磺胺类及抗菌增效剂

磺胺类药物及抗菌增效剂第三节磺胺及其增效剂磺胺类药物为对氨基苯磺酰胺的衍生物,磺胺类药物在20世纪30年代发展很快，临床上应用的药物曾有20余种，40年代以后由于青霉素等抗生素的出现，磺胺类药物在化学治疗药物中的地位下降，但是磺胺类药物有抗菌谱广、疗效确切、可以口服，吸收较迅速等特点。

与抗菌增效剂甲氧苄啶(Trimethoprim)合用可使抗菌作用增强。

仍为比较常用的抗菌药。

磺胺类药物作用机制的阐明，确立了抗代谢学说，为发展新药开辟了一条新途径，开创了用化学药物治疗感染疾病的新纪元。

目前临床上使用较多的药物有磺胺嘧啶(Sulfadiazine)和磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole）。

发展：1932年发现染料百浪多息有抗葡萄球菌作用，人们认为是-N=N-的作用，后研究发现-N=N-不是必须基团。

磺胺药母核为对氨基苯磺酰胺(磺胺,Sulfanil amide)百浪多息早为合成偶氮染料中间体,1908年合成,无人注意它的医疗价值1932年,Domagk发现含有磺胺结构片段的磺胺米柯定Sulfamidochrysoidine (盐酸盐为百浪多息,Prontosil),可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染,并次年报告了第一例用Prontosil治疗葡萄球菌引起的败血症，引起了世界范围的极大兴趣为克服其水溶性小,毒性大缺点，又合成了可溶性百浪多息(Prontosil Soluble)，取得较好治疗效果。

后发现其代谢物：体内外均有活性。

构效关系:两个取代基必须是对位；磺酰氨基N上H不可同时被取代；芳胺N上H被取代，进入体内可代谢游离出NH2才有作用；苯环上无其他取代基。

作用机制：磺胺药抑制了二氢叶酸合成酶—×—二氢叶酸。

TMP 抑制了二氢叶酸还原酶—×—四氢叶酸。

磺胺与PABA（对氨基苯甲酸）竞争二氢叶酸合成酶，为什么：，分子大小、电荷分布相似性，抗菌增效剂。

丙磺舒：抑制有机酸排泄，增加药物在血中浓度，与β-内酰胺类抗生素合用有增效作用克拉维酸：β-内酰胺类抗生素增效剂TMP（甲氧苄啶）：磺胺增效剂，使细菌生长受双重阻止作用典型药物：SMZ（磺胺甲基异噁唑）化学名：4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基-苯磺酰胺作用：t1/2长，2次/1天服药，SMZ+TMP=5:1比例，抗菌谱。

OO S NH2
Sulfanilamide
H 2N
NH2 NN
OO
S NH2 Sulfamidochrysoidine
H2N
H3C O HN
NaO3S
OH NN
OO S NH2
SO3Na
Prontosil Soluble
O OO
SN H
CH3
H2N
H2N
Sulfacetamide
N O ON
S N H
Dihy dropteroate sy nthase
甲氧苄胺嘧啶 的作用部位
O COOH
H N
N H
OH N H
O
N
Tetrahy drof olic Acid
H
三、构效关系
Northey于1948年在研究5 500种磺胺类化合物的基 础上，归纳总结出磺胺抗菌药的结构与其抗菌活性 的关系。
1.氨基与磺酰氨基在苯核上必须互为对位，邻位及间 位异构体均无抗菌活性。
磺胺甲噁唑 Sulfamethoxazole
O O ON
S N H
CH3
H2N
化学名：
4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基-苯磺酰胺(4Amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benZenesul
fonamide)。
磺胺甲噁唑 的合成OOS源自OClH3C
N H
H2N
O
N H
HO
OH
NH2
O
磺胺药物 作用部位
N
HN
N
H
H2N
N
N H
OO PP O O OH OH OH
O COOH
OH N H

为了改善百浪多息的水中溶解度，合成了可溶性百浪多 息。
第一节 磺胺类药物及其抗菌增效剂 一、磺胺类药物的发展概述
2、磺胺类药物的作用机理的研究： 最初的认为可能是偶氮基团具有抑菌作用，但研究结果却 表明：
只有含磺酰胺基的偶氮染料才具抑菌作用; 百浪多息以及可溶性百浪多息具磺酰胺基的偶氮染料，也
（二）代谢 磺胺药物的代谢主要在肝脏，
磺胺药物分子结构上的取代基 的改变会影响他们的代谢途径 和代谢速度。
代谢产物的大部：4-氨基乙酰 化物
代谢产物的小部分为葡萄糖醛 酸结合物
也有部分药物以原形排出
一些磺胺药物的代谢产物
四、磺胺类药物的吸收与代谢 （三）代谢影响因素讨论 1、磺胺药物的乙酰化程度和乙酰化物的溶解度
（二）构效关系（Structure-Activity Relationships）
Northey 在1948年研究分析了5500种磺胺类化合物 的抑菌活性，从而总结出了磺胺类药物的结构与抑 菌活性之间的关系。
1、对氨基苯磺酰胺基（
）是
必要的结构，即苯环上的两个取代基氨基和磺酰胺
基必须互成对位。邻位及间位异构体均无抗菌作用。
只有在体内才有抗菌活性 从服用百浪多息病人的尿中分离出了对乙酰氨基苯磺酰胺：
第一节 磺胺类药物及其抗菌增效剂 一、磺胺类药物的发展概述
关于研究结果的推测： 乙酰基认为是经过体内的乙酰化反应而得到。 所以推测： 百浪多息在体内发生偶氮键断裂的代谢反应，生成对氨基
苯磺酰胺，起抗菌作用。 1935年制得了药用对氨基苯磺酰胺，体内体外均有抑菌作
第一节 磺胺类药物及其抗菌增效剂 四、磺胺类药物的吸收与代谢
不同的磺胺药物在小鼠小肠中的吸收速率与其 脂水分配系数的对数lgP的对应关系曲线呈抛 物线型。

❖ 【作用与用途】是广谱抗菌药。对禽类细菌 性感染有良效，用于鸡、鸭、鸽的呼吸道炎 症、下痢、肠炎、球虫、霍乱、眼病、鸭传 染性浆膜炎等。
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❖
复方磺胺氯达嗪粉
❖ 【商品名】呼泻净。
❖ 【成分、性状】组分为磺胺氯达嗪钠62．5g、甲氧 苄啶12．5g，加辅料至100g。系黄褐色粉末。
❖ 【作用与用途】两种活性成分协同作用，使杀菌能 力增强6～10倍，杀菌谱广。内服吸收快，用药后 1～3小时血中达最高浓度。对大肠杆菌、沙门氏菌、
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❖
磺胺噻唑(ST)
❖ 【作用与用途】为短效磺胺。抗菌作用比磺胺嘧啶强，内服
吸收不完全。临诊用于敏感菌所致的肺炎、出血性败血症、
子宫内膜炎及鸡霍乱、雏鸡白痢等。
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磺胺二甲嘧啶（SM2）
❖ 【作用与用途】抑菌作用比SD稍差，但对立克次氏
体和原虫有抑制作用，且排泄慢，在多数家畜体内
维持有效血浓度时间达24小时，毒性小，对肾脏损
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3.磺胺药的应用：
❖ （l）全身性感染或传染病：对于高敏、中敏菌引起 的感染症，选用肠道吸收良好的药物，如SMM、 SMZ、SD、SM2等，与TMP同用，可提高疗效。
❖ （2）肠道感染：选用肠道难吸收的药物，如SG、 PST、SST等。
❖ （3）泌尿道感染症：以SIZ、SMZ、SMD、SM2和 SD等为好，但肾功能不全者不宜使用。
可用于流脑、菌痢。加用TMP可增加药效。
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2．肠道应用类
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磺胺脒（SG）
❖ 【作用与用途】为短效磺胺药。最早用于肠道感染。内服难 吸收，血中浓度低，在肠内保持较高浓度。但用量过大或遇
肠阻塞、便秘等症时，可增加吸收量，而引起肾脏损害。用 于细菌性肠炎。