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血管内皮因子在小儿神经母细胞瘤中的表达[1]

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血管内皮因子在小儿神经母细胞瘤中的表达孙献平1,王　莹2(1.浙江省龙泉市人民医院,浙江龙泉323700;2.浙江大学医学院,浙江杭州310031)

[摘要]　目的　观察神经母细胞瘤的血管形成及其影响因素,探讨血管内皮生长因子(VEGF)与神经母细胞瘤分型、转移及预后的关系。方法　用免疫组化法观察25例神经母细胞肿瘤患儿VEGF的表达情况,并行图像分析。结果　神经母细胞瘤血管密度高,VEGF在神经母细胞瘤中有高表达,二者均与临床分期和分类有关,且VEGF含量与组织学分型,临床分期以及转移情况显著性相关。结论　神经母细胞瘤生长具有血管依赖性,VEGF和神经母细胞瘤相关,测定VEGF含量对于及早诊断神经母细胞瘤,判断其预后有积极意义。[关键词]　血管内皮生长因子;神经母细胞瘤;免疫组化[中图分类号]　R730.264 [文献标识码]　A [文章编号]　1008-8849(2005)10-1279-02ExpressionofvascularendothelialgrowthfactorinneuroblastomainchildrenSUNXian2ping1,WANGYing2(1.LongquanPeople’sHospital,Longquan323700,Zhejiang,China;2.MedicalCollegeofZhejiangUniversity,Hangzhou

310031,Zhejiang,China)Abstract:ObjectiveItistoobservethevasifactionofneuroblastomaanditseffectfactors,andtodiscussontherelation2shipbetweenvascularendothelialgrowthfactor(VEGF)andtyping,metastasisandprognosisofneuroblastoma.MethodsTheexpressionsofVEGFin25childrenwithneuroblastomawereobservedwithimmunohistochemicalmethodandtheimageanalysiswasdone.ResultsBloodvesseldensityandVEGFexpressionratewerehighinneuroblastoma.Bothwererelatedwithclinicalstageandtyping.ThecontentofVEGFespeciallyhadasignificantrelationshipwithhistologytyping,clinicalstageandmetastasis.ConclusionThegrowthofneuroblastomahasadependenceonbloodvessel.VEGFisrelatedwithneu2roblastoma.MeasuringthecontentofVEGFhasenergeticmeaningondiagnosingneuroblastomaandjudgingitsprognosis.Keywords:vascularendothelialgrowthfactor;neuroblastoma;children

[作者简介]　孙献平(1960—),男,副主任医师,现为浙江省龙泉市人民医院党委副书记、院长,市人大代表。

近年来,小儿恶性肿瘤的发病率逐年上升,病理类型以神经母细胞瘤最多。神经母细胞瘤很多临床症状与原发灶或转移性血管形成有关,常出现肿瘤内出血或血栓形成。组织病理学研究提示血管增殖是神经母细胞瘤的特征。实体肿瘤的进行性生长依赖于血管网的建立。血管内皮生长因子(VEGF)是促进胚胎发育中血管的建立或肿瘤组织中血管形成的细胞因子,对血管内皮细胞的增殖和血管构建起着重要的调控作用。本研究通过对25例神经母细胞瘤患儿进行VEGF免疫组化分析,着重探讨VEGF的表达与儿童实体肿瘤转移及预后之间的内在联系。1　临床资料111　一般资料　本组原发神经母细胞瘤和节神经母细胞瘤患儿共25例,男13例,女12例;年龄3个月～11岁,平均312岁。肿瘤位于腹部10例,胸部7例,颈部5例,盆腔3例。按国际神经母细胞瘤INSS93分期[1],Ⅰ期4例,Ⅱ期12例,Ⅲ期6例,Ⅳ期3例;病理类型FH9例,UH16例。有骨骼或骨髓转移8例,未转移17例。112　方法　VEGF免疫组化染色试剂盒由武汉博士德生物工程有限公司提供,染色采用过氧化物酶(SABC),抗体为兔抗VEGF蛋白。标本切片脱蜡后入水中,蒸馏水新配置成310%双氧水,于室温下静置5～10min,然后滴加正常山羊血清,室温下孵育10min,再滴加兔抗VEGF蛋白抗体,1～2h

后用0.01mol/L磷酸盐缓冲液(PBS)洗3次,2min/次,滴加生物素化山羊抗兔IgG,20min后用MPBS洗3次,2min/次,

最后滴SABC,20min后用DAB染色,苏木素轻度复染,随后用显微镜观察,阳性表现为细胞膜着色呈棕黄色。每次实验均设阳性对照和阴性对照。113　统计学处理　所测数据经chi-test系统进行󰂕2检验,

以P<0.05为有显著性差异。2　结 果本组Ⅰ、Ⅱ期患儿16例中,VEGF表达阳性11例,阳性率69%;Ⅲ、Ⅳ期9例患儿中,VEGF表达阳性5例,阳性率56%。2者比较无显著性差异(P>0.05)。FH型9例VEGF表达阳性3例,阳性率33%;UH型16例VEGF表达阳性7

例,阳性率44%。2者比较无显著性差异(P>0.05)。有骨骼或骨髓转移8例,VEGF表达阳性7例,阳性率88%;未转移17例,VEGF表达阳性6例,阳性率35%。2者比较有显著性差异(P<0.01)。3　讨 论进展快、转移早是神经母细胞的显著临床特征,其原因尚

・9721・现代中西医结合杂志ModernJournalofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicine2005May,14(10

)不清楚[2]。因此及早诊断神经母细胞瘤以及正确分型,对判断预后非常重要。VEGF是1989年Ferrara等从牛黏液细胞中提取的一种作用较强的血管形成因子,由两个分子量为23000亚基以二硫键结合的二聚体糖蛋白。人体内的VEGF由同一基因编码的4种蛋白质,分别含121,165,189,206个氨基酸,基因结构是由交替剪接的8个外显子和7个内含子构成[3]。VEGF是一高度特异的血管内皮细胞有丝分裂素,具有双重功能:一是能过增加微血管通透性,促进血浆纤维蛋白外渗,为血管形成过程中多种细胞迁移提供一个纤维网络;二是能通过与内皮细胞上两个特殊受体flt和flk/KDR作用,直接刺激内皮细胞增殖,并产生纤维蛋白溶酶原激活剂(组织型、尿激酶型)和胶原酶等,这不仅可促进内皮细胞移动,有利于血管生成,而且有利于肿瘤细胞脱落进入血管或向周围结缔组织扩散,为肿瘤的浸润转移创造条件。本研究中25例神经母细胞瘤组织VEGF阳性率为60%,而且肿瘤浸润前缘VEGF表达较其他部位明显,微血管密度也较高,血管生成活跃,说明VEGF表达与血管生成部位的一致性。众所周知,神经母细胞瘤为小儿最常见的实体肿瘤之一,近年来,随着外科手术、化疗、放疗等综合治疗的进展,神经母细胞瘤的Ⅰ期5a生存率为100%,Ⅱ期为44.4%,Ⅲ期为35.0%～81.0%,Ⅳ期为26.0%～54.0%[4]。由此可见,晚期肿瘤伴有转移的患者其5a生存率仍然不容乐观,肿瘤转移后是否制定肿瘤的综合治疗方案对预后起着至关重要的作用。关于VEGF表达和血管生成与儿童实体肿瘤转移及预后关系的探讨,国内报道甚少。本研究表明,VEGF表达和血管生成与神经母细胞瘤的临床分期、病理类型有显著相关性,说明VEGF的含量可以作为判断神经母细胞瘤的类型,病情进展以及预后的指标。通过进一步分析神经母细胞瘤有或无转移与各指标间的关系,更加说明高VEGF是促进神经母细胞瘤转移的重要因素。因此,综合肿瘤的发病年龄、临床分期、病理类型和其生物学标志以及VEGF表达,可评估肿瘤的预后,制定合理的治疗方案,提高生存率。而且,VEGF作为潜在新型肿瘤标志,还可筛选高血管活性的肿瘤患者进行辅助治疗。因为动物研究和临床研究都发现抗血管生成治疗能够部分甚至完全抑制肿瘤转移。[参考文献][1]　BrodureGM,Prichard,BerthodF,etal.Revisionsoftheinterna2tionalCriteriaforneuroblastomadiagnosis,stagingandresponsetotreatment[J].JClinOncol,1993,11:1466-1469[2]　高亚,李恭才,李鹏,等.血管内皮生长因子、瘤内血管密度与神经母细胞增殖及转移的关系[J].中华小儿外科杂志,2001,22

(3):144-146

[3]　董岿然,高解春,陈莲.神经母细胞瘤的血管形成和内皮细胞生长因子及其受体的表达[J].中华小儿外科杂志,2002,23(1):

11-13[4]　郭晓静,张连郁.血管内皮生长因子和血管生成与儿童神经母细胞瘤关系的研究[J].中国实用儿科杂志,2001,16(11):673

[收稿日期]　2004-12-13

・病例报告・中药辨证治疗小儿遗尿1例张文汉(湖北省荆门市中医院,湖北荆门448000)

[关键词]　儿童;遗尿症;验方[中图分类号]　R256.54 [文献标识码]　B [文章编号]　1008-8849(2005)10-1280-01

1　病历介绍患儿,女,11岁,从7岁开始遗尿,每周2～3次,经多方治疗无效,10岁后病情明显加重,每夜1次,有时甚至每夜数次,患儿及家长痛苦不堪。来诊时见患儿精神萎靡不振,面色苍白,发育较同龄儿童差,肢凉怕冷,小便清长,舌质淡,苔白薄,脉沉细。中医辨证为肾阳不足,膀胱气化失常,兼脾肺气虚。治则:温补肾阳,固涩缩泉,补益脾肺。处方:太子参10g、黄芪10g、山茱萸10g、益智仁20g、桑螵蛸10g、金樱子20g、山药10g、菟丝子15g、肉苁蓉10g、甘草6g、制附子6g、肉桂3g。1剂/d,水煎分2次服用。5d后遗尿次数明显减少,每周仅2次,继守上方5剂后仅偶尔出现遗尿,后用金匮肾气汤调整数日痊愈。2　体 会小儿遗尿为儿科常见病,笔者采用中药辨证治疗,多者10剂,少者5剂均可治愈。现代医学认为本病大多数是由于大脑皮质下中枢功能失调所致,仅少数由于尿路病变、蛲虫病、脊柱裂等所致。遗尿长期不愈会使患儿精神抑郁,影响身心健康。中医认为小儿遗尿大多为先天禀赋不足,或后天失养、固摄失常所致。方中山茱萸、山药、菟丝子、肉苁蓉培补肾元,重用益智仁、桑螵蛸、金樱子固摄缩泉,太子参、黄芪补益脾肺之气,甘草调和诸药。诸药合用共奏温补肾阳、补脾益肺、固摄膀胱之功,为治疗小儿遗尿之良方。[收稿日期]　2004-12-11

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“神母”是 “神马”东东

“神母”是 “神马”东东

“神母”是“神马”东东整理：第三军医大学西南医院杨再林河北医科大学第三医院杨学农2016年4月1日贵阳中医一附院曾强武在川渝血液病流式联盟微信群分享一例病例：患者：小孩。

（说明：教学片，染色后放置过一段时间，细胞颜色稍有淡化，片中原有的一些酸性纤维丝已经不太明显）四川省肿瘤医院何淑娅老师明确指出：神经母细胞瘤。

于是，一场关于“神母”是“神马”的讨论就这样开始了。

参与讨论专家：贵州中医一附院--曾强武河北医大三院--杨学农温州医科大学附二院血液室--杨军军陆道培医疗集团检验流式--王卉山东89医院--张春梅浙大金华医院血液室--庄顺红自贡一医院--钟辉秀浙中大附属二院--王剑超.....神母细胞特征：低倍镜下，肿瘤细胞具有聚巢成团倾向，除了散在的瘤细胞外，还可见成团成堆瘤细胞，互相粘连，有的呈不规则的乳头状，有的呈＂菊花团状＂排列；可见成行排列较整齐的＂砌墙样＂，片尾易见退化变性瘤细胞呈条索状分布。

有的呈“八”字形核，纤维丝多见。

神经母细胞瘤骨髓转移后，细胞会变得跟血细胞极其相似（同化作用），单个有时难以区分。

“菊花团状＂排列＂砌墙样＂排列“八”字形核瘤细胞可见长长的丝状纤维说了半天，“神母”是“神马”东东?神经母细胞瘤(neuroblastoma, NB)是儿童最常见的颅外实体性恶性肿瘤，其年发病率为0.3/10万-5.5/10万。

它来源于肾上腺髓质或脊椎旁交感神经系统的未成熟的胚胎细胞，多发生于1-5岁儿童，男性患儿略多于女性，肾上腺为最常见部位，其次是腹膜后、纵膈、盆腔及颈部等交感神经节细胞分布的部位，较肝母细胞瘤、肾母细胞瘤恶性程度高，治疗效果差，且症状无特异性，易造成误诊，早期即可发生转移，易转移至肝脏、骨髓、皮肤、淋巴结、肾脏及骨骼等组织，具有自行消退和体外诱导分化的特点。

因患儿起病较隐匿，部分患儿就诊已发生转移。

病理分型：NB根据其分化程度可分为三种病理亚型：神经母细胞瘤、神经节母细胞瘤、神经节细胞瘤。

CD133和CD34

CD133和CD34

CD133和CD34CD133是一种独特的干细胞标志，分子量为120kDa，具有5个跨膜区，曾命名为AC133。

2000年，在英国Harrogate举行的第7届人类白细胞分化抗原国际工作会议（7th International Workshop on Human Leucocyte Differentiation Antigens，HLDA7）上被正式命名为CD133。

CD133抗原可被3种CD133抗体识别：克隆AC133、293C3和AC141。

AC133直接与CD133/1糖基化抗原表位结合，可用于从外周血、骨髓、脐带血及其它组织中分析和分选CD133+细胞。

单克隆抗体293C3和AC141识别抗原表位CD133/2，主要用于MACS分选后CD133+细胞的荧光染色。

多数情况下CD133/1和CD133/2识别同种细胞，只是有表达强度的差别，但是在骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）和某些急性髓性白血病（acute myeloid leukemia，AML）中发现CD133/1和CD133/2表达不同，或者正常表达强度紊乱。

造血系统中，CD133在35-75%的CD34+细胞亚群上表达，主要见于人类胎肝、骨髓、脐带血、外周血中CD34bright干细胞和前体细胞，包括CD34bright、CD38neg/dim、HLA-DRneg/dim、CD90+和CD117+细胞。

此外，CD133也见于这些组织的一小部分CD34-细胞，在成熟的血细胞上不表达。

与CD34抗原不同的是，CD133在晚期祖细胞，如前B细胞、红系集落形成单位（colony forming unit-erythrocyte, CFU-E）、粒系集落形成单位（colony forming unit-granulocyte, CFU-G）上不表达。

最近发现CD133也表达于内皮前体细胞、胎儿神经干细胞和发育中的上皮细胞。

大黄素抗肿瘤作用研究进展

大黄素抗肿瘤作用研究进展

大黄素抗肿瘤作用研究进展作者：林玩福汪晨凌昌全来源：《中国中药杂志》2015年第20期[摘要]大黄素是大黄的主要有效成分之一，具有消炎、抑菌、抗病毒等作用，近年来研究发现其具明显抗肿瘤作用且毒副作用较低而备受关注。

该文根据近5年来对大黄素抗肿瘤作用的研究，主要从抑制肿瘤生长、抑制迁移侵袭、联合用药增强疗效、辅佐化疗增敏减毒4个方面论述，以期为进一步研究提供参考。

[关键词]大黄素；抗肿瘤；机制大黄素（emodin）是中药大黄的主要有效成分之一，在虎杖、何首乌等中药中含量也很丰富。

大黄素是一种酪氨酸激酶抑制剂，其化学名称为1，3，8三羟基6甲基蒽醌，分子式为C15H10O5，相对分子质量为270.23，现代药理研究发现大黄素具有消炎、抑菌、抗病毒作用，同时能抑制肿瘤生长，抗肾间质纤维化及利尿而保护肾脏，防治脂肪肝以及抗氧化、保护心血管系统等多种生物学功能[1]。

近年来的研究发现，大黄素对肺癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌等多种肿瘤均有抑制作用，其机制与抑制肿瘤细胞增殖、促进其凋亡、抗血管生成等多种途径相关，同时，大黄素与现临床上使用的抗肿瘤药物及放化疗等均具有较好的协同作用，鉴于大黄素具有抗肿瘤作用且毒性较低，因此，大黄素是应用于临床肿瘤治疗的潜在有效药物。

本文就近几年大黄素抗肿瘤作用及其机制的研究进展归纳总结。

1抑制肿瘤生长细胞增殖与凋亡的平衡被打破，导致细胞不受凋亡调控而异常增殖是肿瘤区别于正常细胞的重要特征，因此，抑制肿瘤细胞增殖，促进其凋亡是肿瘤治疗的一个重要策略。

此外，由于肿瘤细胞的高代谢性，肿瘤区的乏氧状态常诱导血管生成，抗新血管生成亦是肿瘤治疗的重要方法。

肿瘤细胞的恶性增殖涉及多种调控途径，而大黄素能通过多靶点抑制其增殖。

PoojaT等[2]发现大黄素通过抑制W n t信号通路发挥抑制结直肠癌细胞作用，它既能下调TCF/LEF转录活性，亦能抑制其下游靶点βcatenin，TCF7L2，cyclinD1，cMyc，snail，vimentin，MMP2，MMP9，同时还下调W n t共激活物P300并上调其抑制物HBP1表达，此外，该课题组还发现大黄素对W n t信号通路的调节与活性氧簇（ROS）有关。

中医药调控线粒体质量控制治疗缺血性卒中的研究进展

中医药调控线粒体质量控制治疗缺血性卒中的研究进展

·论著·中医·中西医结合研究·【摘要】　缺血性卒中是一种常见的脑血管意外，日益成为严重的全球性健康问题。

线粒体质量控制失调是脑缺血诱导神经元死亡的重要机制，维持线粒体功能对于促进神经元存活和改善神经功能至关重要。

线粒体质量控制主要涉及线粒体氧化应激、线粒体动力学、线粒体自噬、线粒体生物发生等方面，是稳定线粒体正常结构、发挥线粒体正常功能的重要条件。

近年来，中医药通过多角度、多通路、多靶点调控线粒体质量控制，通过影响线粒体结构与功能，能显著改善缺血性卒中患者临床症状，受到了学者们的广泛关注。

本文通过对近年来应用中药有效化合物成分及中药复方调控线粒体质量控制治疗缺血性卒中的实验研究和临床观察进行归纳总结，进一步阐释缺血性卒中的发病机制，明确中医药对线粒体质量控制的调控机制，总结中医药治疗缺血性卒中的科学内涵与不足之处，以期为临床进一步应用中医药参与治疗缺血性卒中提供一定的思路与方法。

【关键词】　缺血性卒中；中医药；线粒体质量控制；研究进展【中图分类号】　R 743.3　【文献标识码】　A　DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0632Advances in Traditional Chinese Medicine Regulating Mitochondrial Quality Control in the Treatment of Ischemic StrokeSU Ziwei 1，2，MA Yan 2，ZHOU Yanzhang 3，ZHOU Zhiliang 2*1.Tianjin University of Chinese Medicine ，Tianjin 301617，China2.Department of Encephalopathy Acupuncture ，the Second Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine ，Tianjin 300143，China3.Changchun University of Chinese Medicine ，Changchun 130117，China*Corresponding author ：ZHOU Zhiliang ，Chief physician ；E-mail ：**********************【Abstract 】　Ischemic stroke is the most common cerebrovascular accident and is increasingly becoming a seriousglobal health problem. Mitochondrial quality control disorder is an important mechanism of neuronal death induced by cerebral ischemia，and the maintenance of mitochondrial function is essential for promoting neuronal survival and improving neurological function. Mitochondrial quality control mainly involves mitochondrial oxidative stress，mitochondrial dynamics，mitochondrial autophagy，mitochondrial biogenesis，etc.，which is an important condition for stabilizing the normal structure of mitochondria and exerting the normal function of mitochondria. In recent years，Traditional Chinese Medicine（TCM）has significantly improved the clinical symptoms of patients with ischemic stroke by affecting the structure and function of mitochondria through multi-perspective，multi-pathway，multi-target regulation of mitochondrial quality control，which has received extensive attention from scholars. This article summarizes the experimental studies and clinical observations on the application of effective compound components of TCM and TCM compound to regulate mitochondrial quality control in the treatment of ischemic stroke in recent years，further explains the pathogenesis of ischemic stroke，clarifies the regulatory mechanism of TCM on mitochondrial基金项目：国家自然科学基金资助项目（81804049）引用本文：苏紫威，马妍，周彦彰，等. 中医药调控线粒体质量控制治疗缺血性卒中的研究进展［J］. 中国全科医学，2024，27（24）：3023-3030. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0632. ［］SU Z W，MA Y，ZHOU Y Z，et al. Advances in traditional Chinese medicine regulating mitochondrial quality control in the treatment of ischemic stroke［J］. Chinese General Practice，2024，27（24）：3023-3030.© Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.扫描二维码查看原文缺血性卒中（ischemic stroke，IS）是全球第二大死亡和残疾原因，是由血栓形成或栓塞引起的脑血流中断，受影响的大脑区域不同，患者可能会出现不同的症状，最常见的症状是急性单侧软瘫和语言功能下降［1-2］。

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