 结 中 可 以 发 现 革 兰 阳性菌。这些 实 验 表 明 有 ４０％ 的 伴 有 腹 水 的 肝 硬 化小鼠及８０％ 的 自 发 性 腹 膜 炎 的 肝 硬 化 小 鼠 的 肠 系膜淋巴结存在菌群移位。引起自发性腹膜炎的细
自发性腹膜炎是腹水的严重感染。前瞻性研究 表明，自 发 性 腹 膜 炎 包 括 培 养 阴 性 的 病 例 有 高 达 ７３％的患者 发 生 院 内 感 染 。 ［３９］ 革 兰 阴 性 菌 尤 其 是 大肠杆菌的感染占社区获得性自发性腹膜炎培养阳 性的７０％。需氧 的 革 兰 阳 性 菌 包 括 球 菌 仍 是 隔 离 群。为了减少菌群移位，厌 氧 菌 不 超 过 ５％，院 内 感 染的自发性腹膜炎革兰阳性 菌 占 大 多 数，约 ７０％ 以 上 ，而 耐 甲 氧 西 林 占 ２５％ 。
尽管 自 发 性 腹 膜 炎 可 以 早 期 诊 断 和 治 疗，但 是 自发性腹膜炎的死亡率 仍 有 ３０％ ～５０％，这 与 肝 功 能失代偿和肝肾综合征相关，后 者 约 有 ３０％ 的 患 者 发生自发性腹膜炎。这些患者原本就存在肾损害， 且有５０％的患者在感染好转后肾损害仍有进展 。 ［４１］ 尽管使用了抗生素，但 是 腹 水 ＮＯ 水 平 升 高 可 使 自 发性腹膜炎发生率增加 。 ［４２－４３］ 自发性腹膜炎患者院 内死亡率 最 重 要 的 预 测 因 素 是 肾 功 能 衰 竭 。 ［８９］ 输 注 白 蛋 白 可 以 改 善 血 流 动 力 学 、防 止 肾 衰 竭 、改 善 生 存率，它的益处可能 与 其 减 少 舒 血 管 作 用 和 改 善 心 脏功能相关 。 ［４４］ 最近的报道 指 出，葡 萄 球 菌 所 导 致 的院内感染的死亡率高于社区获得性的自发性腹膜 炎 ［４０］。
对肝硬化患者的肠道免疫知之甚少。肠道免疫 功能失调可以造成 菌 群 移 位，淋 巴 细 胞 增 值 和 干 扰 素－γ产生 已 在 鼠 科 模 型 中 报 道，这 与 菌 群 移 位 相 关［２１］，但是这个发生机制尚 不 明 确。 在 存 在 肠 道 菌 群移位的 患 者 中 可 以 发 现 小 肠 类 上 皮 淋 巴 细 胞 增 生，星状细胞和单核 细 胞 排 列 紊 乱 都 归 因 于 肝 硬 化 的菌群移位。 ３ 肝 硬 化 菌 群 移 位 的 解 剖 位 置
黄 晓 宇１ ， 杨 玲２△
（１ 孝感市中心医院消化内科，湖北 孝感 ４３２０００； ２华中科技大学协和医院消化内科，湖北 武汉 ４３００２２）
关 键 词 ：肝 硬 化 ；肠 道 菌 群 失 调 ；肠 道 菌 群 移 位 中 图 分 类 号 ：Ｒ５７５．２ 文 献 标 志 码 ：Ａ 文 章 编 号 ：１００５－５４１Ｘ（２０１４）０５－０３１５－０４
△ 审 校 者 、通 信 作 者 ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｈｅｐａｙａｎｇ＠１６３．ｃｏｍ
菌和肠系膜淋巴结中的细菌具有同源性。 关于肝硬化菌群移位的临床研究尚缺乏非侵入
性的研究方法，但是 目 前 已 有 的 证 据 均 表 明 肝 硬 化 患者菌群移位发生率增加。未进行肝移植或肝切除 的 Ｃｈｉｌｄ－Ｃ 级的患者中有３０．８％可以检出肠系膜淋 巴结存在入侵的细菌，比 Ｃｈｉｌｄ－Ａ 级和 Ｃｈｉｌｄ－Ｂ 级的 患者 高 出 ５ 倍 。 ［７］ 另 一 项 研 究 表 明 有 ２０．０％ 进 行 了肝切除的肝硬化患者存在肠系膜淋巴结的菌群移 位［８］。
一些 功 能 性 研 究 表 明，双 糖 式 其 他 物 质 吸 收 可 以增加肠道渗透性 。 ［２２－２４］ 肠道黏膜改变与菌群移位 的关系尚不明确，如 小 肠 细 菌 （如 革 兰 阴 性 菌）的 过 度生长常有报道，这 可 能 与 肝 硬 化 肠 道 渗 透 压 升 高 相关。小肠 渗 透 压 和 肠 道 菌 群 移 位 的 关 系 尚 不 明 确 ，有 报 道 称 ，渗 透 压 增 加 可 以 使 部 分 败 血 症 加 重 。 ５ 肝 硬 化 的 肠 道 细 菌 与 细 菌 感 染
防止 菌 群 移 位 的 正 常 肠 道 屏 障 因 素 包 括：肠 道 内 因 素 如 胆 汁 水 平 、分 泌 型ＩｇＡ、黏 蛋 白 、防 御 素 、溶 解酵素和磷 脂 酶 Ａ２ 等 能 抑 制 肠 道 细 菌 过 度 生 长。 胆汁酸在肠道内有 放 大 效 应，并 能 抑 制 肠 道 细 菌 过 度 生 长 ，尤 其 是 革 兰 阳 性 菌 。 越 来 越 多 的 证 据 表 明 ， 存在梗 阻 性 黄 疸 的 患 者 菌 群 移 位 更 为 常 见［２０］，然 而 ，无 论 肝 硬 化 患 者 肠 道 内 胆 汁 酸 水 平 的 高 低 ，都 是 细菌过度 生 长 使 肝 脏 分 泌 减 少 降 解 增 多 所 致 的 结 果 ，但 是 该 实 验 并 未 证 实 菌 群 移 位 。 ２．４ 肠 道 免 疫
大多数的临床研究主要集中在肠道黏膜的改 变，主要是小肠 微 绒 毛 变 短 变 厚。 肝 硬 化 患 者 合 并 感染时，紧密连接 也 是 完 整 的，这 与 ＮＯ 水 平 相 关， 可逆的扩大的紧密连接在自发性腹膜炎中表现的更 为明显。细 胞 旁 吸 收 在 肝 硬 化 患 者 中 亦 可 见 。 ［１７］ 黏膜改变归因于氧 化 应 激，包 括 球 菌 线 粒 体 功 能 的 失调和刷状细胞膜的脂质 过 氧 化［１８］，但 这 些 改 变 常见。肝硬化 患者粪便 中 的 革 兰 阳 性 菌 和 革 兰 阴 性 菌 都 明 显 增 加，尤其是小肠 细 菌 的 过 度 增 殖 十 分 常 见。 其 中 一 部分原因是由于增加的肾上腺素和门脉高压所致的 的小肠动力 的 减 退 。 ［１－３］ 有 研 究 表 明，动 物 实 验 中， 胃肠道菌群在小肠 运 动 性 中 起 到 了 重 要 的 作 用，这 表明小肠细菌的过度生长可能影响小肠的运动性， 从而形成恶性循环。细菌过度生长的一系列症状和 结果表明，肠 道 菌 群 失 调 是 肝 硬 化 的 亚 临 床 表 现。 小肠细菌的过度生 长 可 能 导 致 肠 道 菌 群 移 位，免 疫 防御机制可以阻止细菌移位。预处理细菌感染所产 生的蛋白质受损的 免 疫 机 制，包 括 调 理 素 降 低 所 致 的低补体巨噬 细 胞 Ｆｃ－γ 受 体 功 能 失 调 及 吞 噬 细 胞 减少和 中 性 粒 细 胞 凋 亡 。 ［４］ 黏 膜 免 疫 受 损 亦 很 重 要。很多肝硬化患 者 存 在 营 养 不 良，这 增 加 了 感 染 的风险。最近的研 究 表 明，菌 群 失 调 在 显 性 感 染 的 致 病 性 和 败 血 症 中 起 到 了 重 要 的 作 用［５］，甚 至 无 论 是与革兰阳性菌共 生，或 可 发 酵 纤 维 单 独 存 在 的 肠 道细菌都可以是小 肠 乳 酸 菌 增 多，从 而 使 肝 硬 化 患 者中现在的致病性增加 。 ［６］ １ 肝 硬 化 的 菌 群 移 位
细菌 感 染，尤 其 是 肠 道 细 菌 感 染 是 肝 硬 化 患 者 的共同表现 。 ［２５－２８］ 自发性腹膜炎、泌尿系感染、呼吸 道感染和菌血症是最常见的感染。革兰阳性菌感染 近年来常有发生，这 类 感 染 常 发 生 在 肝 硬 化 院 内 感 染中，尤 其 是 ＩＣＵ 中，包 括 侵 入 性 治 疗，如 胆 管 引

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肝硬化患者治疗前后肠道菌群的分析比较

肝硬化患者治疗前后肠道菌群的分析比较

肝硬化患者治疗前后肠道菌群的分析比较周慧芳;万江丽【期刊名称】《中国继续医学教育》【年(卷),期】2018(010)023【摘要】目的探讨肝硬化患者治疗前后的肠道菌群的变化.方法选取我院2017年4—9月收治的80例肝硬化患者为研究对象,其中30例采用常规治疗,为对照组.50例在常规治疗的基础上采用益生菌治疗,比较两组的治疗效果,治疗前后的肠道菌群、肝功能的变化.结果观察组的总有效率为86.0％,高于对照组的63.3％,差异有统计学意义(P<0.05).观察组治疗后的ALT、AST、TBIL低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05).观察组治疗后的双歧杆菌、乳杆菌水平高于对照组,大肠杆菌、酵母菌水平低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05).结论益生菌能够改善肝硬化患者的肠道菌群失调,提高治疗效果.【总页数】3页(P116-118)【作者】周慧芳;万江丽【作者单位】新疆喀什地区第一人民医院检验科,新疆喀什 844000;新疆喀什地区第一人民医院检验科,新疆喀什 844000【正文语种】中文【中图分类】R575【相关文献】1.肝硬化及腹泻患者肠道菌群的比较研究 [J], 翁秋青2.两种方法定量分析肝硬化患者肠道菌群改变的比较 [J], 唐源淋;张绍衡;郭亚兵;姜泊;陈烨3.乙型肝炎肝硬化积证与臌胀肝肾阴虚证肠道菌群特征比较分析 [J], 蔡文君; 吕靖; 慕永平; 栾雨婷; 刘成海; 蒋轼丽; 赵长青; 顾宏图; 袁继丽; 邢枫; 周扬4.调节肠道菌群微生态对老年肝硬化患者腹膜炎治疗效果和预后的影响 [J], 买热木古·阿布都热依木;方法;穆清爽;孙军5.恩替卡韦联合复方甘草酸苷治疗乙型肝炎肝硬化患者疗效及对肠道菌群的影响[J], 季旻游;李超;赵兴忠;武煦峰因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

肠道菌群失调与肝衰竭的关系及中医治疗研究进展

肠道菌群失调与肝衰竭的关系及中医治疗研究进展

（总）广西中医药2019年8月第42卷第4期肠道菌群失调与肝衰竭的关系及中医治疗研究进展刘茵（广西中医药大学第一附属医院，广西南宁530023）关键词肠道菌群；肝衰竭；中医药；综述中图分类号：R575.3文献标识码：A文章编号：1003-0719（2019）04-0076-03基金项目：国家自然科学基金项目（编号：81560752）作者简介：刘茵（1978—），女，回族，医学硕士，副主任医师，主要从事肝病的中医药诊治研究肝衰竭发病机制复杂，至今仍未完全阐明，但以肠道来源内毒素（LPS ）激活Kupffer 细胞（KC ）为特征的肠源性内毒素血症（IETM ）则早为学术界所认可［1］。

肠道屏障损伤是造成细菌移位（BT ）及继发性IETM 的关键促使因素，而肠道菌群紊乱又与肠道屏障损伤关系密切。

肠道是人体最大的消化器官和排泄器官，寄生着100万亿个以上的细菌，这些肠道菌群构成了肠道微生态系统［2］。

每个人的肠道中至少有4×1013个定殖的微生物细胞，超过1000万个微生物基因［3-5］。

肠道中的共生或原生细菌在疾病的发生中具有重要作用，肠道微生物群系由微生物及其遗传物质构成［6］。

肠道和肝脏通过门静脉与体循环进行紧密的双向连接通信。

肝脏将胆汁酸和许多生物活性介质释放到胆道和体循环中与肠通信。

在肠道中，宿主和微生物对内源性及外源性的生物学代谢底物进行代谢加工，其产物通过门静脉转移到肝脏并影响肝功能［7］。

肝损伤可能由各种原因引起，包括病毒感染，毒性损伤及代谢疾病等。

肠道微生物群的变化可能诱发或加重肝损伤［8］。

这些微生物可能在肝病发病机制中发挥重要作用，现在人们普遍认为，肝损伤是由特殊分子和宿主免疫系统通过库普弗细胞介导的肝脏炎症之间广泛相互作用的结果，这些特殊分子包括乙醛、LPS 等。

1中医学对肝病与肠道关系的认识中医对肝病的认识与研究有着系统的理论基础和大量文献，不仅仅局限于见“肝病”而治肝。

双歧三联活菌治疗肝硬化患者的疗效及对肠道菌群的影响

双歧三联活菌治疗肝硬化患者的疗效及对肠道菌群的影响

实用临床医药杂志Journal of Clinical Medicine in Practice・39・2019年第23卷第20期双歧三联活菌治疗肝硬化患者的疗效及对肠道菌群的影响王再灵J刘江东0张小军J刘湘珂9(宝石花长庆职工医院，1.消化内科；2.普外科；9.内镜中心，陕西西安，710201)摘要：目的探讨双歧三联活菌治疗肝硬化患者的疗效及对肠道菌群的影响。

方法选取110例肝硬化患者为研究对象，将采取常规综合治疗的患者设为对照组5=58),加用双歧三联活菌治疗者设为研究组5=58),观察2组患者肝硬化疗效、肠道菌群变化。

结果研究组患者肝硬化整体有效率显著高于对照组(P<0-05)；治疗后，研究组需氧菌、厌氧菌水平均显著高于对照组，酵母样真菌水平显著低于对照组(P<0.05)。

结论双歧三联活菌可优化肝硬化患者的治疗效果，纠正肠道菌群紊乱。

关键词：双歧三联活菌；肝硬化；肠道菌群；酵母样真菌；需氧菌；厌氧菌中图分类号：R657.0文献标志码：A文章编号：1670-2399(2210)20-039-09D0I：15.7619/jcmp.251920511 Effect of Bifid Triple Viable Bacteria and its influence on intestinal florr in patienSs with liver cirriosisWANG Zailing1,LIU Jiangdong2,ZHANG Xiaojun1,LIU Xiangkr9(5Department of'Gastroenterology；2.Department of General Surgery；3.Endoscopy Center,Baishi Hua Changqing Staff Hospital,Xi'an,Shaanxi,719201)ABSTRACT:Objective To iavestinaid thd effect of Bifid Tnpid Viabid Bactenn ani its inflr-edca oa intestinai flora in patiecis with liven cinhosis.Methodt A totai of119patiecis with liven cinhosis in oun dospital were selected and were divined inti two groups.TTc coutrot gnup(e二55) was given routiac campredecsive treatmeci,ant W c stupy group(e二55)wat abditioually given Bifin Topic Viablc Bactenn thenpy.Tdc chaacs of intestinal flora,ant efficacy of livcn cinaosis were ac-byzed.Resultt Tdc overall eCective ratc of livcn civnosis in W c study group was dighcn thaa teat in tdcgroup(P<0.05 ).Aftca treatmect,tdc C c I s of ant anaeroUtc bacteav in tdc stupy group were dighca ant yecst-linc fungi levd was lowca thaa that in thc coutroO group(P< 0.05).Conclusion BifiV Taplc Vianic Bacwna coc optirnizc spcidl0x106--VC coco of livca cia-rnosis ant cofect intestinai Cora disorhea.KEY WORDS:Bifin Tripie Vidbie Bacwaa；liyer ciohosis；intestinal Cora；yestWiCe fungi；aeroUtc；anaeroUtc bacteaa肝硬化作为一种临床常见的慢性、进行性肝病，是由多种病因反复或者长期作用下形成的弥漫性肝损伤，以肝脏损伤为主要病理变化,而肝损伤和内毒素产生之间存在一定关联性⑴。

肠道菌群改变与肝纤维化相互作用的研究进展

肠道菌群改变与肝纤维化相互作用的研究进展

***************世界华人消化杂志 2014年9月18日; 22(26): 3937-3940ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online)文献综述 REVIEW肠道菌群改变与肝纤维化相互作用的研究进展王 蓉, 宋明宇, 李学文, 杜 鹏, 杨 玲®■背景资料人体肠道中含有大量微生物, 其中99%为细菌, 其中的有益菌群具有帮助人体吸收水分, 排除有害物质, 帮助合成多种维生素, 避免病原菌对人体危害等功能. 肠道菌群处于健康的平衡状态时, 致病菌或者条件致病菌以很少的数目存在, 他们产生的有毒代谢物不足以对宿主的健康产生危害. 肠道菌群平衡被打破时, 人体就会出现腹泻、便秘、消化不良等症状, 甚至影响肝脏正常生理功能, 对人体健康产生巨大影响. 相应的当肝脏发生病变, 可以诱发或加重肠道菌群的症状.王蓉, 李学文, 杜鹏, 长江航运总医院消化内科 湖北省武汉市 430000宋明宇, 华中科技大学同济医学院附属同济医院骨科 湖北省武汉市 430000杨玲, 华中科技大学同济医学院附属协和医院消化内科 湖北省武汉市 430022王蓉, 住院医师, 主要从事慢性肝病与胃肠疾病的研究.作者贡献分布: 本综述由王蓉完成; 宋明宇与李学文检索文献; 杨玲与杜鹏审校.通讯作者: 杨玲, 教授, 主任医师, 430022, 湖北省武汉市解放大道1277号, 华中科技大学同济医学院附属协和医院消化内科. ****************收稿日期: 2014-06-23 修回日期: 2014-07-12接受日期: 2014-08-07 在线出版日期: 2014-09-18Alterations in intestinal flora and hepatic fibrosisRong Wang, Ming-Yu Song, Xue-Wen Li, Peng Du, Ling YangRong Wang, Xue-Wen Li, Peng Du, Department of Gas-troenterology, General Hospital of the Yangtse River Ship-ping, Wuhan 430000, Hubei Province, ChinaMing-Yu Song, Department of Orthopedics, Tongji Hos-pital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430000, Hubei Province, ChinaLing Yang, Department of Gastroenterology, Union Hos-pital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430022, Hubei Province, ChinaCorrespondence to: Ling Yang, Professor, Chief Physi-cian, Department of Gastroenterology, Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, 1277 Jiefang Avenue, Wuhan 430022, Hu-beiProvince,**********************Received: 2014-06-23 Revised: 2014-07-12Accepted: 2014-08-07 Published online: 2014-09-18AbstractThe normal intestinal flora plays an importantrole in the maintenance of human health. When the internal and external environment of the body changes and there exists intestinal flora imbalance, a variety of diseases may develop, especially liver diseases. The existence of hepatic fibrosis can cause or aggravate intestinal flora imbalance. The status of the body's intestinal flora is closely related to liver fibrosis, and they can influence each other. This review mainly discusses the relationship between alterationsin intestinal flora and hepatic fibrosis to prov ide new clues to the therapy of this disease in clini-cal practice.© 2014 Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.Key Words: Intestinal flora; Hepatic fibrosis; Re-search progressWang R, Song MY, Li XW, Du P, Yang L. Alterations in intestinal flora and hepatic fibrosis. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2014; 22(26): 3937-3940 URL: /1009-3079/22/3937.asp DOI: /10.11569/wcjd.v22.i26.3937摘要正常的肠道菌群对维持人体的健康起着重要的作用. 当机体内外环境发生变化, 产生肠道菌群失调时, 会引起或加重机体多种疾病, 特别是肝脏疾病. 相反, 肝纤维化发生时也可以引起或加重肠道菌群失调. 机体肠道菌群的状况与肝纤维化进程关系密切、相互影响. 本文主要探讨二者的关系, 为临床提供新的治疗思路.© 2014年版权归百世登出版集团有限公司所有.关键词: 肠道菌群; 肝纤维化; 研究进展核心提示: 机体发生肠道菌群失调时能够直接或间接的影响肝脏功能. 而人体处于肝纤维化疾病状态时也可以引起或加剧肠道菌群失调的程度. 改善肠道菌群失调可能打破这一恶性循环, 这为临床上治疗或改善肝纤维化提供了新的可能.王蓉, 宋明宇, 李学文, 杜鹏, 杨玲. 肠道菌群改变与肝纤维化相互作用的研究进展. 世界华人消化杂志 2014; 22(26): 3937-3940URL: /1009-3079/22/3937.asp DOI: /10.11569/wcjd.v22.i26.39370 引言正常成年人肠道中有大量不同类型的细菌, 他们在人体的生理及病理过程中起着不可忽视的■同行评议者庄林, 主任医师, 昆明市第三人民医院肝病科3938 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) 世界华人消化杂志 2014年9月18日 第22卷 第26期■研发前沿本领域重点研究宿主与微生物在代谢、信号通路、免疫-炎症之间的相互作用. 研究肝脏与肠道在生理上的相互作用,希望通过改善肠道菌群状态来对抗或改变肝脏疾病. 作用. 肠道菌群失调与否与肝纤维化的发生发展关系密切[1], 肝纤维化的发生也可以加重肠道菌群失调的程度, 应用药物或者肠道益生菌治疗或改善肠道菌群失调, 对阻止肝纤维化的进展有重要的作用[2]. 现在综述肠道菌群与肝纤维化过程相互作用的研究进展, 希望找到治疗肝纤维化的新途径.1 人体肠道菌群的概况人体肠道菌群是一个巨大的生态系统, 其密度从空肠到回肠末段逐渐递增. Eckburg等[3]研究发现,肠道微生物基本上分属厚壁菌门(Firmicutes)、拟杆菌门(Bacteroidetes)、变形菌门(Proteobacte-ria)、放线菌门(Actinobacteria)、疣微菌门(Ver-rucomicrobia)、梭杆菌门(Fusobacteria)6大门, 其中拟杆菌门和厚壁菌门为主要优势菌群. Qin等[4]研究发现, 人体内至少存在着1000-1150种细菌,肠道元基因组约有330万个. 如此数量众多的肠道菌群参与免疫调节、解毒、抗衰老、合成维生素、增强药物代谢与食物吸收等过程, 影响人体多种生理病理代谢过程. 正常情况下肠道菌群与人体、外界环境等建立了一个动态的生态平衡, 一旦这个平衡被打破, 造成菌群失调, 会对人体的健康产生重要影响[5].2 菌群失调对肝脏纤维化过程的不良影响2.1 肠道菌群失调肠道菌群失调是指肠道正常微生态的失调, 包括比例失调、定位转移等[6].比例失调主要是指肠道内的优势菌大部分被抑制, 而少数菌种过度繁殖, 两者比例失衡造成肠道菌群种属和数量的失调[7]. 定位转移指肠道菌群和肠道菌群产物如内毒素的易位[8]. 又分为纵向转移、横向转移两种. 纵向转移指正常菌群从原定位向肠黏膜深处转移, 常常是在有菌群比例失调的基础上发生. 横向转移指肠道的正常菌群由原定位向周围转移, 例如大肠菌群向小肠转移.2.2 菌群失调对肝脏的直接不良影响人体肠道内的血液通过门脉系统, 不断流入肝脏, 因此肠道与肝脏之间存在密切关系. 正常情况下, 在肠道的屏障功能和肝脏的解毒功能共同作用下,能有效地阻止有害肠道菌群和其有害产物如内毒素进入血液循环[9]. 肠道菌群失调时, 其正常的解毒、合成维生素、增强药物代谢与食物吸收等功能减弱, 这将引发或加重肝脏损害过程,直接导致肝纤维化的发生[10]. Hopf等[11]研究发现, 粗糙型大肠杆菌与胆汁性肝硬化的发生有关. 另外, 肠道菌群失调将导致肠道屏障功能受损, 肠道细菌及其各种代谢物等移位进入肠外器官, 过度激活机体免疫系统, 引起异常免疫反应, 导致肝细胞凋亡坏死[12,13].2.3 菌群失调对肝脏的间接不良影响肠道菌群中有大量的革兰氏阴性菌, 因此可以说肠道是人体的内毒素池. 正常情况下少量内毒素经门静脉进入肝脏, 绝大部分被肝脏内的免疫活性细胞如肝枯否细胞、肝树突状细胞等及肝非实质细胞如肝星状细胞等清除[14]. 有动物实验[15]证明, 大约40%-50%的静脉注射的脂多糖(lipo-polysaccharide, LPS)是由肝脏快速清除. 而且一定量的、低水平的内毒素可维持和提高机体的免疫功能, 促进针对肠道细菌抗体的产生, 可以增强机体对霍乱弧菌、志贺菌属等致病毒素的抵抗力[16].当肠道菌群失调时, 肠道内内毒素产生增多, 特别是当肠道受损后, 肠黏膜细胞之间紧密连接下降, 通透性增高使肠黏膜的屏障功能减弱造成肠道内毒素易位进入门脉系统[10]. 从门脉系统吸收的内毒素, 可以通过侧枝循环, 绕过肝脏, 成为体循环内毒素血症[17].肠源性内毒素血症在肝脏疾病的发生、发展、维持、恶化中起着重要作用. 多项研究[18,19]表明, 在动物肝脏内有内毒素的条件下, CCl4、D-氨基半乳糖可引起严重的肝损害, 口服乳果糖降低体循环内毒素水平后, 可防治肝坏死,内毒素可使血液中谷草转氨酶(aspartate ami-notransferase, AST)、血清谷丙转氨酶(alanineaminotransferase, ALT)水平升高, 加剧肝硬化大鼠肝纤维化的进程. 内毒素可以引起肝细胞对K+的通透性增高, 使线粒体肿胀进而引起线粒体损害, 导致三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)生成障碍, 引起肝细胞的肿胀或坏死[20]. 除此之外更重要的是小剂量的内毒素可激活肝内枯否细胞和单核细胞, 释放炎症诱导因子-肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白介素-1(interleukin-1, IL-1)、IL-6、白三烯、血小板活化因子、血栓素等, 内毒素及TNF-α均可诱发肝脏局部性的施旺氏反应, 引起肝脏微循环障碍, 导致肝细胞损害[21]. 并且促炎性细胞因子的增加使抗炎因子及护肝细胞因子减少, 促使肝脏接收更多的肠源性内毒素, 使得肝脏内氧化应激增强, 引起肝纤维化及脂质过氧化[22,23]. 而大剂量的内毒素可以直接诱导肝枯否细胞凋亡, 导■相关报道Yeon Seok Seo等综述了“肝-肠轴”在肝脏纤维化和肝门静脉高压的重要作用. 理解“肝-肠轴”和相关的信号通路为预防治疗肝纤维化和门静脉高压提供新的治疗靶点. 蒋伟伟等综述了肠道菌群与酒精性肝病、肝炎、肝硬化等多种肝脏疾病的相互作用. 指出肠道菌群与肝脏之间有重要的联系.王蓉, 等. 肠道菌群改变与肝纤维化相互作用的研究进展 3939致胶原酶合成水平下降, 这可能是肝纤维化进展期间胶原沉积加重, 降解减少的重要原因[24].3 肝纤维化可以引起或加剧肠道菌群失调的程度肝脏的纤维化病变可以引起或加重肠道菌群失调的程度. 吴旭等[25]研究发现, 肝硬化患者肠道粪便中双歧杆菌、类杆菌、真杆菌-直肠梭菌、肠球菌、大肠杆菌和梭状芽胞杆菌等细菌数量及构成比发生改变, 但是肠道菌群的这种变化与肝硬化的病因及疾病严重程度之间无明显相关性. 赵海英等[26]也研究发现, 肝硬化患者存在肠道菌群失调, 主要表现在双歧杆菌的减少.肝脏合成排入肠道的胆汁是调节肠道菌群的重要因素, 正常情况下, 大部分的结合胆汁酸在回肠末端吸收, 只有少量进入结肠, 被细菌分解, 发挥调节结肠菌群生态平衡的作用[27]. 当存在肝纤维化时, 胆汁分泌异常, 发生细菌在小肠近端过度生长现象. 而这些过度生长的细菌中厌氧菌、普通类杆菌和需氧菌肠球菌、表皮葡萄球菌均有分解结合胆汁酸的能力[28]. 另外, Shindo等[28]研究发现, 肝纤维化时胃液及空肠部分明显偏碱, 这与细菌的过度生长有关. 严重的肝纤维化时, 小肠的血液灌流减少, 导致肠道缺血蠕动减弱, 这些变化导致病菌易于繁殖, 导致肠道菌群失调的发生[29]. 而且此时肠系膜上皮细胞缺血、坏死等, 肠道的屏障功能受损, 通透性增高, 对细菌及内毒素的屏障作用减弱, 大量细菌及内毒素进入组织内. 有研究[30]证实, 存在肝纤维化的患者, 其胃肠道传输功能减弱, 并且这种减弱可以通过抗生素治疗得以改善; 另外, 此时的肝脏功能减弱、肝枯否细胞功能受到抑制, 肝脏对内毒素的清除能力减弱, 这两方面因素综合作用使得肝纤维化时, 内毒素血症的发生率大大提高, 而内毒素血症反过来又可以加重肝脏损害, 造成一个恶性循环[31]. 近年的动物试验和临床研究结果也证实肝脏病变发生时, 会出现肠道菌群失调和循环中内毒素升高的现象[32,33].4 改善肠道菌群失调延缓或终止肝纤维化的进程肠道菌群失调时对肝脏有直接或间接的不良影响, 诱发或加重肝纤维化的进程, 而肝纤维化发生时, 也可以导致肠道菌群失调的发生和内毒素血症, 这二者相互诱导相互促进, 构成了一个恶性循环. 因此在合理的病因治疗、较好的抗纤维化治疗和合理的保肝对症与支持治疗的前提下, 应用各种手段改善或治疗肠道菌群失调的状态, 可能终止或改善肝脏纤维化的进程[34].对肠道菌群失调调节的主要手段有微生态制剂调节和中药调节. 微生态制剂是利用微生物及代谢产物制成的制剂. 目前主要有两种微生态制剂: 优势种群制剂也就是通常所说的益生菌,常用的有双歧杆菌和乳酸杆菌制剂; 促进优势菌群生长的制剂, 通过促进体内的益生菌生长繁殖发挥作用[6]. Imani Fooladi等[35]综述了大量的临床和实验研究结果, 发现应用益生菌可以降低肠道内病菌的繁殖, 降低促炎症介质的释放, 减少细菌微生物的脲酶活性, 降低粪便pH值减少氨吸附. 益生菌疗法可以作为一种安全、廉价、非侵入性的方法, 减少肝脏疾病过程中的病理生理症状, 改善肝脏疾病的发展过程. 国内大量研究[26-36]也表明了益生菌对肝纤维化过程具有一定的防治作用. 应用以含党参、茯苓、白术为主的中药合剂进行健脾、补气, 能够有效保护肠黏膜, 促进组织修复, 促进组织修复, 调节肠道菌群, 降低内毒素水平, 具有较好的应用前景[37-39].总之, 应用益生菌、中药等疗法, 改善或治疗肠道菌群, 打破肠道菌群失调与肝纤维化的恶性循环, 可能作为治疗肝脏纤维化的一种新途径.5 参考文献1 Seo YS, Shah VH. The role of gut-liver axis in thepathogenesis of liver cirrhosis and portal hyper-tension. Clin Mol Hepatol2012; 18: 337-346 [PMID:23323248 DOI: 10.3350/cmh.2012.18.4.337]2 蒋伟伟, 刘玉兰. 肠道菌群与常见肝脏病. 中华肝脏病杂志 2013; 21: 5-63 Eckburg PB, Bik EM, Bernstein CN, Purdom E,Dethlefsen L, Sargent M, Gill SR, Nelson KE, Rel-man DA. Diversity of the human intestinal mi-crobial flora. 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