肾小管上皮细胞线粒体氧化损伤在肾间质纤维化中的作用及机制,临床医学范文.doc

线粒体与氧化损伤之间的关系及疾病研究线粒体是我们身体内的一种细胞器，其主要功能是产生细胞所需的能量。

然而，线粒体受到氧化损伤的影响，可能导致诸如神经退行性疾病、癌症和心脏病等一系列疾病的发生。

氧化损伤是指由反应性氧化分子引起的细胞损伤。

线粒体内的DNA对氧化物的敏感性比细胞核DNA高得多，因此线粒体受到氧化损伤的可能性更高。

对线粒体进行DNA修复的能力也比较有限，这意味着线粒体遭受的氧化损伤会更容易对细胞造成伤害。

线粒体的氧化损伤主要是由于开发能量所需的氧气导致的。

由于氧气是一个高动力分子，因此它会产生副反应并生成活性氧（ROS），例如超氧离子或过氧化氢等。

这些活性氧可以损伤线粒体内的蛋白质，脂肪和DNA，从而激活线粒体自噬，或者甚至导致细胞凋亡。

线粒体在代谢过程中产生的ROS会积累在细胞内。

长期积累会导致氧化损伤的累积，并可能引发多种疾病。

例如，许多神经退行性疾病，如帕金森病，阿尔茨海默氏病和亨廷顿病，都与线粒体功能不正常有关。

在亨廷顿病中，线粒体的氧化损伤可能导致神经细胞死亡。

而在帕金森病和阿尔茨海默氏病中，线粒体产生的ROS可以损伤其他细胞器，可能引起细胞凋亡或与神经突触相关的功能受损。

近年来，许多研究人员在通过调节线粒体活性来预防氧化损伤并降低疾病风险方面取得了重要进展。

这包括使用基因编辑技术来改变线粒体DNA序列以增强线粒体中的氧化还原酶活性，从而控制ROS水平。

此外，研究人员还在寻找一些具有抗氧化性的化合物，可以通过影响线粒体来预防氧化损伤。

除此之外，调节饮食和运动也可以帮助控制ROS水平和预防氧化损伤。

饮食中富含的抗氧化物质可以中和ROS的活性，例如大豆、草莓和蓝莓等。

而进行适量的有氧运动则可以在线粒体中产生抗氧化酶，这一酶可以帮助降低ROS水平并预防氧化损伤。

综上所述，氧化损伤对线粒体的影响非常重要。

通过控制ROS水平，我们可以预防线粒体的氧化损伤，并减少许多相关疾病的风险。

未来的研究可以进一步探索线粒体与氧化损伤之间的关系，并开发出更有效的预防和治疗方案。

综㊀㊀述肾小管损伤在急性肾损伤向慢性肾病转变中的作用白小梅综述ꎬ乔㊀晞审校㊀㊀[摘要]㊀急性肾损伤(ＡＫＩ)是严重威胁人类健康㊁甚至生命的急危重肾病ꎬ可导致慢性肾疾病(ＣＫＤ)㊁终末期肾病(ＥＳＲＤ)的发生ꎬ造成了全球公共卫生问题ꎮＡＫＩ向ＣＫＤ转变的机制目前尚未完全阐明ꎬ肾小管损伤可能发挥重要作用ꎮ文章就肾小管损伤在ＡＫＩ向ＣＫＤ转变中的作用ꎬ将从细胞去分化㊁炎性细胞浸润㊁缺氧与血管密度下降㊁线粒体功能障碍与氧化应激㊁Ｇ２/Ｍ细胞周期阻滞㊁自噬㊁ＴＧＦ￣β信号通路及Ｗｎｔ信号通路等方面进行综述ꎮ[关键词]㊀肾小管损伤ꎻ急性肾损伤ꎻ慢性肾脏病㊀㊀[中图分类号]㊀Ｒ６９２㊀㊀[文献标志码]㊀Ａ㊀㊀㊀[文章编号]㊀１００８￣８１９９(２０２０)０３￣０３１７￣０５㊀㊀[ＤＯＩ]㊀１０.１６５７１/ｊ.ｃｎｋｉ.１００８￣８１９９.２０２０.０３.０１９基金项目:国家自然科学基金(８１９７０６４３)作者单位:０３０００１太原ꎬ山西医科大学第二医院肾内科[白小梅(医学硕士研究生)㊁乔㊀晞]通信作者:乔㊀晞ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｑｉａｏｘｉ７３４７＠１６３.ｃｏｍＴｈｅｒｏｌｅｏｆｒｅｎａｌｔｕｂｕｌａｒＩｎｊｕｒｙｉｎｔｈｅｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｆｒｏｍａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙｔｏｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅＢＡＩＸｉａｏ￣ｍｅｉｒｅｖｉｅｗｉｎｇꎬＱＩＡＯＸｉｃｈｅｃｋｉｎｇ(ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＮｅｐｈｒｏｌｏｇｙꎬＳｅｃｏｎｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＳｈａｎｘｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＴａｉｙｕａｎ０３０００１ꎬＳｈａｎｘｉꎬＣｈｉｎａ)㊀㊀[Ａｂｓｔｒａｃｔ]㊀Ａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ(ＡＫＩ)ｉｓａｎａｃｕｔｅａｎｄｃｒｉｔｉｃａｌｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅｔｈａｔｓｅｒｉｏｕｓｌｙｔｈｒｅａｔｅｎｓｈｕｍａｎｈｅａｌｔｈａｎｄｅｖｅｎｌｉｆｅ.Ｉｔｃａｎｌｅａｄｔｏｔｈｅｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ(ＣＫＤ)ａｎｄｅｎｄ￣ｓｔａｇｅｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ(ＥＳＲＤ)ꎬｃａｕｓｉｎｇｇｌｏｂａｌｐｕｂｌｉｃｈｅａｌｔｈｐｒｏｂｌｅｍｓ.ＡｔｐｒｅｓｅｎｔꎬｔｈｅｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍｆｒｏｍＡＫＩｔｏＣＫＤｈａｓｎｏｔｂｅｅｎｆｕｌｌｙｅｌｕｃｉｄａｔｅｄꎬａｎｄｒｅｎａｌｔｕｂｕｌａｒｉｎｊｕｒｙｍａｙｐｌａｙａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｉｔ.ＴｈｉｓｐａｐｅｒｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｒｏｌｅｏｆｒｅｎａｌｔｕｂｕｌａｒｉｎｊｕｒｙｉｎｔｈｅｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｆｒｏｍＡＫＩｔｏＣＫＤｉｎｃｌｕｄｉｎｇｃｅｌｌｄｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎꎬｉｎｆｌａｍ￣ｍａｔｏｒｙｃｅｌｌｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎꎬｈｙｐｏｘｉａａｎｄｖａｓｃｕｌａｒｄｅｎｓｉｔｙｄｅｃｌｉｎｅꎬｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓꎬＧ２/ＭｃｅｌｌｃｙｃｌｅａｒｒｅｓｔꎬａｕｔｏｐｈａｇｙꎬＴＧＦβｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙａｎｄＷｎｔｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ.㊀㊀[Ｋｅｙｗｏｒｄｓ]㊀ｔｕｂｕｌｅＩｎｊｕｒｙꎻａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙꎻｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ０㊀引㊀㊀言㊀㊀急性肾损伤(ａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙꎬＡＫＩ)是一种常见的临床综合征ꎬ是由多种病因在各种环境的共同作用下导致的ꎬ其主要原因包括肾缺血㊁休克㊁败血症和肾毒性物质等[１]ꎮ过去认为ＡＫＩ后肾组织结构能够完全恢复ꎬ但近年来的研究发现ꎬＡＫＩ后即使肾功能完全恢复ꎬ也可能遗留慢性肾病理损害ꎬ导致慢性肾病(ｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅꎬＣＫＤ)[２]ꎮ研究显示ꎬＡＫＩ之后ＣＫＤ的患病率高达４０％[３]ꎮＡＫＩ是ＣＫＤ的独立危险因素ꎬＡＫＩ之后发生ＣＫＤ和终末期肾病(ｅｎｄｓｔａｇｅｒｅｎａｌｄｉｓｅａｓｅꎬＥＳＲＤ)的风险比(ｈａｚ￣ａｒｄｒａｔｉｏꎬＨＲ)显著增加ꎮ有研究将ＡＫＩ分期ꎬ轻㊁中㊁重度ꎬ分别对应急性肾损伤网络工作小组分期的１期㊁２期㊁３期ꎮ发现轻度ＡＫＩ后发生ＣＫＤ的ＨＲ为２.０(９５％ＣＩ１.４~２.８)㊁中度为３.３(９５％ＣＩ１.７~６.２)㊁重度为２８.２(９５％ＣＩ２１.１~３７.５)ꎻ发生ＥＳＲＤ的的ＨＲ分别为:轻度２.３(９５％ＣＩ１.７~３.３)㊁中度５.０(９５％ＣＩ２.６~９.８)㊁重度８.０(９５％ＣＩ１.３~４８.６)ꎮ可见ＡＫＩ越重ꎬ之后发生ＣＫＤ及ＥＳＲＤ的机率越高[４]ꎮＡＫＩ早期可造成严重的肾小管损伤㊁细胞凋亡和炎性细胞浸润ꎬ引起永久性的肾纤维化[５]ꎮ肾纤维化是所有肾损伤导致ＥＳＲＤ的共同途径ꎬ其特征性病理改变为肾小管萎缩㊁肾小管上皮细胞凋亡㊁大量炎性细胞浸润和肌成纤维细胞活化并导致细胞外基质(ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘꎬＥＣＭ)过度堆积ꎬ最终取代正常肾结构[６]ꎮ此外亦有肾小球毛细血管内皮细胞㊁肾小球系膜细胞异常凋亡ꎬ造成肾血流较少ꎬ肾小球滤过率下降ꎬ可进展为ＣＫＤ[７]ꎮ研究显示ꎬＡＫＩ和ＣＫＤ是两个紧密联系的综合症[８]ꎮ近年来发现ＡＫＩ后肾小管损伤是导致ＣＫＤ的中心环节ꎬ但具体机制目前尚不完全清楚[９]ꎮ本文就肾小管损伤在ＡＫＩ向ＣＫＤ转变中的作用进行论述ꎮ１㊀肾小管损伤在ＡＫＩ向ＣＫＤ转变中的作用机制㊀㊀肾小管损伤可能是ＡＫＩ导致ＣＫＤ的重要机制ꎮ而肾小管损伤可能与细胞去分化㊁炎性细胞浸润㊁缺氧与血管密度下降㊁线粒体功能障碍与氧化应激㊁Ｇ２/Ｍ细胞周期阻滞㊁自噬等有关ꎮ１.１㊀细胞去分化㊀ＡＫＩ时多种细胞和结构损伤ꎬ近端肾小管上皮细胞由于代谢活性高ꎬ易受到损伤ꎮ近端肾小管上皮细胞损伤可导致细胞去分化ꎬ其特征是细胞形态发生明显变化ꎬ包括刷状缘丧失㊁细胞体积减小㊁线粒体数量减少ꎮ在许多情况下ꎬ近端肾小管损伤可以完全修复ꎬ不会出现明显的长期结构损伤ꎮ然而ꎬ一些患者会发生适应不良性修复ꎬ一部分细胞损伤不能恢复ꎬ从而导致持续的纤维化并进展到ＣＫＤ[１０]ꎮ细胞去分化是上皮细胞的主要修复机制ꎮＡＫＩ后部分近端肾小管损伤无法修复的机制尚不清楚ꎬ在中度至重度ＡＫＩ后ꎬ有少数近端肾小管上皮细胞存在持续性损伤和去分化ꎬ这些细胞持续高表达肾损伤分子￣１(ｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙｍｏｌｅｃｕｌｅ１ꎬＫｉｍ￣１)[１ꎬ１０]ꎮＫｉｍ￣１是一种磷脂酰丝氨酸受体ꎬ在健康肾中是检测不到的ꎬ但在肾小管损伤后ꎬ其高表达于受损后再生的近端肾小管上皮细胞ꎮＫｉｍ￣１通过吞噬凋亡细胞和碎片ꎬ促进肾单位修复和组织重塑[１１－１２]ꎮ有研究发现ＡＫＩ后持续高表达的Ｋｉｍ￣１可促进间质纤维化ꎮ持续高表达的Ｋｉｍ￣１促进促炎细胞因子分泌㊁肾小管管周炎症和间质纤维化[１０－１１]ꎮ受损的肾小管上皮细胞细胞周期阻滞于Ｇ２/Ｍ期ꎬ导致纤维化生长因子ꎬ如转化生长因子β(ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ￣βꎬＴＧＦ￣β)和结缔组织生长因子(ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅｔｉｓｓｕｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒꎬＣＴＧＦ)分泌增加[２ꎬ１３]ꎮ当肾发生再次损伤时ꎬ表达Ｋｉｍ￣１的去分化细胞的数量会增加ꎬ导致近端肾小管结构完整性和功能丧失ꎬ进展为ＣＫＤ[１０]ꎮ１.２㊀炎性细胞浸润㊀研究表明ꎬＡＫＩ时有多种炎性细胞浸润ꎬ如巨噬细胞㊁ＮＫ细胞㊁ＮＫＴ细胞㊁肥大细胞㊁嗜酸性粒细胞㊁中性粒细胞㊁Ｔ细胞等ꎮ浸润的炎性细胞特别是巨噬细胞在ＡＫＩ向ＣＫＤ转变的过程中起重要作用[３ꎬ１４]ꎮ由于表面抗原和极化状态的差异ꎬ巨噬细胞可能以Ｍ１㊁Ｍ２两种亚型存在ꎬ不同亚型可能对刺激的反应不同[１５]ꎮＭ１巨噬细胞在ＡＫＩ早期具有促炎作用ꎬ介导肾损害ꎮ相比之下ꎬＭ２巨噬细胞通常通过促进肾小管上皮细胞增殖和修复以及诱导纤维化的适应不良性修复来促使ＡＫＩ后肾组织重塑[１６]ꎮ在ＡＫＩ向ＣＫＤ转化过程中ꎬＭＩ巨噬细胞产生促纤维化生长因子ꎬ如ＴＧＦ￣β１ꎮＴＧＦ￣β１可以由近端肾小管上皮细胞通过单核细胞与肾小管上皮细胞表面表达的细胞间黏附分子￣１(ｉｎｔｅｒｃｅｌ￣ｌｕｌａｒａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ￣１ꎬＩＣＡＭ￣１)直接接触产生[４￣５ꎬ１７]ꎮ细胞间黏附分子￣１(ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒｃｅｌｌａｄｈｅ￣ｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ￣１ꎬＩＣＡＭ￣１)是介导细胞与细胞㊁细胞与ＥＣＭ之间黏附重要生物分子ꎬ亦是诱导炎性细胞向肾间质浸润的主要黏附分子ꎮ正常上皮细胞可以低水平表达ＩＣＡＭ￣１ꎬ在ＡＫＩ时ꎬＭ１巨噬细胞亦分泌炎症因子ꎬ如肿瘤坏死因子ꎬ当受到炎症因子的刺激后ꎬ肾小管上皮细胞高表达ＩＣＡＭ￣１[１８]ꎮ肾ＴＧＦ￣β１水平的升高也可通过促进近端肾小管上皮细胞￣间充质转分化(ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ￣ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎꎬＥＭＴ)和(或)成纤维细胞活化造成ＥＣＭ的形成和积累[１７]ꎮ１.３㊀缺氧与血管密度减少㊀肾组织缺氧在ＡＫＩ向ＣＫＤ转变的病理生理过程中起着关键作用ꎮ３０％~５０％的肾缺血再灌注损伤后存在肾小管管周毛细血管密度降低ꎬ这种血管密度的降低被认为是导致肾组织缺氧㊁肾小管萎缩和间质纤维化的原因[１９]ꎮ研究表明ꎬＡＫＩ后毛细血管密度降低可引起局部缺氧ꎬ缺氧可反过来引起肾小管上皮细胞损伤及周围成纤维细胞活化ꎬ致ＥＣＭ异常沉积ꎻ肾损伤亦可引起炎性细胞浸润ꎬ分泌细胞因子ꎬ最终导致肾小管间质纤维化[１]ꎮ间质纤维化增加了毛细血管和肾小管上皮细胞之间的距离ꎬ导致氧扩散效率降低ꎻ同时受损的肾小管上皮细胞失去分化能力ꎬ分泌血管内皮生长因子减少ꎬ影响毛细血管生成ꎬ加重缺氧ꎬ形成恶性循环ꎬ促进ＣＫＤ进展[２０]ꎮ１.４㊀线粒体功能障碍与氧化应激㊀线粒体参与能量和自由基生成以及各种信号通路的传导ꎬ在代谢活跃的器官如脑㊁心脏㊁肾和肌肉中尤为重要ꎮ在肾中ꎬ特别是肾小管上皮细胞中ꎬ线粒体每日消耗的能量约占身体总消耗量的７％[２１]ꎮ线粒体可维持细胞氧化还原和能量稳态ꎬ是细胞内氧化应激的主要来源ꎮ然而ꎬ受损的线粒体可产生大量活性氧(ｒｅａｃ￣ｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓꎬＲＯＳ)ꎬ诱发氧化应激ꎬ间接损伤肾小管上皮细胞ꎮ线粒体功能障碍的肾表现主要为近端肾小管功能障碍㊁肾小管间质性疾病[１６ꎬ２２]ꎮ在ＡＫＩ时ꎬ持续的线粒体功能障碍诱导持续细胞损伤ꎬ可导致纤维化和ＣＫＤ的进展[８ꎬ２３]ꎮ氧化应激在ＣＫＤ的发展过程中发挥重要作用ꎬ表现为ＲＯＳ的产生与抗氧化之间的不平衡[２４]ꎮ线粒体功能障碍导致氧化应激[２５]ꎮＲＯＳ是指化学性质活泼㊁含有氧功能基团的化合物ꎬ由于其存在未配对电子而具有很高的化学反应活性ꎮ一定水平的ＲＯＳ对于维持机体正常的生理功能具有重要意义ꎬ而过量的ＲＯＳ则会对机体造成损伤ꎮ烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅａｄｅｎｉｎｅｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｈｏｓｐｈａｔｅꎬＮＡＤＰＨ)氧化酶是机体ＲＯＳ生成的主要酶类ꎬ在哺乳动物中ꎬ已证实的ＮＡＤＰＨ氧化酶有７个亚型ꎬ分别是Ｎｏｘ１㊁Ｎｏｘ２㊁Ｎｏｘ３㊁Ｎｏｘ４㊁Ｎｏｘ５㊁Ｄｕｏｘ１和Ｄｕｏｘ２ꎮＮｏｘ１㊁Ｎｏｘ２和Ｎｏｘ４在肾表达ꎬ其中Ｎｏｘ４主要存在于肾小管上皮细胞ꎬ是肾纤维化时ＲＯＳ的主要来源[２６]ꎮ此外ꎬＮｏｘ１和Ｎｏｘ２也能催化产生ＲＯＳꎮＲＯＳ可直接或间接促使炎性细胞浸润ꎬ并诱导促炎细胞因子和趋化因子的表达ꎬ导致成纤维细胞的活化和积聚[２７]ꎮ１.５㊀Ｇ２/Ｍ细胞周期阻滞㊀研究表明ꎬＡＫＩ的恢复以肾小管上皮细胞的再生为特征[２６]ꎮ然而ꎬ严重的损伤会伴有适应不良性修复ꎬ无论其病因(缺血性㊁肾毒性物质或梗阻)如何ꎬ均可导致肾小管上皮细胞细胞周期阻滞于Ｇ２/Ｍ期ꎬ造成向成纤维细胞转化和活化ꎬ诱导其产生促纤维因子ＴＧＦ￣β１和ＣＴＧＦꎬ导致肾小管间质纤维化[２８－２９]ꎮ１.６㊀自噬㊀自噬是一种细胞防御机制ꎮ从功能上讲ꎬ自噬是通过清除受损的蛋白质和细胞器来维持细胞内稳态的重要机制[２７ꎬ３０]ꎮ自噬包括５个主要步骤:①隔离膜或噬菌体的形成ꎻ②中间自体吞噬泡的形成ꎻ③成熟自噬体的封闭ꎻ④自噬体与溶酶体融合ꎻ⑤自噬体的终止或降解[２６]ꎮＡＫＩ时ꎬ肾小管细胞自噬迅速激活ꎮ在机制上ꎬ近端肾小管上皮细胞的自噬可能通过激活肾小管细胞凋亡㊁间质炎性细胞浸润ꎬ引起ＣＴＧＦ㊁ＴＧＦ￣β等促纤维化因子表达增加ꎬ从而促进纤维化[３１]ꎮ２㊀肾小管损伤在ＡＫＩ向ＣＫＤ转变的信号通路㊀㊀信号通路指细胞接受外界信号ꎬ通过一整套特定机制ꎬ将细胞外信号转导为细胞内信号ꎬ最终调节指定基因的表达ꎬ引起细胞的应答反应ꎮ在细胞中各种信号转导分子相互识别㊁相互作用ꎬ将信号进行转化和传递ꎬ构成信号转导通路ꎮ细胞去分化㊁炎性细胞浸润㊁Ｇ２/Ｍ细胞周期阻滞㊁自噬均可激活ＴＧＦ￣β信号通路ꎬ而炎性细胞浸润㊁线粒体功能障碍与氧化应激可激活Ｗｎｔ信号通路[９ꎬ１３ꎬ１７ꎬ２８－２９ꎬ３２]ꎮ研究显示ꎬＴＧＦ￣β信号通路起主导作用ꎬ可以诱导肾小管上皮细胞转化为肌成纤维细胞ꎬ激活Ｗｎｔ/β￣ｃａｔｅｎｉｎ信号通路[３３]ꎮ２.１㊀ＴＧＦ￣β信号通路㊀ＴＧＦ￣β信号通路可调节多种细胞功能ꎬ包括细胞增殖㊁分化㊁凋亡㊁各种类型的细胞黏附㊁迁移和ＥＣＭ的产生[３４]ꎮ在ＣＫＤ中ꎬＴＧＦ￣β信号通路被激活ꎬ诱导细胞产生ＥＣＭꎬ导致肾小球硬化和肾小管间质纤维化[１６ꎬ３５]ꎮ然而ꎬＴＧＦ￣β信号在ＡＫＩ中的作用是矛盾的ꎬ可能与其在ＡＫＩ的不同阶段㊁对于不同类型的细胞具有多种病理生理功能有关[３６－３７]ꎮ一些早期研究报道显示ꎬＡＫＩ时ＴＧＦ￣β信号短暂激活ꎬ可能促进损伤的肾小管上皮细胞发生凋亡和成纤维细胞的增殖[１０ꎬ３６]ꎮ与之形成鲜明对比的是ꎬ最近的研究表明ＴＧＦ￣β是一种损伤因子ꎬ通过抑制ＴＧＦ￣β信号通路可减少肾小管损伤ꎮＴＧＦ￣β活化早期可能刺激间质细胞增殖ꎬ但ＴＧＦ￣β持续高表达通过自噬介导的肾小管上皮细胞分解ꎬ导致肾小管上皮细胞变性ꎮ因此ꎬＡＫＩ后期ＴＧＦ￣β信号的持续升高具有损伤作用[１６]ꎮ哺乳动物的ＴＧＦ￣β有３种亚型ꎬ分别为ＴＧＦ￣β１㊁ＴＧＦ￣β２及ＴＧＦ￣β３ꎬ其中ＴＧＦ￣β１是促进纤维化的关键细胞因子[３５]ꎮＴＧＦ￣β１促进多种细胞如肾小管上皮细胞㊁毛细血管内皮细胞和肾小球系膜细胞转化为间充质成纤维细胞ꎬ表达平滑肌肌动蛋白(ａｌ￣ｐｈａ￣ｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅａｃｔｉｎꎬα￣ＳＭＡ)ꎬ并产生大量ＥＣＭ成分ꎮ大量研究表明ꎬα￣ＳＭＡ的丰度与肾纤维化的严重程度密切相关ꎬ并预示着肾功能的下降ꎮＴＧＦ￣β１抑制肾小管上皮细胞Ｅ￣钙黏蛋白(Ｅ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ)的表达ꎬＥ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ是一种跨膜糖蛋白ꎬ能维持上皮细胞的极性ꎮＥ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ表达的减少是肾小管ＥＭＴ的早期变化[６]ꎮＥＭＴ是发生肾纤维化的关键步骤和机制ꎬ在肾纤维化过程中约３０％的肌成纤维细胞是通过ＥＭＴ生成的[３６]ꎮ２.２㊀Ｗｎｔ信号通路㊀Ｗｎｔ信号也参与了ＡＫＩ向ＣＫＤ的转变[３８]ꎮ小鼠模型实验发现Ｗｎｔ配体存在于小鼠胚胎早期ꎬ在肾发生中起重要作用ꎮ一旦肾发育完成ꎬＷｎｔ配体表达减少ꎬ典型的Ｗｎｔ信号通路受到抑制ꎮ然而ꎬ在损伤过程中ꎬ上皮细胞和间质细胞均表达Ｗｎｔ信号[１０ꎬ２１ꎬ４２]ꎮ研究发现ꎬ在没有其它损伤的情况下ꎬ诱导近端肾小管特异性表达Ｗｎｔ１足以诱导间质纤维化ꎮ在体外近端肾小管上皮细胞可分泌Ｗｎｔ１配体ꎬ在损伤的肾中增加ꎮＷｎｔ１通过激活经典Ｗｎｔ信号通路ꎬ促进肌成纤维细胞增殖诱导间质纤维化[３８]ꎮ在ＡＫＩ中ꎬＷｎｔ信号通路是促使肾小管上皮细胞增殖和修复所必需的ꎬ而慢性过表达Ｗｎｔ可诱导间质纤维化和肌成纤维细胞增殖ꎬ可能导致ＡＫＩ向ＣＫＤ转变[１０]ꎮ另一方面ꎬ有研究证实Ｗｎｔ/β￣Ｃａｔｅｎｉｎ信号通路的持续激活在ＡＫＩ向ＣＫＤ进展中起决定性作用[３９]ꎮＷｎｔ/β￣Ｃａｔｅｎｉｎ激活水平与ＡＫＩ的严重程度相关ꎬ持续Ｗｎｔ/β￣Ｃａｔｅｎｉｎ激活ꎬ加速从ＡＫＩ到ＣＫＤ进展[４０]ꎮ３㊀结㊀㊀语㊀㊀综上所述ꎬＡＫＩ是全球性的公共卫生问题ꎬ大量的临床和实验研究证实ꎬＡＫＩ可以转变为ＣＫＤꎬ可将ＡＫＩ和ＣＫＤ看作是一个连续的疾病过程ꎮ虽然越来越多的证据显示肾小管损伤是ＡＫＩ向ＣＫＤ转变重要机制ꎬ但尚有具体的损伤通路仍未完全阐明ꎬ故目前尚缺乏ＡＫＩ向ＣＫＤ转变有效预防及治疗手段ꎬ因此需深入研究肾小管上皮细胞的损伤途径ꎬ早期采取干预措施保护肾小管上皮细胞ꎬ可能阻断ＡＫＩ向ＣＫＤ进展ꎬ改善ＡＫＩ预后ꎮʌ参考文献ɔ[１]㊀ＮｉｅｌｓｅｎＰＭꎬＬａｕｓｔｓｅｎＣꎬＢｅｒｔｅｌｓｅｎＬＢꎬｅｔａｌ.Ｉｎｓｉｔｕｌａｃｔａｔｅｄｅｈｙ￣ｄｒｏｇｅｎａｓｅａｃｔｉｖｉｔｙ:Ａｎｏｖｅｌｒｅｎａｌｃｏｒｔｉｃａｌｉｍａｇｉｎｇｂｉｏｍａｒｋｅｒｏｆｔｕｂｕｌａｒｉｎｊｕｒｙ?[Ｊ]ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＲｅｎａｌＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１７ꎬ３１２(３):Ｆ４６５￣Ｆ４７３.[２]㊀ＣｈａｗｌａＬＳꎬＫｉｍｍｅｌＰＬ.Ａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙａｎｄｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ:ａｎｉｎｔｅｇｒａｔｅｄｃｌｉｎｉｃａｌｓｙｎｄｒｏｍｅ[Ｊ].ＫｉｄｎｅｙＩｎｔꎬ２０１２ꎬ８２(５):５１６￣５２４.[３]㊀ＤｏｙｌｅＪＦꎬＦｏｒｎｉＬＧ.Ａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ:ｓｈｏｒｔ￣ｔｅｒｍａｎｄｌｏｎｇ￣ｔｅｒｍｅｆｆｅｃｔｓ[Ｊ].ＣｒｉｔｉｃａｌＣａｒｅꎬ２０１６ꎬ２０(１):１８８. [４]㊀ＣｏｃａＳＧꎬＳｉｎｇａｎａｍａｌａＳꎬＰａｒｉｋｈＣＲ.Ｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅａｆ￣ｔｅｒａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ:Ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＫｉｄｎｅｙＩｎｔꎬ２０１２ꎬ８１(５):４４２￣４４８.[５]㊀ＤｏｎｇＹꎬＺｈａｎｇＱꎬＷｅｎＪꎬｅｔａｌ.ＩｓｃｈｅｍｉｃＤｕｒａｔｉｏｎａｎｄＦｒｅｑｕｅｎｃｙＤｅｔｅｒｍｉｎｅｓＡＫＩ￣ｔｏ￣ＣＫＤＰｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎＭｏｎｉｔｏｒｅｄｂｙＤｙｎａｍｉｃＣｈａｎｇｅｓｏｆＴｕｂｕｌａｒＢｉｏｍａｒｋｅｒｓｉｎＩＲＩＭｉｃｅ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１９ꎬ１０:１５３￣１５３.[６]㊀ＤｏｎｇＨꎬＺｈｏｕＹꎬＷａｎｇＹꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｒｏｌｅｏｆｉｎｔｅｒｍｅｄｉｎｉｎｐｒｏｍｏｔｉｎｇａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｄｕｒｉｎｇｒｅｎａｌｆｉｂｒｏｓｉｓ[Ｊ].Ｇｅｎｅꎬ２０１８ꎬ６８８:３４￣４３.[７]㊀魏㊀凯ꎬ杨万杰.脓毒症相关性急性肾损伤流行病学及发病机制研究进展[Ｊ].医学综述ꎬ２０１６ꎬ２２(３):６３￣６６. [８]㊀ＫａｂａｌｌｏＭＡꎬＥｌｓａｙｅｄＭＥꎬＳｔａｃｋＡＧ.Ｌｉｎｋｉｎｇａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙｔｏｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ:ｔｈｅｍｉｓｓｉｎｇｌｉｎｋｓ[Ｊ].ＪＮｅｐｈｒｏｌꎬ２０１７ꎬ３０(４):４６１￣４７５.[９]㊀ＢａｓｉｌｅＤＰꎬＢｏｎｖｅｎｔｒｅＪＶꎬＭｅｈｔａＲꎬｅｔａｌ.ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎａｆｔｅｒＡＫＩ:ＵｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇＭａｌａｄａｐｔｉｖｅＲｅｐａｉｒＰｒｏｃｅｓｓｅｓｔｏＰｒｅｄｉｃｔａｎｄＩｄｅｎｔｉｆｙＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＴｒｅａｔｍｅｎｔｓ[Ｊ].ＪＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌꎬ２０１６:２７(３):６８７￣６９７.[１０]㊀óｈＡｉｎｍｈｉｒｅＥꎬＨｕｍｐｈｒｅｙｓＢＤ.ＦｉｂｒｏｔｉｃＣｈａｎｇｅｓＭｅｄｉａｔｉｎｇＡＫＩｔｏＣＫＤＴｒａｎｓｉｔｉｏｎ[Ｊ].Ｎｅｐｈｒｏｎꎬ２０１７ꎬ１３７(４):２６４￣２６７. [１１]㊀ＨｍｐｈｒｅｙｓＢＤꎬＸｕＦꎬＳａｂｂｉｓｅｔｔｉＶꎬｅｔａｌ.Ｃｈｒｏｎｉｃｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙｍｏｌｅｃｕｌｅ￣１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｃａｕｓｅｓｍｕｒｉｎｅｋｉｄｎｅｙｆｉｂｒｏｓｉｓ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２０１３ꎬ１２３(９):４０２３￣４０３５.[１２]㊀王㊀霞ꎬ王金泉.急性肾损伤生物标记物的作用机制及潜在治疗意义[Ｊ].医学研究生学报ꎬ２０１５ꎬ２８(３):３１８￣３２２. [１３]㊀ＹａｎｇＬꎬＢｅｓｓｃｈｅｔｎｏｖａＴＹꎬＢｒｏｏｋｓＣＲꎬｅｔａｌ.ＥｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｃｙｃｌｅａｒｒｅｓｔｉｎＧ２/Ｍｍｅｄｉａｔｅｓｋｉｄｎｅｙｆｉｂｒｏｓｉｓａｆｔｅｒｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].ＮａｔＭｅｄꎬ２０１０ꎬ１６(５):５３５￣５４３.[１４]㊀ＺｈａｏＨꎬＤｏｎｇＹꎬＴｉａｎＸꎬｅｔａｌ.Ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓｃｏｎｔｒｉｂ￣ｕｔｅｔｏｋｉｄｎｅｙｆｉｂｒｏｓｉｓｉｎｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅｓ[Ｊ].ＷｏｒｌｄＪＮｅｐｈｒｏｌꎬ２０１３ꎬ２(３):８４￣８９.[１５]㊀ＷｅｒｍｕｔｈＰＪꎬＪｉｍｅｎｅｚꎬＳｅｒｇｉｏＡ.Ｔｈｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｓｕｂｔｙｐｅｓｆｏｒａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓｏｆｔｉｓｓｕｅｆｉｂｒｏｓｉｓａｎｄｈｕ￣ｍａｎｆｉｂｒｏｔｉｃｄｉｓｅａｓｅｓ[Ｊ].ＣｌｉｎＴｒａｎｓｌＭｅｄꎬ２０１５ꎬ４(１):１￣１９. [１６]㊀ＨｅＬꎬＷｅｉＱꎬＬｉｕＪꎬｅｔａｌ.ＡＫＩｏｎＣＫＤ:ｈｅｉｇｈｔｅｎｅｄｉｎｊｕｒｙꎬｓｕｐ￣ｐｒｅｓｓｅｄｒｅｐａｉｒꎬａｎｄｔｈｅｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ[Ｊ].ＫｉｄｎｅｙＩｎｔꎬ２０１７ꎬ９２(５):１０７１–１０８３.[１７]㊀ＨａｇｉｗａｒａＭꎬＢｌｅｄｓｏｅＧꎬＹａｎｇＺＲꎬｅｔａｌ.Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｎａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｖａｓｃｕｌａｒａｎｄｒｅｎａｌｉｎｊｕｒｙｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ[Ｊ].ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＲｅｎａｌꎬ２００８ꎬ２９５(６):Ｆ１７３５￣Ｆ１７４３.[１８]㊀杨永红.细胞因子对肾小管上皮细胞细胞粘附分子￣１表达的调控作用[Ｄ].第一军医大学ꎬ南方医科大学ꎬ２００２. [１９]㊀ＢｅｌａｙｅｖＬＹꎬＰａｌｅｖｓｋｙꎬＰａｕｌＭ.Ｔｈｅｌｉｎｋｂｅｔｗｅｅｎａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎ￣ｊｕｒｙａｎｄｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＣｕｒｒＯｐｉｎＮｅｐｈｒｏｌＨｙｐｅｒ￣ｔｅｎｓꎬ２０１４ꎬ２３(２):１４９￣１５４.[２０]㊀ＴａｎａｋａＳꎬＴａｎａｋａＴꎬＮａｎｇａｋｕＭ.ＨｙｐｏｘｉａａｓａｋｅｙｐｌａｙｅｒｉｎｔｈｅＡＫＩ￣ｔｏ￣ＣＫＤｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ[Ｊ].ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＲｅｎａｌꎬ２０１４ꎬ３０７(１１):１１８７￣１１９５.[２１]㊀ＦｏｒｂｅｓＪＭ.Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ–ＰｏｗｅｒＰｌａｙｅｒｓｉｎＫｉｄｎｅｙＦｕｎｃｔｉｏｎ?[Ｊ].ＴｒｅｎｄｓＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂꎬ２０１６ꎬ２７(７):４４１￣４４２.[２２]㊀ＤｕａｎｎＰꎬＬｉｎＰＨ.ＭｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａＤａｍａｇｅａｎｄＫｉｄｎｅｙＤｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＡＥＭＢꎬ２０１７ꎬ５２９￣５５１.[２３]㊀ＳｔａｌｌｏｎｓＬＪꎬＷｈｉｔａｋｅｒＲＭꎬＳｃｈｎｅｌｌｍａｎｎＲＧ.Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄｍｉｔｏ￣ｃｈｏｎｄｒｉａｌｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｆｏｌｉｃａｃｉｄ￣ｉｎｄｕｃｅｄａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙａｎｄｅａｒｌｙｆｉｂｒｏｓｉｓ[Ｊ].ＴｏｘｉｃｏｌＬｅｔｔꎬ２０１４ꎬ２２４(３):３２６￣３３２. [２４]㊀ＹａｎＳꎬＬｉｒｕＸꎬＧａｎｇＪꎬｅｔａｌ.Ｓａｌｉｄｒｏｓｉｄｅｐｒｏｔｅｃｔｓｒｅｎａｌｔｕｂｕｌａｒｅｐ￣ｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓｆｒｏｍｈｙｐｏｘｉａ/ｒｅｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎｉｎｊｕｒｙꎬｉｎｖｉｔｒｏ[Ｊ].ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＳｃｉꎬ２０１８ꎬ１３７(２):１７０￣１７６.[２５]㊀ＳｕｚｕｋｉＴꎬＹａｍａｇｕｃｈｉＨꎬＫｉｋｕｓａｔｏＭꎬｅｔａｌ.ＭｉｔｏｃｈｏｎｉｃＡｃｉｄ５ＢｉｎｄｓＭｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａａｎｄＡｍｅｌｉｏｒａｔｅｓＲｅｎａｌＴｕｂｕｌａｒａｎｄＣａｒｄｉａｃＭｙｏｃｙｔｅＤａｍａｇｅ[Ｊ].ＪＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌꎬ２０１６ꎬ２７(７):１９２５￣１９３２.[２６]㊀ＱｉａｏＸꎬＷａｎｇＬꎬＷａｎｇＹꎬｅｔａｌ.Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｎｉｎｈｉｂｉｔｓｕｎｉｌａｔｅｒａｌｕ￣ｒｅｔｅｒａｌｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ￣ｉｎｄｕｃｅｄｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｖｉａＮＡＤＰＨｏｘｉｄａｓｅＮｏｘ４ａｎｄｃＡＭＰ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ[Ｊ].ＲｅｎＦａｉｌꎬ２０１７ꎬ３９(１):６５２￣６５９.[２７]㊀ＳｕｒｅｓｈｂａｂｕＡꎬＲｙｔｅｒＳＷꎬＣｈｏｉＭＥ.Ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｎｄａｕｔｏｐｈ￣ａｇｙ:Ｃｒｕｃｉａｌｍｏｄｕｌａｔｏｒｓｏｆｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].ＲｅｄｏｘＢｉｏｌꎬ２０１５ꎬ４:２０８￣２１４.[２８]㊀ＦｅｒｅｎｂａｃｈＤＡꎬＢｏｎｖｅｎｔｒｅＪＶ.Ａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙａｎｄｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ:Ｆｒｏｍｔｈｅｌａｂｏｒａｔｏｒｙｔｏｔｈｅｃｌｉｎｉｃ[Ｊ].ＮｅｐｈｒｏｌＴ￣ｈｅｒꎬ２０１６ꎬ１２(Ｓｕｐｐｌ１):Ｓ４１￣４８.[２９]㊀高㊀召ꎬ陈星华ꎬ丁国华.细胞周期阻滞在急性肾损伤向慢性肾脏病转变中的作用机制研究进展[Ｊ].中国全科医学ꎬ２０１７ꎬ２０(２９):３６７９￣３６８９.[３０]㊀ＴａｎＨＬꎬＹａｐＪＱꎬＱｉａｎＱ.ＡｃｕｔｅＫｉｄｎｅｙＩｎｊｕｒｙ:ＴｕｂｕｌａｒＭａｒｋｅｒｓａｎｄＲｉｓｋｆｏｒＣｈｒｏｎｉｃＫｉｄｎｅｙＤｉｓｅａｓｅａｎｄＥｎｄ￣ＳｔａｇｅＫｉｄｎｅｙＦａｉｌ￣ｕｒｅ[Ｊ].ＢｌｏｏｄＰｕｒｉｆꎬ２０１６ꎬ４１(１￣３):１４４￣１５０.[３１]㊀ＬｉｖｉｎｇｓｔｏｎＭＪꎬＤｉｎｇＨＦꎬＨｕａｎｇＳꎬｅｔａｌ.Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｋｉｄｎｅｙｔｕｂｕｌａｒｃｅｌｌｓｐｒｏｍｏｔｅｓｒｅｎａｌｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｆｉｂｒｏ￣ｓｉｓｄｕｒｉｎｇｕｎｉｌａｔｅｒａｌｕｒｅｔｅｒａｌｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ[Ｊ].Ａｕｔｏｐｈａｇｙꎬ２０１６ꎬ１２(６):９７６￣９９８.[３２]㊀ＣｈｅｎＬꎬＣｈｅｎＤＱꎬＷａｎｇＭꎬｅｔａｌ.ＲｏｌｅｏｆＲＡＳ/Ｗｎｔ/β￣ｃａｔｅｎｉｎａｘｉｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｐｏｄｏｃｙｔｅｉｎｊｕｒｙａｎｄｔｕｂｕｌｏ￣ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ[Ｊ].ＣｈｅｍＢｉｏｌＩｎｔｅｒａｃｔꎬ２０１７ꎬ２７３:５６￣７２.[３３]㊀杨㊀欢.肾纤康通过Ｗｎｔ/β￣ｃａｔｅｎｉｎ信号通路调控ＴＧＦ￣β１诱导的肾小管上皮细胞转分化的研究[Ｄ].２０１６.[３４]㊀ＢｒａｎｄＴꎬＳｃｈｎｅｉｄｅｒＭＤ.Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ￣ｂｅｔａｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＣｉｒｃＲｅｓꎬ１９９６ꎬ７８(２):１７３￣１７９.[３５]㊀ＧｅｗｉｎＬꎬＺｅｎｔＲ.ＨｏｗＤｏｅｓＴＧＦ￣βＭｅｄｉａｔｅＴｕｂｕｌｏｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌＦｉ￣ｂｒｏｓｉｓ?[Ｊ].ＳｅｍｉｎＮｅｐｈｒｏｌꎬ２０１２ꎬ３２(３):２２８￣２３５. [３６]㊀ＭａｒｋＡꎬＨｏｃｋＴꎬＫａｐｔｕｒｃｚａｋＭＨꎬｅｔａｌ.Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆｈｅｍｅｏｘｙｇｅ￣ｎａｓｅ￣１ｍｏｄｕｌａｔｅｓｔｈｅｐｒｏｆｉｂｒｏｔｉｃｅｆｆｅｃｔｓｏｆｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ￣ｂｅｔａｉｎｈｕｍａｎｒｅｎａｌｔｕｂｕｌａｒｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＭｏｌＢｉｏｌ(Ｎｏｉｓｙ￣ｌｅ￣ｇｒａｎｄ)ꎬ２００５ꎬ５１(４):３５７￣３６２.[３７]㊀ＧｕａｎＱꎬＮｇｕａｎＣＹꎬＤｕＣ.ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＴｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒ￣β１ＬｉｍｉｔｓＲｅｎａｌＩｓｃｈｅｍｉａ￣ＲｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎＩｎｊｕｒｙ[Ｊ].Ｔｒａｎｓ￣ｐｌａｎｔａｔｉｏｎꎬ２０１０ꎬ８９(１１):１３２０￣１３２７.[３８]㊀ＭａａｒｏｕｆＯＨꎬＡｒａｖａｍｕｄｈａｎＡꎬＲａｎｇａｒａｊａｎＤꎬｅｔａｌ.ＰａｒａｃｒｉｎｅＷｎｔ１ＤｒｉｖｅｓＩｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌＦｉｂｒｏｓｉｓｗｉｔｈｏｕｔＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｂｙＴｕｂｕ￣ｌｏｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌＣｒｏｓｓ￣Ｔａｌｋ[Ｊ].ＪＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌꎬ２０１５ꎬ２７(３):７８１￣７９０.[３９]㊀ＸｉａｏＬꎬＺｈｏｕＤꎬＴａｎＲＪꎬｅｔａｌ.ＳｕｓｔａｉｎｅｄＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＷｎｔ/β￣ＣａｔｅｎｉｎＳｉｇｎａｌｉｎｇＤｒｉｖｅｓＡＫＩｔｏＣＫＤＰｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].ＪＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌꎬ２０１６ꎬ２７(６):１７２７￣１７４０.[４０]㊀ＺｈｏｕＤꎬＴａｎＲＪꎬＦｕＨꎬｅｔａｌ.Ｗｎｔ/β￣ｃａｔｅｎｉｎｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙａｎｄｒｅｐａｉｒ:ａｄｏｕｂｌｅ￣ｅｄｇｅｄｓｗｏｒｄ[Ｊ].ＬａｂＩｎｖｅｓｔꎬ２０１６ꎬ９６(２):１５６–１６７.(收稿日期:２０１９￣０９￣１４ꎻ㊀修回日期:２０１９￣１１￣１３)(责任编辑:缪㊀琴ꎻ㊀英文编辑:邵荣青)。

驱动肾小管间质纤维化的新机制
张燕妮;段宇鑫;柏艺;俞瑾瑶;孙佳怡;王泽洁;李玲;叶啟发
【期刊名称】《中国临床药理学与治疗学》
【年(卷),期】2024(29)3
【摘要】肾纤维化,尤其是肾小管间质纤维化,是所有慢性肾脏疾病进展为终末期肾病的最常见途径。

肾小管上皮细胞在受到慢性损伤后会发生糖脂代谢改变、未折叠蛋白反应、自噬和衰老、上皮细胞-间充质转化和细胞周期G2/M期停滞等几种适应性反应。

修复机制适应不良,会诱导产生肾小管间质纤维化。

本文将讨论肾小管上皮细胞的这些适应性反应驱动肾小管间质纤维化的分子机制,为探寻肾小管间质纤维化新的药物作用靶点提供参考。

【总页数】6页(P348-353)
【作者】张燕妮;段宇鑫;柏艺;俞瑾瑶;孙佳怡;王泽洁;李玲;叶啟发
【作者单位】武汉大学中南医院
【正文语种】中文
【中图分类】R965.2
【相关文献】
1.肾小管上皮细胞向间质细胞转化与肾小管间质纤维化的关系
2.百令胶囊对肾小管间质纤维化大鼠肾小管上皮-间质转分化的干预作用(英文)
3.水飞蓟素对肾小管间质纤维化大鼠肾小管上皮-间质转分化的干预作用
4.水飞蓟素对肾小管间质纤维化大鼠肾小管上皮-间质转分化的干预作用
5.百令胶囊对肾小管间质纤维化大鼠模型肾小管损伤的保护作用
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肾间质纤维化的研究进展及分析摘要】肾小管间质纤维化是慢性肾脏病进展为终末期肾病的共同通路，临床上对终末期肾病只能靠透析或者肾移植来维持生命，因此了解肾间质纤维化病因及其发病机制对于延缓慢性肾脏病进展具有重要意义。

【关键词】慢性肾脏病；肾间质纤维化；研究进展【中图分类号】R586 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）09-0220-011.研究背景肾间质纤维化是指在各种原发性及继发性致病因素下所导致细胞外基质（extracellular matrix ECM）异常增加，降解减少，沉聚于肾小球/肾间质内，引起肾脏组织形态学改变，导致肾单位丢失，肾小球硬化和肾间质纤维化。

肾间质纤维化是各种不同病理类型肾病进展为终末期肾病的共有的病变过程。

动物实验和临床实验都证明了肾间质损伤程度加剧慢性肾脏病的恶化[1]。

进入终末期肾脏病之后，患者需要长期透析或肾移植来维持生命。

2.肾间质纤维化的致病因素肾间质纤维化病因多种多样，临床上常见接触药物或毒物所致肾间质炎症，例如随着造影剂在临床上应用增加，造影剂所造成的肾间质纤维化，也常见于先天性遗传疾病，急性肾间质肾炎持续进展，尿路堵塞，感染，肿瘤，免疫性疾病和代谢性疾病等[2]。

3.肾间质纤维的发病机制3.1 细胞因子、炎症细胞与肾间质纤维化在慢性肾脏病发生发展过程中都存在各种各样的细胞因子参与，并相互作用。

如涉及的核因子、肿瘤坏死因子（TNFa）、白细胞介素1（IL-1）、血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）、TG Fβ、结缔组织生长因子（CTGF）、单核细胞化学趋化蛋白（MCP-1）、醛固酮等均参与了肾间质纤维化的进展[3-4]。

正常肾间质组织中有少量的巨噬细胞和T细胞浸润，它们可以起到清除感染物质并促进组织修复。

而肾病患者肾间质的巨噬细胞数目明显增多，同时可以产生各种细胞因子，导致组织损伤和纤维化[5]。

抑制肾组织中的巨噬细胞的表达及抑制巨噬细胞激活的细胞因子可以减轻肾间质纤维化[6]。

肾损伤的病理生理机制与治疗策略肾损伤指的是肾脏组织受到某种因素的损伤而导致肾功能受损的疾病。

肾损伤是一种常见的疾病，其病理生理机制与治疗策略备受关注。

一、病理生理机制1.肾小管细胞损伤肾小管细胞是肾脏中的重要细胞，主要负责对体液和代谢产物进行调整和排泄。

当肾小管细胞发生损伤时，会导致被毒素和代谢产物在体内堆积，从而导致肾小球损伤，进而影响肾功能。

2.肾小球受损肾小球是肾脏中的重要结构之一，主要负责滤过血液。

当肾小球受到某些因素的损伤时，其滤过功能会下降，导致血液中的废物不能被及时排除，从而加重肾损伤。

3.肾缺血再灌注受损肾缺血再灌注受损是指在肾血流缺乏的情况下，再次灌注后，肾脏受到损伤。

这种情况在肾移植等手术中较为常见，需要及时处理，以减少肾脏损伤。

二、治疗策略1.预防措施预防肾损伤的最好方式是通过健康生活方式，包括控制体重，避免吸烟和饮酒等不良习惯，以及适量运动，保持良好的心理状态。

2.药物治疗药物治疗是治疗肾损伤的重要手段之一。

常用的药物包括抗生素，利尿剂等。

但是，需要注意的是，这些药物会对肾功能造成一定程度的影响，需要谨慎使用。

3.手术治疗手术治疗是治疗肾损伤的最后手段。

包括肾移植等手术。

需要严格掌握手术时机和操作技巧，以避免肾脏损伤加重。

4.中医治疗中医治疗是治疗肾损伤的另一种方法，包括中药、推拿、针灸等。

中医治疗是一种有效的方法，但是需要根据具体情况选取合适的治疗方法，以确保治疗效果。

总之，肾损伤是一种严重的疾病，需要及时并科学地治疗。

在日常生活中，应注意健康生活方式，保持积极乐观的心态，以及定期接受体检，以及时发现和预防肾损伤。

肾脏纤维化(5篇)肾脏纤维化(5篇)肾脏纤维化范文第1篇肾脏疾病与高血压关系非常亲密。

肾脏疾病会引起高血压，高血压也会引起肾脏疾病。

第6届国际高血压及相关疾病学术研讨会议显示：全国各大城市高血压患病率为15%。

我国约有1.6亿高血压患者。

临床上90%的肾衰患者合并有高血压。

过去10 年中，美国终末期肾病（ESRD）发病率以大约每年9%的速度增长，其中高血压引起的ESRD 新患者占28%［1］。

肾脏纤维化是慢性肾脏疾病进展的最终结果，是导致ESRD的主要缘由之一。

肾脏纤维化与高血压互为因果，假如不加以掌握则会恶性循环。

因此减轻肾脏纤维化，掌握高血压，打破此恶性循环是治疗终末期肾脏疾病与高血压的重要环节。

本文将阐述肾脏纤维化的发病机理及其与高血压的相互关系。

1 肾脏纤维化形成机制1．1 肾脏纤维化的发生过程目前认为肾脏纤维化的进展过程主要分为四阶段［2］。

第一阶段是细胞的活化和损伤，炎症损伤引起肾小管上皮细胞的活化及肾间质单核-巨噬细胞的浸润；其次阶段是促纤维化因子的释放，包括细胞因子、生长因子、血管活化因子和趋化黏附因子；第三阶段是纤维化的形成，表现为基质蛋白合成增多，降解削减，导致基质蛋白在肾间质沉积；第四阶段是肾脏结构和功能的损伤，主要是细胞外基质（extracellular matrix，ECM）在肾脏的沉积所致。

此阶段肾小管四周毛细血管堵塞，有效肾单位进行性削减，肾小球滤过率持续下降。

1．2 肾脏纤维化发生的主要机制肾脏纤维化的形成是一个缓慢的动态过程，主要由肾脏细胞、纤维化因子、ECM等相互作用而产生。

1．2．1 肾脏纤维化形成过程的参加细胞1．2．1．1 成纤维细胞成纤维细胞是肾间质的固有细胞之一，肾间质积聚的基质蛋白主要是Ⅰ型和Ⅲ型胶原以及纤维连接蛋白（fibronection，FN），主要由成纤维细胞合成［3］。

正常状况下大多数成纤维细胞处于静止状态，只有小部分细胞参加基底蛋白的合成和沉积。