化疗药物心脏毒性风险的预测模型构建及效能评价高倩男,高 雪,李 冉摘要 目的:构建化疗药物心脏毒性风险的预测模型,进一步评价其预测效能,以期降低化疗药物心脏毒性损害㊂方法:选取2019年1月 2020年1月我院肿瘤内科收治的173例乳腺癌病人,根据是否发生心脏毒性分为毒性组和无毒性组,收集两组临床资料,构建Logistic 回归模型分析化疗药物心脏毒性的影响因素,基于影响因素构建预测模型,并采用受试者工作特征(ROC )曲线对预测效能进行评价㊂结果:随访至2021年1月,共168例乳腺癌病人完成随访,化疗药物心脏毒性事件发生率为20.83%(35/168)㊂冠心病史㊁心电图异常㊁心电图异常次数㊁放疗史及曲妥珠单抗靶向治疗是化疗药物心脏毒性发生的危险因素(P <0.05)㊂基于Logistic 回归分析构建的预测模型对化疗药物心脏毒性事件发生的灵敏度为88.57%,特异度为79.70%,ROC 曲线下面积为0.916㊂结论:乳腺癌化疗病人存在心脏毒性风险,冠心病史㊁心电图异常㊁心电图异常次数㊁放疗史及曲妥珠单抗靶向治疗是其发生的影响因素,Logistic 回归模型对其具有良好的预测价值㊂关键词 化疗药物;心脏毒性;预测模型;影响因素d o i :10.12102/j.i s s n .1672-1349.2023.08.022 近年来,化疗是抗肿瘤治疗的基础,但化疗所致心脏毒性难以避免[1]㊂临床研究显示,化疗药物介导的心脏毒性一旦发病,缺乏有效的治疗手段,可危及病人生命,增加死亡风险[2]㊂评估化疗药物心脏毒性的潜在危险因素,尽早筛选高危病人,密切监测病人心功能,针对性地给予预防措施,使得肿瘤病人获得更多收益㊂目前,临床对早期心脏毒性尚无有效的监测方法,筛选化疗药物心脏毒性的危险因素㊁识别高危病人,成为近期肿瘤学科和心血管学科交叉领域的研究热点㊂乳腺癌是目前严重危害女性健康的恶性肿瘤,化疗是乳腺癌的主要疗法之一,有研究显示,化疗药物介导的心脏毒性是乳腺癌病人死亡的重要因素[3]㊂本研究选取乳腺癌病人作为研究对象,筛选化疗药物心脏毒性的危险因素,以期为化疗药物心脏毒性临床的早期发现㊁早期诊断提供依据㊂1 资料与方法1.1 研究对象 选取2019年1月 2020年1月我院肿瘤内科收治的173例乳腺癌病人为研究对象㊂纳入标准:经穿刺活检诊断为乳腺癌;女性;无远处转移;预计生存期>3年;病人知情同意参与本研究㊂排除标准:存在其他恶性肿瘤;精神疾病或认知功能障碍㊂1.2 化疗方案 TC 方案:环磷酰胺药物(环磷酰胺>基金项目 北京市卫生科技发展专项基金项目(No.2018-4-203)作者单位 首都医科大学附属北京友谊医院(北京100050),E -mail :*****************引用信息 高倩男,高雪,李冉.化疗药物心脏毒性风险的预测模型构建及效能评价[J ].中西医结合心脑血管病杂志,2023,21(8):1474-1478.75mg /m 2)联合紫杉醇类药物(多西他赛>75mg/m 2或紫杉醇2175mg /m 2);AT 方案:紫杉醇类药物(多西他赛>75mg /m 2或紫杉醇>1mg /m 2)联合中蒽环类药物(吡柔比星ȡ50mg /m 2或表柔比星ȡ75mg /m 2);AC 方案:中蒽环类药物(吡柔比星ȡ50mg/m 2或表柔比星>75mg /m 2)和环磷酰胺(环磷酰胺>75mg /m 2),每个周期21d ,共4~6个周期㊂曲妥珠单抗靶向治疗序贯方案:8mg/kg 曲妥珠单抗首次负荷剂量后,每3周维持量6mg/kg ,曲妥珠单抗治疗18次(疗程均为1年)㊂1.3 心脏毒性诊断标准 美国心功能评估委员会制定的化疗药物相关心脏毒性标准[4]:左室射血分数(LVEF )降低ȡ10%(且绝对值ɤ55%),伴发无症状的LVEF 降低ȡ15%(且绝对值ɤ50%)或相关心力衰竭症状㊂1.4 资料收集 通过医院电子病例系统收集相关资料,包括年龄㊁婚姻状况㊁生育史㊁体质指数(BMI )㊁高血压史㊁糖尿病史㊁冠心病史㊁肿瘤位置㊁临床分期㊁辅助化疗方案㊁曲妥珠单抗靶向治疗㊁放疗史㊁基线LVEF ㊁基线心率㊁心电图异常(以T 波改变㊁ST 段改变㊁QRS 波改变及心律失常为标准)㊁非特异性ST 段改变㊁心电图异常次数(抗肿瘤治疗期间,每周期至少1次心电图检查)㊂反复核查资料内容,采用双人录入EpiData 3.1软件确定数据库,数据录入后逻辑查错,剔除重复㊁错误㊁纰漏数据,确保数据的完整性和准确性㊂1.5 统计学处理 采用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析,符合正态分布的定量资料以均数ʃ标准差(x ʃs )表示,采用t 检验;定性资料以例数㊁百分比(%)表示,采用χ2检验;等级资料采用Ridit分析㊂Logistic回归分析化疗药物心脏毒性的影响因素,采用似然比㊁Waldχ2㊁拟合优度检验评价预测模型,受试者工作特征(ROC)曲线评价预测模型对化疗药物心脏毒性的预测价值㊂检验标准α=0.05㊂2结果2.1化疗药物心脏毒性发生情况随访至2021年1月,共168例乳腺癌病人完成随访,平均随访时间为13.2个月,最长随访时间为16个月㊂168例病人中,其中35例出现符合化疗药物心脏毒性事件,占20.83%(35/168)㊂35例病人中,LVEF降低(19.48ʃ3.10)%,其中出现明显胸闷症状病人3例,占8.57%(3/35),其余均无明显胸闷不适感,主要表现为无症状的LVEF降低,且所有病人均未终止或暂停抗肿瘤药物治疗㊂2.2影响化疗药物心脏毒性的单因素分析将168例乳腺癌病人根据是否发生心脏毒性分为毒性组(35例)和无毒性组(133例)㊂两组糖尿病史㊁冠心病史㊁辅助化疗方案㊁心电图异常㊁非特异性ST段改变㊁心电图异常次数㊁放疗史㊁曲妥珠单抗靶向治疗比较,差异有统计学意义(P<0.05)㊂详见表1㊂表1影响化疗药物心脏毒性的单因素分析项目毒性组(n=35)例数百分比(%)无毒性组(n=133)例数百分比(%)统计值P年龄 <60岁1645.716045.11χ2=0.0040.949 ȡ60岁1954.297354.89BMI <23.90kg/m22262.868664.66χ2=0.0390.843ȡ23.90kg/m21337.144735.34婚姻状况未婚411.433 2.26χ2=3.7680.062已婚3188.5713097.74生育史未育822.863224.06χ2=0.0220.882已育2777.1410175.94高血压史有411.431914.29χ2=0.0170.896无3188.5711485.71糖尿病史有514.291612.03χ2=6.4320.011无3085.7111787.97冠心病史有1131.431813.53χ2=6.2130.013无2468.5711586.47肿瘤位置左侧1645.716548.87χ2=0.1110.739右侧1954.296851.13肿瘤分期 Ⅰ期925.713224.06Ⅱ期1748.576649.62U=0.1530.879 Ⅲ期925.713526.32辅助化疗方案AT方案1748.574030.08AC方案1337.145138.35χ2=5.6620.049TC方案514.294231.58曲妥珠单抗靶向治疗是2365.715642.11χ2=6.2000.013否1234.297757.89放疗史有1851.434231.58χ2=6.1780.013无1748.579168.42基线LVEF<50%822.863224.06χ2=0.0220.882ȡ50%2777.1410175.94基线心率 <90次/min3188.5711586.47χ2=0.0020.963 ȡ90次/min411.431813.53心电图异常是2674.297052.63χ2=5.3050.021否925.716347.37非特异性ST段改变是2571.436649.62χ2=6.8030.009否1028.576750.38心电图异常次数1次514.292216.542次617.142317.29χ2=2.1220.0343次822.861410.53ȡ4次720.00118.272.3影响化疗药物心脏毒性的多因素Logistic回归分析将乳腺癌病人是否发生化疗药物心脏毒性作为因变量(否=0,是=1),将单因素分析中差异有统计学意义的因素作为自变量(赋值见表2),构建Logistic回归模型㊂结果显示,冠心病史㊁心电图异常㊁心电图异常次数㊁放疗史及曲妥珠单抗靶向治疗是化疗药物心脏毒性发生的危险因素(P<0.05)㊂详见表3㊂表2变量赋值变量赋值因变量化疗药物心脏毒性否=0,是=1自变量糖尿病史无=0,有=1冠心病史无=0,有=1辅助化疗方案AT方案=1,AC方案=2,TC方案=3曲妥珠单抗靶向治疗否=0,是=1放疗史无=0,有=1心电图异常否=0,是=1非特异性ST段改变否=0,是=1心电图异常次数1次=1,2次=2,3次=3,ȡ4次=4表3化疗药物心脏毒性的多因素Logistic回归分析因素回归系数标准误Waldχ2值P OR值95%CI 糖尿病史0.1810.4320.176>0.05 1.199[0.421,3.414]冠心病史0.7750.385 4.050<0.05 2.170[1.128,4.175]辅助化疗方案0.0940.5120.034>0.05 1.098[0.386,3.425]曲妥珠单抗靶向治疗0.8810.396 4.947<0.05 2.413[1.137,5.120]放疗史0.9730.385 6.388<0.05 2.646[1.123,6.235]心电图异常 1.0480.412 6.472<0.05 2.852[1.142,7.124]非特异性ST段改变0.2020.3970.258>0.05 1.223[0.374,4.001]心电图异常次数 1.0100.425 5.649<0.05 2.746[1.231,6.125]2.4基于Logistic回归模型评价构建预测模型并评价其化疗药物心脏毒性的预测效能评价Logistic回归方程模型,似然比χ2=121.547,P<0.05,提示模型构建存在有统计学意义㊂Waldχ2=129.361,DF=7, P<0.05,表明方程系数存在显著差异㊂Hosmer-Lemeshow拟合优度检验显示模型拟合效果良好,χ2= 8.611,P>0.05㊂使用Stata10.0软件Predict pre1命令,将原始自变量冠心病史㊁心电图异常㊁心电图异常次数㊁放疗史及曲妥珠单抗靶向治疗经Logistic回归模型拟合生成联合预测因子,运用roctab sepsis pre1,d命令,列出联合预测因子取不同值时对应的灵敏度㊁敏感度,取约登指数为最大值时联合预测因子所对应的数值作为最佳临界值,即0.192,ROC曲线下面积(AUC)为0.916,预测模型灵敏度为88.57%,特异度为79.70%㊂详见图1㊂图1Logistic回归模型对化疗药物心脏毒性事件的预测效能(A为ROC曲线图;B为回归分析的临床效能)3讨论化疗药物心脏毒性具有不可逆性和进展性,潜伏期较长,通常从第1次化疗至症状表现至少需1年时间,增加治疗难度,影响预后效果[5]㊂本研究结果显示,168例乳腺癌病人,化疗药物心脏毒性发生率为20.83%,与郑丽等[6]报道相近,表明乳腺癌化疗存在心脏毒性风险,临床对此需加以关注㊂临床实际工作中,乳腺癌病人化疗是一种综合性的治疗,联合应用辅助放疗㊁药物等多种对心脏具有不良影响的治疗手段均可致使心脏毒性的发生更复杂[7]㊂查找分析引起化疗药物心脏毒性的影响因素,筛选识别高危病人,做好早预测㊁早诊断对减轻化疗对癌症病人的不良影响至关重要㊂本研究通过多因素Logistic回归分析发现,放疗是乳腺癌化疗病人的独立危险因素,且有放疗史的乳腺癌化疗病人发生心脏毒性的风险是无放疗史病人的2.646倍㊂另有研究显示,放疗联合曲妥珠单抗可增加心脏毒性风险[8]㊂目前,曲妥珠单抗靶向治疗联合乳腺癌放疗的最大临床试验来源于N9831试验,但试验结果显示二者的联合未增加乳腺癌病人发生心脏毒性的风险[9]㊂动物实验表明,放疗和曲妥珠单抗之间具有一定的协同作用[10]㊂放疗介导的心脏毒性损伤从开始至出现临床症状中位潜伏时间为3.2年[11]㊂目前,临床研究随访时间在5年内,故对二者联合的心脏安全性问题不足以得到准确结论㊂常规化疗序贯曲妥珠单抗㊁放疗联合引发的心脏毒性损伤事件可能复杂多变,有待于进一步随访观察㊂本研究结果显示,曲妥珠单抗靶向治疗是乳腺癌病人化疗药物心脏毒性的危险因素之一,临床应用中需综合考虑,选择最优治疗方案㊂以往研究显示,曲妥珠单抗与蒽环类药物联合应用可显著增加心脏毒性风险[12]㊂临床治疗中,为了减少或避免化疗心脏毒性发生,对采用曲妥珠单抗治疗病人,临床医师可避免其与蒽环类药物联合应用,多数以紫杉醇类药物替代治疗㊂多项报道证实,蒽环类药物与曲妥珠单抗合用可显著增强疗效,避免蒽环类药物使用削弱其治疗效果[13-14]㊂蒽环类药物造成的心脏毒性事件已被临床认识,且心脏毒性损害程度与蒽环类药物使用剂量有相关性㊂因此,临床治疗中,小剂量应用蒽环类药物对化疗病人的心脏是一种安全有效的选择㊂目前对曲妥珠单抗靶向治疗与蒽环类药物联合治疗缺乏大规模的临床观察,二者的联合使得心脏毒性机制更复杂,具体作用机制有待进一步研究证实㊂本研究结果显示,心电图异常及心电图异常次数是乳腺癌病人化疗心脏毒性的影响因素,且随心电异常次数增加,病人心脏毒性发生率明显提高㊂一项横断面研究显示,化疗过程中,病人心电图异常比例明显增加,且化疗开始后4周(即化疗早期)可出现[15]㊂在心功能评估方面尤其是亚临床心脏功能改变方面,心电图具有其他心血管检查无法替代的重要作用㊂20世纪70年代,有研究显示,化疗期间肿瘤病人心电图异常变化与化疗介导的心脏毒性事件存在明显的相关性[16-17]㊂因此,在临床化疗过程中,应加强对病人的心电图监测,及时发现心电图异常,尽早做出科学㊁合理的应对措施㊂本研究结果显示,31.43%的发生心脏毒性病人合并冠心病,明显高于未发生心脏毒性病人(合并冠心病病人占13.53%),且冠心病是化疗药物心脏毒性的危险因素,原因可能在于化疗药物使得较为脆弱或已遭受损伤的心肌细胞承受更大的损伤负荷,对心脏自身修复机制造成直接影响,最终造成不可逆心功能损伤[18]㊂在此基础上,为进一步证实构建的预测模型对化疗药物心脏毒性的预测价值,本研究运用Stata10.0软件中的Predict pre1命令对预测价值进行验证,结果显示,预测模型对化疗药物心脏毒性的灵敏度为88.57%,特异度为79.70%㊂可见,该模型对化疗介导的心脏毒性具有良好的预测价值,可筛选鉴别高危因素,及时发现高危病人,尽早采取针对性干预措施并及时调整化疗方案,降低心脏毒性风险,减轻对预后的不良影响㊂综上所述,乳腺癌化疗病人存在心脏毒性风险,冠心病史㊁心电图异常㊁心电图异常次数㊁放疗史及曲妥珠单抗靶向治疗是其发生的影响因素,临床对存在上述因素的病人需综合考虑制定安全㊁有效㊁合理的化疗方案,并积极采取针对性干预措施,以降低心脏毒性风险,减轻其损伤程度㊂心电图异常和心电图异常次数是心脏毒性的危险因素,且随着心电图异常次数增加,化疗心脏毒性发生率逐渐升高,考虑心电图可作为心脏毒性的独立预测因子,但其可靠性仍需进一步深入探讨㊂本研究纳入的研究对象仅有乳腺癌1种肿瘤类型,今后工作中可扩大研究范围,全面分析其他类型肿瘤病人化疗介导的心脏毒性发生情况及其影响因素,使广大肿瘤病人受益㊂参考文献:[1]黄剑全,苏新辉,余李娟,等.心肌摄取99Tcm-MIBI相对定量值和血清cTnI检测对蒽环类化疗药物心脏毒性的预测价值[J].标记免疫分析与临床,2019,26(10):1642-1645.[2]吉训恋,纪翠芳,林志群.四逆汤联合稳心颗粒对乳腺癌蒽环类化疗引起心脏毒性病人LVEF及BNP㊁cTnⅠ㊁TNF-α水平的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志,2019,17(2):309-311. 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