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项目名称：手性催化的重要科学基础首席科学家：丁奎岭中国科学院上海有机化学研究所起止年限：2010年1月-2014年8月依托部门：上海市科委一、研究内容本项目结合国家经济建设和社会发展重大战略需求，特别是针对我国手性药物、农药、精细化学品以及材料等相关领域的可持续发展问题，从合成化学中的手性催化这一具有重大挑战性基础科学问题和前沿研究方向入手，突出源头创新，围绕手性催化的效率和选择性等核心问题，设计和发展新型手性催化体系，提出发展手性催化剂的新概念和新方法，利用化学、物理和理论计算等方法揭示反应历程，探索催化过程中手性传递、诱导与放大的科学规律，从化学角度为认识自然界手性均一性成因提供科学依据，为光学活性手性物质的制备提供先进方法学，为我国手性医药、农药和手性功能材料等方面的发展提供科学基础和技术支撑。
根据项目的上述总体设想，围绕手性催化过程中手性诱导、传递和放大的规律性探索，拟重点解决以下重要科学问题，并提出相应的解决策略：(1)手性催化的立体选择性问题：通过探索催化剂对底物分子作用的模式，认识配体和催化剂的电子和立体效应的影响规律；(2)手性催化的效率问题：通过深入认识催化剂的活化、毒化的内在机制和外部环境因素；(3)催化剂结构的创新性问题：通过探索和总结配体的骨架、配位原子、中心金属以及底物等的立体、电子效应对手性诱导影响的规律；(4)受限环境中手性诱导的规律性问题：通过探索环境的尺寸、形状效应以及催化剂的孔道限阈作用、催化剂—底物之间的氢键、电荷转移、π-π堆积等弱相互作用对手性诱导影响的规律；(5)手性诱导过程中多因素控制的复杂性问题：通过综合上述科学规律的认识，探索综合运用多中心活化、多手征因素控制和微环境效应，提出新概念、发展新方法，指导手性催化剂的设计。
为解决上述科学问题和实现本项目提出的科学目标，在研究过程中，我们将重视课题组人员和科学研究内容之间的相互交叉，紧紧围绕手性催化的选择性和效率问题，以发展新型手性配体、新型催化剂和催化新反应为切入点，加强均相手性催化与多相手性催化研究的交叉与合作，同时在研究内容中将特别重视催化过程中手性传递、诱导与放大的科学规律探索和总结，在研究方法上注重实验与理论结合，并尝试以新的思路和策略，注重新概念、新方法的提升以及在研究工作中对催化剂设计的指导作用，以期实现在原理、概念和方法层次上的创新，同时运用项目发展的新型手性催化剂、催化新反应、新概念和新方法等进行重要生理活性手性化合物和手性药物关键中间体的合成。
---文档均为word文档，下载后可直接编辑使用亦可打印---摘要：COF材料因其优异的性质近年来受到越来越多研究人员的青睐，其中一个不可忽略的原因是COF是一种良好的催化剂载体，尤其是在非均相催化剂领域是一个非常有前景的热点，研究非均相催化剂的一个难点就是精确控制活性金属位点的位置和数量，关系到催化活性和效率。
在这篇文章中主要介绍了用两种不同的原料吡啶三嗪和联吡啶合成两种不同的COF。
钯负载型COF的应用十分宽泛，可用于气体存储，气体吸附，多相催化和光传导方面，这篇文章主要介绍了钯负载型COF在催化方面的应用。
关键词：COF，配位，钯，非均相催化Abstract: Due to its excellent properties, COF materials have been favored by more and more researchers in recent years. One of the reasons that cannot be ignored is that COF is a good catalyst carrier, especially in the field of heterogeneous catalysts. It is a very promising hot spot. One of the difficulties in the study of heterogeneous catalysts is the precise control of the location and number of active metal sites, with regard to catalytic activity and efficiency. In this article, two different COFs were synthesized using two different raw materials, 2,2’-(pyridine-2,5’-diyl)bis(1,3,5-trizine) and 5,5’-dimethyl-2,2’-bipyridine. The application of palladium-loaded COF is very broad and can be used for gas storage, gas adsorption, heterogeneous catalysis and light conduction. This article mainly introduces the application of palladium-loaded COF in catalysis.Key words: COF, coordination, Pd, heterogeneous catalysis含联吡啶COF的合成及其在钯催化方面的应用第1章前言COF近年来，类似于沸石，金属氧化物和金属有机骨架（MOFs）这样由多孔和晶体材料组成的中空纳米结构可以通过将这些材料在各种可移除的有机/无机模板上模制而合成。
推荐：Weinreb酰胺制备和应用总结展开全文自从1981年, Nahm和Weinreb两位科学家发现N-甲氧基-N-甲基酰胺后, Weinreb酰胺(WAs)经二十多年发展, 其作为酰化试剂已被广泛应用于有机合成中. WAs既可与格氏试剂或有机锂试剂反应合成各种结构的酮, 也可经金属氢化物还原得到醛, 且金属试剂过量不会导致产物过度加成, 这些特点使其能大量应用于含羰基化合物的合成策略中, 比如醛、酮、端炔[2]、杂环及天然产物的合成. 另外, WAs 作为反应官能团还可参与Birch还原[3]和Wittig反应[4]等. 如Scheme 1所示, 无论金属有机试剂还是金属氢化物, 均可与WAs形成稳定的假想四面体2 或3, 后者不会立刻转换为醛酮, 从而, 阻止了羰基被进一步加成. 只有加入酸性水溶液进行反应后处理时, 中间体2或3瓦解得到目标产物醛酮. 这样既淬灭了过量的金属有机试剂, 也保证了目标醛酮不会被二次加成. 在有机合成应用中, WAs主要体现出以下四个优点: (1)制备简便. WAs可以通过羧酸或酯原位活化得到; (2)可成功转化为酮. 特别是在全合成复杂天然产物中, 大量文献报道了WAs可与金属有机试剂得到酮; (3)可放大反应; (4) WAs稳定且易贮藏.之前, Aidhen等[5,6]分别在2000年和2008年综述了Weinreb 酰胺的应用. 但近年来, 有关Weinreb酰胺的应用报道热度不减. 2013年, Davies 等[7]还在利用N-酰基手性辅助基团不对称合成手性醛酮的综述文章中, 提到了开发手性WAs替代基团进行不对称催化工作. 鉴于Weinreb酰胺的诸多优点及其在合成上的广泛使用, 结合近年来的发展趋势, 本文综述了当前WAs的主要制备方法、最新应用进展及使用限制, 以期全面介绍WAs, 丰富有机化学家的合成手段.鉴于Weinreb酰胺在合成上频繁被使用, 其各种制备方法已被大量报道, Scheme 2所示. 一般, Weinreb酰胺可以从羧酸及其衍生物为原料, 比如酰氯、酯、内酯、酰亚胺和酸酐等, 与市售的N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(DMHA)反应得到. 这其中, 羧酸与DMHA直接转化为WAs的制备策略, 操作最为方便而倍受关注, 因为这样可以避免先将酸转化为反应活性更高的羧酸衍生物(path a). 根据这个策略, 研究者们尝试了各种羧酸活化试剂, 比如: DCC, DEPC, HOBT, CBr4/PPh3, CDI, 烷基氯仿, BOP, EDCI, PPA, CDMT, HOTT, CPMA 及DMT-MM 等肽缩合试剂, 用于WAs的制备, 具体文献可见综述[6], 在此不做复述. 以上反应虽然可以有效制备WAs, 但有时也存在收率低, 反应时间长, 反应剧烈及分离纯化困难等缺点. 最近, 肽缩合剂T3P/DBU[8]被报道用于N-保护氨基酸(肽)WAs 的制备(Eq. 1). 由于, T3P具有低毒、反应温和、廉价及商品化等特点, 与碱DBU配合, 可对各种N-保护的手性氨基酸4, 甚至二肽,与DMHA缩合制备WAs衍生物5, 该反应收率高(＞90%), 便于分离且不消旋.此外, COMU®作为第三代脲阳离子肽缩合剂也被成功用于N-保护氨基酸WAs的制备[9]. 不像HATU等苯并三唑类缩合剂, COMU®结构中不含三唑基团, 危险性极低; 在制备WAs反应中, 存在明显的颜色变化, 可裸眼判断反应进程; 反应副产物溶于水, 便于分离, 并且手性氨基酸的消旋化极低. 虽然有以上诸多优点, 但COMU®比较昂贵是一大缺点.在形成酰胺键的反应中, PPh3常与含卤化合物配合使用, 比如: NCS[10], NBS[11], Br2[12], BrCCl3[13], CCl4[14]等, 可以与羧酸反应有效形成酰胺键. 早先, PPh3/ CBr4组合已经用于WAs的制备[15]. 2010年, Kumar等[16]报道了利用PPh3/I2组合, 可活化羧基, 与DMHA缩合成WAs的反应(Scheme 3). 首先, 等物质的量比PPh3与I2 得到碘化鏻盐8, 后者与脱质子的羧酸形成酰鏻盐或酰碘中间体, 再与DMHA缩合制备9. 该反应在0 ℃进行, 便于操作, 收率在70%左右.2009年, Niu 等[17]报道了利用PCl3与DMHA反应得到P[NCH3(OCH3)]3(10), 后者可以在甲苯中直接与各种羧酸(芳香酸、脂肪酸及二元酸), 特别是位阻大的羧酸, 高收率制备WAs (Scheme 4).除了从羧酸直接活化制备WAs, 也可利用酰卤与DMHA缩合成WAs (path b). 可用于制备WAs的酰化试剂分别为SOCl2和Deoxo-Fluor, 它们可将羧酸先分别转化为酰氯和酰氟. 2013 年, Pace 等[18]报道了酰氯可与DMHA在生物溶剂2-MeTHF[19]和碱水组成的两相体系中制备WAs (Eq. 2). 由于2-MeTHF与水不互溶, 反应中生成的13 溶在有机相, 而盐酸以无机盐的形式与副产物溶于水相, 反应结束后只需简单分液、减压蒸出2-MeTHF即可得到纯净的WAs. 整个过程不需额外使用任何其他有机溶剂, 体现出很好的绿色化学特性.与酰氯相比, 酰氟的反应活性更像酯, 比酰氯要更加稳定, 因此反应条件不苛刻. 利用Deoxo-Fluor试剂将羧酸转化为酰氟后, 可用于制备WAs. Deoxo-Fluor试剂14已经用于WAs合成长链脂肪酮[20]. 最近发现, 14甚至可与血浆中的游离脂肪酸形成酰氟, 再与二甲胺反应得到类Weinreb酰胺. 该衍生化方法可用于GC-MS定量检测血浆中游离脂肪酸的含量[21]. 另外, Deoxo- Fluor试剂15也可用于合成4-氟吡咯烷WAs衍生物[22].2014年, Gupta 等[23]报道了从醇或醛合成三氯甲基甲醇16, 后者可经同系化-胺化反应制备多一个碳的WAs 17(path c), 收率达到75%～89% (Eq. 3). 该反应的底物适用性不是特别理想, 当R为除芳基或烷基之外的取代基时, 会出现大量的脱甲氧基副产物18.其反应机理如Scheme 5所示.此外, 经酯与内酯(path d)、酰亚胺(path e)、混酐(path f)及醛(path g)等为原料与DMHA缩合, 均可制备WAs[6], 近几年报道不多, 代表性例子[24～27]可见Scheme 6.近些年, 过渡金属Pd催化合成乙烯基或芳基WAs也有报道(path h 和i), 主要包括以下两种方法: (1)在Heck反应条件下, DMHA 和CO 可分别与芳溴31[28]、内酰胺/内酯的三氟甲磺酸酯32[29]进行甲酰胺化反应, 制备WAs (Eq. 4). 2011年, Wieckowska等[30]对上述反应进行了改进, 采用W(CO)6作为固体CO源, 代替之前往体系中不断通入CO气体, 成功地对芳溴和芳碘进行了甲酰胺化反应, 但反应中存在N—O键断裂的副反应. 此外, 由于芳碘比芳溴更活泼, 可用芳碘代替芳溴作为反应底物, 采用PPh3与Pd(OAc)2配合, 避开使用价格昂贵的含磷配体Xantphos. 可能的反应机理如Scheme 7, PPh3 将Pd还原为0价络合物35, 芳碘与35氧化加成形成中间体36, 后者再激活CO得到末端羰基络合物37, 随后进行CO的插入反应及碱性条件下的还原消除, 得到终产物WAs及Pd络合物35[31]. (2)乙烯基或芳基取代的锡烷39[32]或硼酸40[33]作反应底物, 与甲酰氯41进行Stille-type 交叉偶联反应制备WAs (Eq. 5), 该方法可以顺利制备α,β-不饱和WAs.对于α,β-不饱和WAs的制备, 既可采用传统地缩合成酰胺方法, 通过α,β-不饱和羧酸与DMHA制备, 也可通过Pd催化Stille-type交叉偶联反应制备, 这两种途径在前面已经提到. 另外, 还可以通过各种醛进行Wittig反应[34]、HornerWadsworth-Emmons反应[35]及Julia 成烯反应[36]等制备, 其反应中间体分别为: 44, 45～49, 50～52 (Scheme 8).44参与的Wittig反应均生成E式α,β-不饱和WAs产物, 而Horner-Wadsworth-Emmons反应中, 46, 47及49能控制反应主要生成Z式α,β-不饱和WAs产物. 2012年, Yamada等[35f]利用45经Horner-Wadsworth-Emmons反应得到53, 后者作为新的HWE反应合成砌块, 与醛经多次HWE反应成功合成了花药黄素54(Scheme 9).在Julia成烯反应中, 50[36a]及52[36b]均与各种醛得到E式α,β-不饱和WAs产物. 含氟化合物51在不同反应体系下可以进行立体化学控制. 比如: 在含碳酸钾的DMF中, 51与醛室温反应主要得到Z式产物[36c]; 而在THF溶剂体系中, NaH 作为碱可得Z式产物收率大于98%; 而DBU作为碱可通过控制溶剂极性得到Z式或E式α,β-不饱和WAs作为主要产物[36d]. 另外, 室温搅拌下, 在CsCO3作为碱的二氯甲烷溶液中, 过量多聚甲醛可与51顺利得到含氟端烯WAs, 后者并不涉及顺反异构[36e]. 2014年, Chowdhury等[36f]报道了以51为原料, 经两次Julia成烯反应合成氟代共轭二烯WAs 57 (Scheme 10).最近, Aidhen等[37,38]利用含苯环WAs合成子58与醛进行Julia 成烯合成了末端含WAs的二苯乙烯化合物. 2014年, 他们组[39]还利用59与多聚甲醛Julia成烯反应, 在苯甲酰胺的α位引入乙烯基, 氧化双键后可制备α-乙酰基二苯甲酮类化合物.Weinreb酰胺在合成上的应用是非常广泛的, 包括构建各种合成等价体与合成砌块、杂环、天然产物, 甚至在医药中间体大规模生产[6]等领域, 均有其大量应用. 下面总结了近五年来, Weinreb 酰胺参与的有机合成反应.2.1 成醛酮反应Weinreb酰胺在合成中最重要的应用就是通过它与各种金属有机试剂反应得到结构各异的醛酮, 后者再经一系列变化, 可用于各种复杂结构分子的合成. WAs 的最大特点是, 反应过程中金属离子可与WAs 的羰基氧和甲氧基氧形成稳定的螯合环, 因此不会与过量金属试剂发生过度加成, 从而保证了反应的清洁性. 现今, 此方法已经成为由羧基转化为醛酮最可靠的方法.一般地, 铝试剂可以将WAs还原为醛[40]; 格氏试剂或锂试剂与WAs反应, 可以制备脂肪酮[41]、烯酮[42]、芳香酮[43]及炔酮[44]等, 锂试剂反应活性比格氏试剂高, 一般在更低温下进行反应, 这是WAs最常见的成酮方法(Scheme 11).2010年, Aidhen等[47]报道了含叶立德Weinreb酰胺67先与各种单糖进行wittig反应构建C—C键68, 再将WAs基团与各种芳基格氏试剂反应, 得到单糖修饰的二苯酮衍生物, 即Phenstatin衍生物69. 后者具有重要的抗癌活性(Scheme 14). 之前, 有人报道过利用Wittig试剂与WAs的羰基进行反应, 可以合成酮[48]. 但在此反应条件下, 67的WAs基团并不参与wittig反应.Weinreb酰胺不但可以用于制备普通酮, 还可以制备α 卤代酮. 2012 年,Leadbeater 等[63]报道了利用Rupper-Prakash试剂89与WAs88反应合成三氟甲基酮90 (Eq. 6). 但底物为α,β-不饱和WAs 时, 在该反应条件下会出现迈克尔加成副产物, 即N-甲基-N-甲氧基氨基负离子会进攻双键, 会严重影响三氟甲基酮的产率.2.2 1,4-共轭加成反应α,β-不饱和WAs作为重要的有机合成中间体, 其反应活性主要体现在羰基和双键两个官能团上. 有机金属试剂可与其羰基进行成酮反应, 这在上一节中已经提到. 这里我们介绍其1,4-共轭加成反应[69](Scheme 21).2008年, Olivella等[69a]报道了TiCl4催化乙醇酸衍生物99与N-甲基-N-甲氧基丙烯酰胺100的1,4-共轭加成反应(Scheme 22).2.3 烯烃复分解反应在氯仿中, 己二烯与含WAs基团烯烃在Grubbs二代催化剂钌卡宾配合物111催化下, 可顺利进行双向复分解反应[69c], 微波加热可加速反应进行. 该类金属卡宾催化剂可利用异丙氧基苯乙烯作为配体, 进一步替代卡宾配合物111中的膦配体而提高催化活性. Lee 等[72]发现利用Grubbs二代改良型催化剂112, 烯丙基卤113与α-烷氧基WAs 114可顺利进行复分解反应. 烯基与WAs基的距离并不影响反应收率, 但当用NH(CH3)2代替WAs, 反应几乎不能发生. 当使用116作为反应底物时, 双键与WAs基团距离过近, 会形成稳定的中间体117或118, 不利于烯烃复分解反应的进行.2.4 烯醇式亲核反应α-氨基酸及其衍生物在化学和生物学中扮演着重要角色, 它是构成肽和蛋白质的单体. α-氨基酸在有机化学中也有广泛应用, 比如在不对称合成中可作为重要模板、在全合成中充当合成砌块以及在天然活性物质中常作为亚结构出现等. 近几年, 利用烯醇式WAs酰胺119与手性亚胺120进行亲核加成, 合成手性β-氨基酸衍生物121被报道(Scheme 26). 比如N-膦酰基122[73]和N-手性亚砜123[74,75]均可作为手性辅助基团, 不对称催化合成手性β-氨基酸WAs, 随后可用强酸脱掉这些辅助基团.2.5 C—H活化反应2012年, Zhang等[79]报道了利用Rh或Ru催化丙烯酰胺与烯烃的脱氢偶联反应, 用于合成(Z,E)-二烯酰胺化合物. 其中, 133 作为烯烃底物也能很好的适用于该反应, 反应收率中等, Z/E＞98/2 (Eq. 8).2.6 催化氢化反应2013年, Kumaraswamy 等[86]报道了利用过渡金属Ru催化不对称转移氢化反应, 对α-烷基取代-β-酮Weinreb酰胺145进行动态动力学拆分, 即DKR-ATH(dynamic kinetic resolution-asymmetric transfer hydrogenation)反应. 该反应可一步得到两个连续的手性中心、立体构型明确的产物分子146 (Eq. 12). 146可作为重要中间体, 经多步反应全合成天然产物(－)-brevis- amide及其对映异构体.2.7 关环反应Weinreb酰胺也常参与杂环的合成. 通过调研文献发现, WAs可作为分子内亲电基团应用于Parham 环化反应, 反应中生成的芳基锂153[90]进攻分子内的WAs, 形成关环产物.2.8 其他应用Evans 等[93]在2010 年曾经将WAs基团引入Jones-Moss非氮卡宾前体161, 通过光照得到卡宾162.Weinreb酰胺虽然在有机合成上取得巨大成功, 但值得注意的是, 在一些反应中已经出现Weinreb酰胺中的N—O键发生断裂的现象, 即脱甲氧基副反应, 导致WAs分解. 最早报道此现象的是Graham 等[94], 他们发现在－78 ℃下, WA 163与强碱LDA反应会发生脱甲氧基, 形成164为主要产物. 这个分解反应可能是一个释放甲醛的E2消除机理(Eq. 16).Weinreb酰胺脱甲氧基现象的报道, 在Labeeuw早期发表的文章[95]前言中已有总结. 在该文中, 他们也发现WAs 165, 无论如何改变反应温度、溶剂及有机锂试剂的摩尔量, 主产物不是酮167, 而是脱甲氧基产物168. 当用叔丁基166代替甲基后, 脱甲氧基副反应能被很好地抑制, 成酮产物167收率迅速提高到72%, 但由于位阻增大, 反应时间会增长(Eq. 17). 另外, Li/ DTBB[96]和LiSnBu3[97]也可使WAs发生脱甲氧基反应.上述WAs发生脱甲氧基副反应, 均在有机锂及格氏试剂等强碱环境下发生. 在WAs参与的过渡金属催化反应中也会偶尔发生脱甲氧基副反应, 比如前面提到的Pd催化偶联[30]及Ru催化氢化[87]等反应. 2011 年, Fukuzawa等[98]专门研究了Ru催化下的WAs N—O键断裂反应. 该反应不需要任何有机配体, RuCl3与还原剂Cu-Zn配合使用, 可在甲醇中将烷基型、乙烯型及芳香型WAs顺利脱甲氧(Eq. 18). 反应机理涉及Ru的氧化还原催化循环.另外, 非金属的电中性有机超电子给体171[99]和172[100]利用单电子转移过程, 通过自由基机理也可使Weinreb酰胺的N—O键发生断裂.综上所述, Weinreb酰胺因其易制备、便于储藏及特殊的反应性质, 在有机合成中已得到广泛关注. 它既可作为酰化试剂与有机金属试剂反应, 而不会过度加成; 又可作为羰基的等价体参与许多类型反应, 起到保护羰基的作用, 从而表现出很好的官能团耐受性. 鉴于其可靠的成醛酮反应性质, Weinreb 酰胺已在天然产物等各种复杂体系的合成中发挥重要作用, 并成功应用于工业大规模生产中. 然而, Weinreb 酰胺在使用中也暴露出一些问题, 比如: 由于普遍使用有机金属试剂与Weinreb酰胺进行成酮反应, 此苛刻反应条件会限制酰胺底物中其它官能团的多样性; 个别反应条件下, 其N—O键断裂作为副反应会导致自身分解; N-甲氧基-N-甲基基团结构过于简单, 缺乏对反应的立体控制等. 今后, 为了克服上述问题, 寻求温和反应条件提高选择性、探索降低副产物的合成方法及开发Weinreb酰胺手性替代基团将成为又一研究热点[7]. 与此同时, 坚持开发简单高效的Weinreb酰胺合成方法, 探索Weinreb酰胺作为合成砌块或等价体在不同反应体系中的官能团耐受性还将持续下去, 为其在更广泛领域的应用提供保障.声明:。
篓!塑：!丝：：!!——200B 年第23卷有机化学 V o 【．23 20D 3 竺!竺!竺型竺!!竺竺竺竺H o 8．776～783·综述与进展·硝基化合物的不对称迈克尔加成反应段新方(北京师范大学化学系北京l∞875)摘要从以下三方面对硝基化合物的不对称迈克尔加成反应进行了较为详细的综述：(1)手性催化剂催化的迈克尔加成 (2)共轭硝基物与手性亲核试剂的迈克尔加成，(3)脂肪族硝基物对手性迈克尔加成受体的迈克尔加成． 关键词硝基化台物，不对称，迈克尔加成，综述Asy 咖netric MicIlad AddiU∞s of Nitm Cc 恤po 硼凼DuAN ，xin-F 砘(巩删附眦旷(粉础打y ．蜥^hm 甜￡抽啊灯，嘲帕m 站乃)AbstractA8y 咖e 喇c MicIlaeJ additions of ni 咖compoundsa r e0fr 龇lmablehnp0加ee jn o 柳ic8s )m mn et 丌c8yIlth 鹧isdue t0t}leir e8s y ve r 鼬廿lit y 0fmm 舒删iom ．ThisI℃views t11e rec 即t adVaIlces of tllese f eBct jons ．p 8p e rwhich“In 删ses t'leir extensive u m i 髓石o n in the 8ynmeses 0f ma rly im po rc a Ilt 叩ti ca Uy active corrlpounds ．K 唧fdsnitl0compourd ，88yr 【111砌c sy n 吐le si s ，M ic hae l ad di t 如n ，雕V ie w硝基化合物是一类重要的含氮化合物，硝基官能团可籍 有显著的影响．尽管人们对ql l 谕n e 催化的反应进行r不断 多种反应进行系列转变而制备出不同的化合物，因而在有机 的探索，但宜至1996年，所得的∞值最高也只有16倔"J ．有合成中有着广泛的应用”o]．硝基化合物的迈克尔加成(以趣的是，M∞umolo 等对此类反应实施r 高压，结果发现反应 下简写为MA)又居该类化合物的重要反应之一因硝基在 性能和立体选择性都有了较大的改善【1 ，q11inine 催化的∞ 诱导效应和共轭效应上均具有强拉电子性，所以脂肪硝基物 值也可达50％．另一类生物碱c 蹦u 矗ne 催化的此类反应∞ 是很好的M A 亲核试剂，而共轭不饱和硝基物则是很好的 值却较好，可达60％'11”J MA 受体，鉴于上述原因，硝基物的M A 是一很好的合成工具【4-” 0Chiral 舡r ino02N 、、 O硝基物的不对称迈克尔加成反应(以下简写为AM A)又 Ph ／—◇Ⅱ、Ph+cHjN02舶，上、J 、孙是此类反应中较活跃、较前沿的课题．近年来人们在此方面 进行了大量的探索．不少反应已成为合成光学活性物的关键2001年，B dm 等l ”J 用L ，p m I in e 衍生的手性胺(c A 一1) 步骤．本文就近年来这方面的工作从以下三方面综述．催化醛与共轭硝基物加成，m 值可达73％，证明这类研究无 论在催化胺的种类、反应的范围以及反应结粜等方面都有较 1手性催化剂催化的AMA大的进步同年，Bd)且s 等_14 o 又以L ．p 那枷e 衍生的另一手性 胺(cA ．2)催化环戊酮与(鳓胡．硝基苯乙烯反应，m 值达 这类反应手性诱导来自催化荆，所以对反应亲核试剂及 78％． 受体适用性广，且可使用催化量，无疑具有很大的应用前景与前述手性胺相比，天然氨基酸￡，pn 出ne 的铷盐是一 及较大的挑战性早期的这类反应采用胺类作碱进行催化， 类新型的手性碱，Y 日ma 丹】c hi 等”5，”]用它催化此类反应，获 其中以q 【l 墒ne 催化的反应较多，但m 值很低，只有 得较好的立体选择性．如在下述反应中，∞值最高可达 1％【e““实验发现，溶剂、反应物对反应性能及立体选择性84％．、E_Ⅱ】ail Il 口m'im@95777．㈨‰西v 。
2010 Chinese Journal of Catalysis Vol. 31 No. 5 文章编号: 0253-9837(2010)05-0514-04 国际版DOI: 10.1016/S1872-2067(09)60063-2 研究快讯: 514~517
收稿日期: 2010-01-11. 联系人: 王来来. Tel: (0931)4968161; Fax: (0931)4968129; E-mail: wll@lzb.ac.cn 基金来源: 国家自然科学基金 (20343005, 20473107, 20673130, 20773147). 本文的英文电子版(国际版)由Elsevier出版社在ScienceDirect上出版(http://www.sciencedirect.com/science/journal/18722067).
新型手性膦配体的合成及其在 1,4-共轭加成反应中的应用 万 博 1,2, 赵庆鲁 1,2, 王来来 1 1 中国科学院兰州化学物理研究所羰基合成与选择氧化国家重点实验室, 甘肃兰州 730000
2 中国科学院研究生院, 北京 100049
摘要：以联萘酚和大位阻的金刚烷酰氯为原料, 经两步合成了系列新型手性单齿亚磷酸酯配体, 并应用于铜催化的二乙基锌对环烯酮的不对称 1,4-共轭加成反应. 结果表明, 产物收率和对映选择性最高分别为 95% 和 61%. 配体 (S)-(2-(adamantane- 1-carboxylic acid)-1,1’-binapthalen-2’-yl)-((S)-1,1’-binaphthalen-2,2’-yl)phosphite [(S,S)-3a]的两个 (S)-联萘酚构型是匹配的组合, 产物的绝对构型主要由配体中 2,2’-二氧膦-1,1’-联萘酚的构型控制. 关键词：不对称 1,4-共轭加成; 单齿亚磷酸酯; 2-环己烯酮; 二乙基锌; 对应选择性 中图分类号：O643 文献标识码：A
Synthesis of Chiral Bulky Monophosphite Ligands and Their Application in Cu-Catalyzed Asymmetric Conjugate Addition of Diethylzinc to Cyclic Enones
WAN Bo1,2, ZHAO Qinglu1,2, WANG Lailai1,* 1State Key Laboratory for Oxo Synthesis and Selective Oxidation, Lanzhou Institute of Chemical Physics,
Chinese Academy of Sciences, Lanzhou 730000, Gansu, China 2Graduate University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, China
Abstract: A series of new bulky monophosphite ligands were synthesized from axially chiral BINOL and highly sterically hindered ada-mantanecarbonyl chloride. These ligands were applied to the Cu-catalyzed asymmetric 1,4-conjugate addition of diethylzinc to cyclic enones and were found to have moderate enantioselectivities (up to 61% ee). The stereochemically matched combination of (S)-BINOL in ligand (S)-(2-(adamantane-1-carboxylic acid)-1,1’-binapthalen-2’-yl)-((S)-1,1’-binaphthalen-2,2’-yl)phosphite induces a moderate enantioselectiv-ity. The sense of enantioselectivity is mainly controlled by the configuration of the 2,2’-o,o-(1,1’-binaphthyl)-dioxo-phosphite moiety of the ligands. Key words: asymmetric 1,4-conjugate addition; bulky monophosphite; 2-cyclohexenone; diethylzinc; enantioselectivity
有机金属试剂对 α,β-不饱和羰基化合物的不对称共轭加成是形成 C–C 键的重要反应之一[1~4], 其加成产物可用于制备天然产物和具有生理活性的药物或中间体, 如 Muscone[5~7], Clavularin B[8,9]和 Pumiliotoxin C[10]等. 1993 年, Alexakis 等[11]首次报道了铜-膦 (Ⅲ) 体系催化的不对称 1,4-共轭加成反应. 随后, 许多手性膦配体, 如手性亚膦酰胺配体[1,12~14]、手性亚膦酸酯配体[15~17]和手性 P,N 配体[18~21] 不断被合成并成功用于该反应. 然而, 该反应中不同有机铜活性物种之间存在动力学平衡, 如果某个活性较高的铜物种使产物消旋化, 则势必降低反应的对映选择性[22,23]. 因此, 设计合成出可使底物迅速反应并
能抑制副反应发生的新的手性催化剂仍十分重要. 最近, Reetz 等[24]报道了一种具有金刚烷基团的www.chxb.cn 万 博 等: 新型手性膦配体的合成及其在 1,4-共轭加成反应中的应用 515 螺旋结构的 C3 对称的单齿亚膦酸酯配体 (见图式 1), 其在铑催化的不对称氢化反应中表现出较高的对映选择性. 受此工作启发, 我们尝试将大位阻的金刚烷基团引入到配体中, 以期增加配体的刚性. 本文设计并合成了系列新型的含大位阻基团的手性单齿亚膦酸酯配体, 并应用于铜催化的二乙基锌对环烯酮的不对称 1,4-共轭加成反应中. 如图式 2 所示, 光学纯的单齿亚膦酸酯配体 (S,S)-3a, (S,R)-3a, (R,R)-3b 和 (R,S)-3b 可在三乙胺存在下, 由化合物 2 和氯膦在四氢呋喃 (THF) 中反应得到. 在氮气气氛下的纯化过程中, 所有配体在硅胶上均较稳定,室温下对空气不敏感. 化合物 2 按文献[24]方法由光学纯的 1,1’-联二萘-2,2’-二醇 (BINOL) 得到. 合成配体 (S,S)-3a 的过程如下: 在干燥的 Shlenk 瓶中加入 (S)-2a (1 mmol), THF (10 ml) 和 Et3N (1 mmol), 冷却至 0 °C, 将 (S)-BINOL 衍生的氯膦 (1.1 mmol) 的 THF 溶液逐滴加入到上述溶液中, 室温下反应过夜, 过滤掉白色沉淀 Et3N·HCl, 减压蒸除溶剂, 粗产物经闪色谱分离 (甲苯淋洗), 得白色泡沫状固体, 产率 50%. (S,S)-3a: Mp. 232~233 °C; [α]D
20 = +92
(c 0.2, CHCl3); 31P NMR (161 MHz, CDCl3) δ 145.16; 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24~1.36 (m, 9H),
1.46~1.49 (m, 3H), 1.66 (s, 3H), 6.59 (d, J = 8.8, 1H), 7.18~7.53 (m, 15H), 7.70 (d, J = 8.8, 1H), 7.87~7.96 (m,
6H), 8.03 (d, J = 8.8, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3):
δ 26.54, 35.10, 36.76, 39.44, 119.61, 119.69, 120.66, 120.81, 121.06, 121.38, 121.41, 121.48, 121.51, 122.75, 123.20, 123.25, 123.74, 124.01, 124.05, 124.56, 124.86, 125.15, 125.25, 125.69, 125.80, 125.83, 125.94, 127.1, 128.46, 128.78, 129.14, 129.77, 130.11, 130.44, 130.52, 131.29, 131.69, 132.68, 132.72, 145.94, 145.97, 146.47, 146.55, 146.62, 174.31. ESI-MS: 763.0 (m/z+1).
本文以铜催化的二乙基锌对 2-环己烯酮的不对称 1,4-共轭加成反应来测试配体的手性诱导能力. 基于前期研究结果[25,26], 本文以 Cu(OTf)2 为铜盐, 分
别以 (S,S)-3a,(R,S)-3b, (R,R)-3b 和 (S,R)-3a 为配体, 于 0 °C 下在乙醚中进行加成反应 (表 1, 实验 1~4). 不对称 1,4-共轭加成反应的通用方法如下: 在氮气气氛下, 将铜盐和配体溶于 4 ml 乙醚中, 室温搅拌 1 h, 冷却至 0 °C, 加入烯酮底物和 Et2Zn (1.1 mol/L 的甲
苯溶液), 于 0 °C 反应 4 h. 加入 2 ml 盐酸溶液 (2.0 mol/L) 淬灭反应, 用乙酸乙酯萃取 (5 ml × 3), 合并有机相, 依次用饱和 NaHCO3 溶液和饱和食盐水洗涤,
无水 Na2SO4 干燥, 过滤, 浓缩后得加成产物 3-乙基环
己酮. 反应中未检测到 1,2 加成产物的生成. 其中以 Cu(OTf)2 和配体 (S,S)-3a 原位制得的催化剂效果最
好, 产率为 88%, ee 值为 61% (实验 1). 当用非对映异构体 (R,S)-3b 代替 (S,S)-3a 进行上述反应时, ee 值很低 (实验 2), 表明配体 (S,S)-3a 中的两个 (S)-联萘酚构型是匹配的组合. 当配体 (R,R)-3b 和 (S,R)-3a 用于不对称共轭加成反应时, 产物构型发生翻转 (实验 3 和 4). 显然, 加成产物的绝对构型取决于配体中 2,2’-二氧膦-1,1’-联萘酚的构型, 这和 Hu 等[19,20]关于亚膦酸
