抗肝纤维化药物研究进展

外基质 （Ｃ Ｅ Ｍ） 的合 成 与 降 解 失 衡 而 导 致 其 过 度 沉 积 。 许
多 研究 证 实 ，肝 星状 细 胞 （ ａｔ ｔ ｌｅｃｌ， Ｈ Ｃ 是 肝 ｈｐｉ ｓ ｌ ｔ ｅ ｅ ｅａ ｌ Ｓ）
ห้องสมุดไป่ตู้
脏 病 理 情 况 下 Ｅ Ｍ 沉 积 的主 要 细 胞 来 源 ，在 纤 维 化 发 生 发 Ｃ 展 以及 转 变 中处 于 中 心 细 胞 环 节 的 地 位 。 肝 纤 维 化 属 中
医学 “ 胁痛” “ 、 黄疸”、 “瘾 积”等 范畴 ，而肝主疏 泄 、
藏 血 ，气 阴 亏 虚 、瘀 血 阻 络 是 肝 纤 维 化 基 本 中 医 病 机 。 近 年 来 ，在 抗 肝 纤 维 化 的 众 多 药 物 中 ， 中 药 以 其 多 环 节 、 多 层 次及 多靶 点 的 综 合 作 用 已 显 现 出 较 明显 的 优 势 ，其
抗肝纤维化的有效单味 方剂主要集 中在活 血化瘀 、扶正补
气 和 清 热 解 毒类 Ｊ 。 丹 参 为 唇 形 科 植 物 丹 参 Ｓｌ ａｍ ｌｏ ｈ ａ Ｂｅ ａｖ ｉｉｒｉ ｇ．的 根 ， ｉ ｔｒ ｚ
ｊ肽 ，对 内、外激性代谢 产物有 解毒作 用 ，主要被 Ｇ Ｈ— Ｓ
Ｐ 氧化 后 对 蛋 白巯 基 有保 护 作 用 』 ｘ 。
丹 参抗 肝 纤 维化 作 用 机 制 的研 究 进展
赖文芳 吴 符火 陈兴 明
３０ ０ ５ １８ 福 建 中医 学 院 药学 系 ，福 建
【 摘
综述。
要】 ：肝纤维化是各种慢性肝病的共同病理过程 ，表现为肝脏细胞外基质的合成与降解失衡而导致其过度沉积 ，肝星状 细胞是细
胞 外 基质 沉 积 的 主要 细 胞 来 源 。近 年 来 ，丹 参 及 其 有 效 成 分在 抗 肝纤 维 化 研 究 中 取得 了 许 多 进 展 ， 笔 者 就 丹 参抗 肝 纤维 化 的作 用 机 制 进 行

扶正化瘀胶囊抗肝纤维化作用研究【摘要】肝纤维化是一种慢性肝病变，严重危害患者健康。

本研究旨在探讨扶正化瘀胶囊对肝纤维化的抗纤维化作用。

通过动物实验和临床试验的结果表明，扶正化瘀胶囊能显著降低肝纤维化指标，改善肝功能。

机制探讨发现，扶正化瘀胶囊可能通过调节炎症反应、抑制纤维化基因表达等途径发挥作用。

未来的研究和临床应用具有重要意义，有望为肝纤维化患者提供新的治疗方案。

扶正化瘀胶囊对肝纤维化具有明显的抗纤维化作用，有望成为肝纤维化治疗领域的新希望。

【关键词】肝纤维化, 扶正化瘀胶囊, 抗纤维化作用, 动物实验, 临床试验, 机制探讨, 前景展望, 研究意义, 临床应用, 结论1. 引言1.1 研究背景肝纤维化是慢性肝病最常见的病理过程之一，是肝功能衰竭和肝硬化的主要原因之一。

在肝纤维化过程中，正常的肝组织被疤痕组织所替代，最终形成肝硬化。

目前临床治疗肝纤维化的方法有限，往往效果不佳。

寻找一种安全有效的药物对抗肝纤维化，成为当前研究的热点之一。

本研究旨在探讨扶正化瘀胶囊对肝纤维化的作用机制，通过动物实验和临床试验的结果，深入探讨其抗纤维化的效果，并展望其在临床治疗肝纤维化中的前景。

希望通过本研究的开展，为肝纤维化的治疗提供新的思路和方法。

1.2 研究目的研究目的：本研究旨在探究扶正化瘀胶囊对肝纤维化的抗纤维化作用及其可能的作用机制，以期为临床治疗肝纤维化提供新的治疗策略和药物选择。

具体目的包括：1. 研究扶正化瘀胶囊主要成分对肝纤维化的影响，探讨其对肝纤维化的抑制作用；2. 通过动物实验和临床试验，评估扶正化瘀胶囊对肝纤维化的治疗效果和安全性；3. 探讨扶正化瘀胶囊可能的作用机制，例如对肝细胞增殖和凋亡的影响，以及对炎症因子和纤维化相关蛋白的调节作用；4. 展望扶正化瘀胶囊在肝纤维化治疗中的应用前景，为进一步研究和临床应用提供科学依据和推动。

通过本研究，期望能够为开发新型抗纤维化药物和改善肝纤维化患者的治疗效果做出贡献。

类似物，虽然耐受性和安全性良好，但长期使用病毒 变异会以１４％一３２％逐年递增∞Ｊ，并且停药后病毒 学和生化指标反跳，因丽其临床价值也受限制。最
基金项目：昆明医学院青年基金（ｋｙｌｃ２００５１０）
ＴＧＦ—ｐ近年来研究表明，ＴＧＦ—ｐ是一个重 要的促纤维化介质，抑制其活性将为治疗肝纤维化
提供一种有效手段，目前正研究应用各种方法拮抗 其作用：①‘ｒＧＦ—Ｂ抗体。研究证实，ＴＧＦ—Ｂ抗体可下
性炎症刺激可持续活化ＨＳＣ，促炎性细胞因子与抗炎 性细胞因子在其中发挥了重要作用，通过拮抗促炎
性细胞因子或增强抗炎性细胞因子的作用可显著减
轻肝脏组织炎性反应，如马洛替酯、水飞蓟素、地诺
前列酮等。 ３针对细胞因子的药物 ３．１重要的促纤维化因子 化生长因子ｐ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ＰＤＧＦ）。
３．１．１
调培养ＨＳＣ细胞膜上的ＰＤＧＦ—Ｂ受体量，细胞增殖 和细胞外基质合成受到明显抑制。Ｓｃｈｕｐｐａｎ等∞１报
万方数据
・２６５２・
道，应用ＴＧＦ—Ｂ抗体静脉注射治疗结扎胆总管造成 的大鼠肝纤维化获得较好的效果。②变异ＴＧＦ—ｐ受 体。③可溶性ＴＧＦ．Ｂ ｌＩ型受体。此外，应用反义
ＴＧＦ．Ｂ基因或抑制性基因导入技术来阻止ＴＧＦ—ｐ基 因转录或翻译，为阻止肝纤维化提供了一种新思路。
ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ
素中，肾素一血管紧张素系统可能发挥着重要的作用，
活化的ＨＳＣ分泌血管紧张素Ⅱ，它参与介导多种生
物学作用。因此阻断肾素一血管紧张素系统将延缓甚
２，ＭＭＰ－２）和基质金
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｍａｔｒｉｘ
属蛋白酶组织抑制因子一１（ｔｉｓｓｕｅ
至逆转肝纤维化的发生和进展，这在不同的实验性

减 少肝脏的胶原含量 。 １２ 维生素 Ｅ 维生素 Ｅ是一 种很强 的抗 氧化剂 。在 对实 ．
性 进展 ， 肝纤 维化 过程 中 的重 要环 节进 行药 物干 预 ， 针对 使
肝 纤维化的预防 和治疗 成为 可能 。 目前治 疗肝 纤维 化 的主 要策略包括 ： 护肝细 胞促进 肝 细胞再 生 、 保 抑制 肝星 状细 胞 （ｅ ａ ｃｓ ｌ ｔ ｃｌ Ｈ Ｃ 活化 增 殖 、 进 Ｈ Ｃ凋 亡 、 制 ｈｐ ｔ ｔ ｌ ｅ ｅｌ Ｓ ） ｉ ｅａ ， 促 Ｓ 抑 Ｅ Ｍ 合成分泌和促进 Ｅ Ｍ 降解。 Ｃ Ｃ
（ ｕ ｕＤ ｕ ｎ ｇｍｅｔ ｅｔ ， ｕ ｕ２ １ ０ ， ｈｎ ） Ｗ ｈ ｒｇＭａ ａ ｅ ｎ Ｃｎｅ Ｗ ｈ ４ ０ ０ Ｃ ｉａ ｒ
Ａｂ ｔ ａ ｔ Ｈｅ ａｉ ｂ ｏ ｉ ｉ ａ ｄ ｎ ｍｉ ｅ ｅ ｓｂ ｅ ｐ ｏ ｅ ｓ Ｉ ｉ ｈ ｔ ｏｓ ｔ ｅ ｅｏ ｒ ｇ ｉｈ ｃ ｎ ｓ ｐ ｒ ｓ ｖ ｎ ｒ ｖ ｒｅ ｓｒ ｃ ： ｐ ｔ ｆ ｒ ｓｓ ｓ ｙ ａ ｃ ｒ ｖ ｒ ｉ ｌ ｒ ｃ ｓ ． ｔ ｓ ｏｓ ｔ ｏ ｄ ｖ ｌｐ ｄ ｕ ｓｗｈ ｃ ａ ｕ ｐ ｅ ｓ ｅ ｅ ｅ ｅ ｓ ｃｉ ｐ ｌ ｅ ｂ ｏ ｉ ｉ ｈ ｒ ａｍｅ ｔｏ ｈ ｏ ｉ ｉ ｅ ｉｅ ｓ ． ｈ ｕ ｒｎ ｒ ｇ ｅ ｓ ｏ ｎ ｉ ｅ ａｉ ｂ ｏ ｉ ｄ ｇ ｒ ｓ ａ ｃ ａ ｅ ｉｗｅ ｉ ｒｆ ｒ ｓｓ ｎ ｔ ｅ ｔｅ ｔ ｎ ｆｃ ｒｎ ｃ ｌ ｒｄ ｓ ａ ｅ Ｔ ｅ ｃ ｒｅ ｔｐ ｏ ｒ ｓ ｆ ａ ｔ ｈ ｐ ｔ ｆ ｒ ｓｓ ｒ ｅ ｅ ｒ ｈ ｗ ｓ ｒ ｖｅ ｄ ｖ ｉ ｖ — ｃｉ ｕ ｂ ｓ ｄ ｏ ｈ ｍｐ ｒａ ｔｐ ｒ ｉ ｂ ｏ ｉ ｒ ｃ ｓ ｒ ｍ ｉ ｅ ｅ ｔ ｒ ｇ ｔｒ ｅ ｓ ｓ ｃ ｓｔ ｅ ｌ ｅ ｅｌ ， ｅ ａ ｉ ｔ ｌ ｔ ｅｌ ｎ ｘｒ — ａ ｅ ｎ ｔ ｅ ｉ ｏ ｔ ｎ ａ ｔ ｎ ｆ ｒ ｓｓｐ ｏ ｅ ｓｆ ｉ ｏ ｄ ｆ ｒ ｎ ｕ ａｇ ｔ ， ｕ ｈ ａ ｈ ｉ ｒｃ ｌ ｈ ｐ ｔ ｓｅｌ ｅ ｃ ｌ ａ ｄ ｅ ｔ ｆ ｄ ｖ ｓ ｃ ａ ｓ ａ

１ １ 柴 胡 皂苷 ．
抑制炎症反应、调节免疫及改善循环 等因素而实现的。
１ ３ 氧化苦参碱 ． 氧化苦参碱是从中药苦豆子或苦参根 中提取的有效 成分， 具有直 接抗 乙肝病毒 的作用， 降低 氧 自由基生成， 可 减轻脂质 过氧化作用， 抑制 Ｈ Ｃ合成和分泌 Ｅ Ｍ及转化生长因子 （Ｇ ） Ｓ Ｃ Ｔ Ｆ Ｂ 等促纤维形成因子， 从而阻止肝纤维化 的进程 。
［８ ２ ］阮建 波 ， 和玲 ， 朱 郑文 亮， ． 方 卡力孜 然 酊治疗 白癜风 的临床 疗效 等 复
观察 ［］ 中国 中西医 结合 皮肤性 病学 杂志， ０６ ５ １：４ —４ ． Ｊ． ２０ ， （） ７ ８
［３ 林伟涛， ２］ 林伟林． 复方卡力孜然酊联 合复方甘 草酸苷治疗 白癜风 ３ 例 ［］ １ Ｊ．
１２ 甘草甜素 ． 甘草甜素 （ｌ ｃ ｒｈ ｚｎ Ｇ ） Ｇ ｙ ｙ ｒ ｉ ｉ， Ｌ 是从中药甘草中提取 的有 效
［２ ２ ］蔡 正华． 虫斑 鸠菊 和 消 白丸治疗 白癜风 临床 研 究 ［］现代 中 ０ ０ （） １ ２
讯 ， ０ ５ １ ． ４ —４ ． ２０ ，７ ６ ７ －
病毒性肝炎、酒精及 化学毒物 等因素长期损伤肝脏， 导致 慢性 炎症 活动 ， 细胞受损伤后修 复， 肝 形成 不同程度的肝纤维
化 （ｅ ａ ｉ ｉｒ ｓ ｓ Ｈ ） Ｈ ｈｐ ｔｃｆ ｂ ｏ ｉ ，Ｆ 。 Ｆ是纤维增生和 降解不平衡， 纤维 组织在肝脏过度沉积 的结果 。 究证 实， 研 肝星状细胞 （Ｓ ） Ｈ Ｃ 在肝
成分， 即甘草酸 的钾 、钙盐。实验研究证明， Ｌ有 明显的抗四 Ｇ
氯化碳 （Ｃ 诱发大 鼠肝纤维化作用， ＣＩ ） 能降低肝纤维化 动物模
型 Ｉ、Ⅲ型前胶原 ｍ Ｎ Ｒ Ａ的表达。临床应用 Ｇ Ｌ治疗慢性肝炎， 结果表明， 应用 Ｇ Ｌ ３个 月， 血清Ⅲ型前胶原肽较治疗前 明显下 降；治疗 ６个月时层粘连 蛋白（Ｎ 、 明质酸 （Ａ 及Ⅳ型胶原 Ｌ） 透 Ｈ） （一 水平也明显 下降。 ｃ Ⅳ） 病理 组织学分析见肝内增 生沉积的纤 维 明显减少， 甚至 已形成的假小叶及早期肝硬化结节消失 。 其抑制肝 内纤维增 生的机制可能是通 过减轻肝细胞变性坏死 、

抗肝纤维化药物的研究进展王友祥摘要：肝纤维化（HF）是指肝细胞发生坏死及炎症刺激时，肝脏中胶原蛋白等细胞外基因（ECM）的增生与降解失去平衡，导致结肝脏内纤维结缔组织异常沉积的病理过程，也称为纤维化。

研究证实，肝星状细胞（HSC）在肝纤维化的发生发展过程中发挥关键作用，有效干预HSC的生物学行为则能成功防治肝纤维化。

目前最有效的抗HF措施就是积极有效地根除或控制慢性肝病的始发因素，对原发病的有效治疗本质上就是组织细胞外基因（ECM）沉淀或是促进其降解。

最新研究发现，肝纤维化甚至早期肝硬化都是可以逆转的，因而促进了抗肝纤维化药物的研究，最终对这方面的研究取得了一定的进展和和成效。

本文分四部分介绍抗HF药物，即化学药物，中药，基因药物和复方联合治疗药物。

关键词：抗肝纤维化药物；化学药；中药；基因治疗；复方联合治疗0 引言肝纤维化（Hapatic fibrosis, HF）是慢性肝病的重要特征，是进一步向肝硬化、肝癌发展的重要环节，也是病变缠绵难愈，甚至恶变死亡的主要原因。

随之国内外也不断地对抗肝纤维化药物进行研究和开发，理想的抗HF药物应具有长达几十年的良好耐受性，对肝脏有特异的靶效应，无毒或低毒。

经查文献知医药学领域对抗肝纤维化药物的研究成果已经有了一定的进展。

因此，本文就目前国内外抗肝纤维化药物中的化学药物，中药有效成分，基因药物，复方联合治疗药物的研究进展加以综述。

1 化学药物1.1 抑制炎症反应类药物炎症和免疫反应在HF发生发展过程中发挥主要作用，抑制或减轻炎症和免疫反应必将有助于HF的预防或促进其逆转。

许多药物具有抗炎活性，可阻断刺激物对肝星状细胞（HSC）的激活熊脱氧胆酸对原发性胆汁性肝硬化病人有益，一定程度上源于其抗炎活性，解热抗炎药甲苯吡啶酮能有效地逆转实验性HF；有抗炎活性的药物马洛替酯在动物模型上可保护肝细胞、减少肝胶原沉积，特异性中和某些致炎因子或补充某些抗炎因子是抑制肝脏炎症的另一途径。

原发病 的 病 因 治 疗 ，如抗 病 毒 治 疗 、抗 血 吸 虫 治 疗 、戒 酒 、祛铁 和祛铜 等 ；二是 针对 肝纤 维化 本身 的治疗 ，如抑 制 肝 星状 细胞 （ ｅａｃｓ ｌｔ ｃｌ ， ｈｐｔ ｔｌｅ ｅｓ ｉ ｅａ ｌ Ｈ ｃ 活化 和增殖 、抑 制胶原 合成 、促 进 胶原 的降ห้องสมุดไป่ตู้ ｓ）
其 中 ，Ｔ Ｆ ｐ Ｇ — 和血 小板衍 生生 长因子 （ ｌ ｅ ｆ ｅ ｐａ １ ． — ｔｅ ｄ ｒ ｅ ｒｗｈ ｆ ｔ ，Ｐ Ｇ ） 是 重 要 的促 纤 维 化 因 ｉ ｄｇ０ ｆ ａ ｏ ｖ ｃｒ Ｄ Ｆ 子 ，抑制 它们 的表达 水平 和活性 ，可起 到抗纤维 化 的作 用 。 ２ ２ ５ １ 转 化 生 长 因 子－ 。 Ｇ ． 是 重 要 的 肝 ． ． ． ｐ ：Ｔ Ｆ
新 医学 ２０ ｏ ９年 ４月第 ４ Ｏ卷第 ４期
羊 羊 羊 ￥
２５ ６
综 述
抗 肝 纤 维 化 药 物 研 究进 展
昆明医学院第一附属医院感染科 （５０ ２ 段丽芳 李 武 何贵清 ６０ ３ ）
［ 摘 要 ］ 肝 纤维化 是 多种慢 性肝 病 的重要 病 理 阶段 ，也 是发 展 为 肝硬 化 的 物质 基础 。
化的目的¨ ］ 。。本文就近年来有关西药 、中药 及中
西 医结 合抗 肝纤 维化 的进 展综述 如下 。
ｃｌ１ ａ ｉ， Ｃ ｅｕ ｒ ｔｘ Ｅ Ｍ） 的合成 ，发 挥抗 纤 维化 作 ｌａ ｍ ｒ 用。但该药昂贵 ，不 良反应多 ，限制了其在临床上
的广 泛应 用 。
２ 西 药抗 纤 维化 治 疗
近 年 来 ，肝 纤 维化 发 生机制 的研 究表 明 ，肝 纤维化 早期 是 可 以逆转 的 。阻断肝 纤 维化 的形成 和 发 展 对 于防治肝硬 化 具有 重要 意义 。该 文对 西药 、 中药及 中西 医结合 抗肝 纤 维化 的研 究进展进

２牛磺酸抗肝纤维化机制
２．１牛磺酸对肝星状细胞干预研究 肝星状细胞是肝脏的
增殖的作用，提示牛磺酸可能在抗肝纤维化治疗中作为抗氧 化剂具有重要的治疗价值。邓鑫等汹１研究显示天然牛磺酸可 通过调节脂质过氧化，来保护肝纤维化大鼠的线粒体，具有抗 肝纤维化作用。李菊香等旧¨研究证实，牛磺酸具有保护大鼠 肝细胞核核苷三磷酸酶，拮抗氧化毒所致的肝脏损伤作用。 ２．４其他方面机制干预研究 已知细胞内环磷酸腺苷浓度 升高可抑制细胞的增殖，并抑制胶原的合成。陈岳祥等【篮１研 究发现，牛磺酸可显著提高体外培养的小鼠成纤维细胞内环 磷酸腺苷的含量，提示牛磺酸可通过促进细胞内环磷酸腺苷 生成而抑制肝星状细胞和肝细胞的增殖和胶原合成，具有抗 肝纤维化作用。此外，牛磺酸亦能通过抑制大鼠成纤维细胞 增殖及胶原合成，促进活化肝星状细胞凋亡，减少肝纤维化细 胞外基质沉积等途径而起到抗肝纤维化作用。
［４】陈岳祥，李石。张兴荣，等．牛磺酸对四氯化碳诱导大鼠肝纤维 化的抑制作用［Ｊ】．中华消化杂志．１９９９．３０（１９）：１８５—１８７． ［５］ ［６】
张锡流，粱健，杨光业．等．牛磺酸对大鼠肝纤维化组织Ⅲ型胶原 的影响［Ｊ］．中国中西医结合消化杂志．２００５．１３（４）：２４５—２４７． 张锡流．粱健．杨光业，等．牛磺酸对大鼠肝纤维化组织Ｉ型胶 原影响的观察［Ｊ】．广西医学，２００５，２７（７）：９６９－９７０．
▲基金项目：国家自然科学基金（３０６６０２３５）；广西科学基金（桂科青０６２８０８０）
万方数据
肝功能，并且两者联合应用抗肝纤维化和改善肝功能的作用明 显优于单用丹参治疗者（Ｐ＜Ｏ．０１）。
量细胞外基质沉淀的结果，是肝纤维化的重要机制之一。已 有研究证实牛磺酸具有抗氧化损伤作用ⅢＪ。张一宁等Ⅲ１研 究发现，牛磺酸在体外实验中可以有效抑制大鼠肝星状细胞 的脂质过氧化物及羟脯氨酸的合成和显著的抑制肝星状细胞

积的干预性 治疗在实验性肝纤维化 已取得一定疗效 ， 但人类抗肝纤维化 的有效性和安全性 尚有待 于进 一步的研 究和论证 ，
也是 目前研究的热点。本文参 阅了近 １ Ｏ年来 中西药物抗肝纤维化的临床 、 实验研究文献 ， 综述了中西医药物抗肝纤维化的研
究现状 、 发展趋势及存在 的一些问题 ， 出了今后研究努力的方 向应着重于摸索出一套 中西 医结合治疗的方法服务 于临床 。 提
示， 细胞 因子作用于窦周 间隙静止 的肝星状细胞（ Ｃ） ＨＳ 使其转变为激活状 态 ， 继而增殖 ， 合成 Ｅ Ｍ。 Ｃ 因此认为激活的 Ｈ Ｃ是 Ｓ 产生 Ｅ Ｍ的主要细胞 。 Ｃ 目前认 为， 进展性肝纤维化具有可逆性 。 药物 旨在通过抑制 Ｈ Ｃ的激活 、 导其凋亡 和防止 Ｅ Ｍ沉 Ｓ 诱 Ｃ
［ 关键词】肝纤维 化；西药 ；中药 ； 治疗 ； 研究进展
【 中图分类号】 ５ ５ 【 Ｒ ７ 文献标 识码１Ａ 【 文章编号】１ ７ ～ ７ １ ２０ ）９ ３ — ２ ６ ３ ９ ０ （０ ９ ０ — ５ ０
肝纤维化是各 种损害 因素导致 的肝 细胞 发生炎症 坏死 ， 肝
成 。ＭＭＰ是肝脏 Ｅ Ｍ的主要 降解酶 ， Ｃ 而组织基质金属蛋 白酶抑
制剂 （ Ｉ ） ＴＭＰ 和其 作用相反 ， ＭＭＰ和 ＴＭ Ｉ Ｐ的平 衡是阻止 Ｅ Ｍ沉 Ｃ
内纤维结缔组织异常增生。 目前认为其机制 主要 是肝星状细胞 （ Ｃ） ＨＳ 的活化 、 细胞外基 质 （ ｃ 的合 成与 降解失衡导 致 Ｅ Ｍ Ｅ Ｍ） Ｃ 在细胞间质过度沉积所 致。肝纤维化是慢性肝 损伤向肝硬化发 展的动态过程。有研究 认为早期肝纤维化存在 可逆 性ｆ 因此早 １ 】 ，
积； 血管紧张素转化酶抑制剂 （ Ｃ ． ） Ａ Ｆ Ｉ对改善肝纤维化有一定的 一

・
２ ４・ ９
医学衙知杂赢 ２ １ 第 ２ ０ １年 １卷 第 ４
抗 肝 纤 维 化 药 物 的研 究 进 展
丛 萌 平 洁 敖 英 汪 晖
【 关键 词】 肝纤维化 ； 肝星状细胞 ； 激活 ； ； 凋亡 抗肝纤维化药物
【 中图Байду номын сангаас类号】 ５５２ Ｒ ７．
【 文献标识码】 Ａ
【 文章编号】０４ ５ １２ １）４０９ － １ — １（０１０－ ４ ５ ０５ ２ ０ 的化学引诱物 （ 括集 落刺 激 因子 、 包 中性粒 细胞 化学 趋化 因子和单核细胞趋化蛋 白 一１ ， ） 这些细胞 因子在 肝损伤时能 放大 炎症 反应 。Ｈ Ｃ也 能 产生 一些 抗 炎 Ｓ
许多病 因造成 的肝损伤 都 能引起
Ｈ Ｃ的激 活～— 即 由静止型 Ｈ Ｃ转变为具有增殖性 、 Ｓ Ｓ 成纤维性 和收缩 性 的肌成 纤 维样 细胞 。Ｈ Ｃ激活 是 Ｓ
一
通过形成经 典 的死 亡诱 导信 号 复合 物 （ ｅｔ ｎ ｕ ｄａ ｈ—ｉｄ —
ｃ ｇｓ ｎｌ ｇｃｍ ｌ ， ＩＣ ， 发 下 游 一 系 列 凋 亡 反 ｉ ｇａ ｎ ｏ ｐｅ Ｄ Ｓ ） 引 ｎ ｉ ｉ ｘ
Ｒ１ ＤＲ Ｔ Ａ Ｌ — Ｒ ／ Ｒ ／ ４、 Ｒ Ｉ ２ Ｄ ５、Ｔ ＡＩ — Ｒ ／ ｃ Ｒ Ｌ ３ Ｄ Ｒ１ 和
段和持续 阶段 。 的基 因表达及快速 的表型变化 ， 主要表 现为旁分 泌刺 激和转 录调 控 因素启 动级 联 瀑布似 的细胞 反 应。来
自炎症细 胞 （ Ｋ ｐ ｅ 细胞 、 如 ｕｆ ｒ ｆ 粒细 胞 、 巴细胞 等 ） 淋 、
死 亡 受 体 途 径 ： 括 Ｆ ｓＦｓ 包 ａ／ ａＬ途 径 、Ｒ Ｉ Ｔ ＡＬ捌 亡

单 Leabharlann 药 抗肝 纤 维化 研 究进 展
张 莎莎 ， 吕文 良’ 张 旭 陈 兰羽 徐 晨 光 李娟梅 ， ， ， ， （ ．中 国 中 医科 学 院 广安 门 医 院 ， 京 １０ ５ ； ．上 海 交通 大 学 附 属 上 海 市 第 一 人 民 医 院 ， 海 １ 北 ００ ３ ２ 上
２０８ ） ０００
［ 键 词 ］ 慢 性 乙 型肝 炎 ； 关 单味 中药 ； 纤 维化 肝
［ 图分 类 号 ］ Ｒ ６ 中 ９１
［ 文献 标 识 码 ］ Ａ
［ 章 编 号 ］ １０ 文 ０ ８—８４ （０ ２ １ ８ ９ ２ １ ）６—１ １ ０ ８ ４— ３
２ 丹 参
利 水 消 肿 之 功 效 ， 要 含 三 萜 皂 苷 、 芪 多 糖 以及 黄 酮 类 化 合 主 黄
莪 术 为 姜科 植 物 蓬 莪 术 、 西 莪 术 或 温 郁 金 的 干燥 根 茎 ， 广
首 载 于 《 性 论 》， 要 产 于 广 西 、 川 、 江 等 地 ， 性 温 味 药 主 四 浙 其 辛 ， 有 行 气 破 血 、 积 止 痛 之 功效 ， 于 瘀 血 经 闭 、 积 腹 胀 具 消 用 食
茶 醛 、 酚 酸 等 ） 。 丹 参 是 最 早 用 于 防 治 慢 性 乙 型 肝 炎 肝 丹
纤 维 化 的 单味 中 药 ， 使 肝 脏 结 节 减 少 、 质 炎 症 反 应 减 轻 、 能 间 假 小 叶 消 失 、 维 组 织 消 散 、 收 和 修 复 ， 抗 纤 维 化 的 作 纤 吸 有 用 。丹 参 中 的丹 酚 酸 Ａ能 抑 制 肝 脏 星 状 细 胞 的 增 殖 ， 分 部 是 通 过 诱 导 细 胞 凋 亡 来 实 现 的 ； 参 中 的丹 酚 酸 Ｂ能 改 善 丹 肝 脏 细胞 的 氧 化 损 伤 、 轻 活 性 氧 的堆 积 ， 减 轻 肝 星 状 细 胞 减 能

细 胞 外 间隙 都 可 测 到 Ｆ Ｎ。近 年 用 酶 联 法 测 定 肝 病 患 者
血 清 Ｂ 亚 单位 受 体 ，Ｆ ＮＲ水 平 与肝 纤 维化 程度 呈 显 著
正 相关 ： 。
而存 在 于组 织 中 ， 清 中 的 Ⅵ型胶 原 可能 来 自其 纤 丝 的 血 降解 ，是反 映 胶原 降 解 的指 标 ，慢 性 肝 病患 者 血 清 Ⅵ型 胶原 含 量 明显 升 高 。由 于 Ⅵ 型 胶 原 与 Ⅲ型 胶 原 共 同分 布 ，两 者联 合 的 系列 检 测对 评估 纤 维 生成 与 降 解 的趋 势
１ １ ７ Ｖ型 胶 原 ：Ⅵ 型 胶 原 以 原 胶 原 的 形 式 形 成 纤 丝 ． ． Ｉ
１ １ １ 纤 维 连 接 素 （ Ｎ） Ｆ 是最 早 发 现 的一 种 多 功 ．． Ｆ ： Ｎ 能大 分子 非 胶 原糖 蛋 白 ，以血浆 型 和 细胞 型 存 在 于 机 体 中 ，血 浆型 Ｆ 绝 大 部 分 由肝 细 胞 合 成 。在 肝 脏 ，所 有 Ｎ
一
定 的 局 限 性 ，目前 影 像 学 诊 断 仍 处 于 探 讨 和 研 究 阶
段 ，因此 由血 清 学 指标 判定 肝 纤维 化 是最 方 便 实 用 的诊 断方 法 。笔 者就 近年 来 肝纤 维化 的血 清学 诊 断及 抗 肝 纤 维化 药 物治 疗 的有 关 研究 进 展作 一扼 要综 述 。
有 较 大 帮助 。 １ ２ 胶 原 酶 类 ．
１ １ ２ ｎ型 前胶 原 氨 基端 前肽 （ ． ． 】 ＰⅢＰ ：ＰｌＰ是 ｌ型前 ） Ｊ Ｉ Ｊ Ｉ
胶 原在 细 胞 外形 成 胶原 前 ， 相关 酶 切 下 后 进 入 血 液循 被 环 的 氨 基 端 尾 肽 ，故 被 视 为 肝 纤 维 化 形 成 的 血 清 学 指 标 。Ｍｕａ ｋ 』 道 ， １ ｒｗａ ｉ 报 ＰⅡＰ判 别 肝 纤 维 化 的 敏 感 性 和 特 异性 分 别 为 ７ ％和 ７ ％ ，认 为 ＰＩ ６ １ １Ｐ持 续 升高 往 往 是 Ｉ 慢性 肝 炎 恶化 及 肝纤 维 化发 展 的指 标 ，下 降 则 表 明病 情

采用随机对照试验的设计方法，以评 估安络化纤丸对抗肝纤维化的疗效。
盲法试验
采用双盲试验设计，减少主观偏倚， 提高研究的客观性和可靠性。
受试者选择及分组
诊断标准
选择符合肝纤维化诊断标准的受试者，确保研究样本的同质 性。
分组方法
将受试者随机分为治疗组和对照组，其中治疗组接受安络化 纤丸治疗，对照组接受安慰剂或标准治疗。
临床疗效评价
有效率较高
在参与观察的患者中，大部分患者在使用安络化纤丸后，肝纤维化程度得到不同程度改善，有效率较 高。
生活质量提升
随着肝纤维化程度的减轻，患者的临床症状得到改善，生活质量得到提升。
安全性评价
要点一
不良反应较少
在观察过程中，患者使用安络化纤丸后出现的不良反应较 少，多数为轻微胃肠道不适，未影响治疗进程。
病程和病情严重程度
肝纤维化的病程和病情严重程度也会影响疗效观察。一般 来说，早期、轻度的肝纤维化疗效较好，而晚期、重度的 肝纤维化则疗效较差。
合并其他疾病或用药
如果患者同时患有其他疾病或使用其他药物，可能会影响 安络化纤丸的疗效观察。因此，在治疗过程中，需要综合 考虑患者的整体情况，合理调整治疗方案。
成分与药理作用
安络化纤丸含有多种中草药成分，这些成分具有抗氧化、抗炎、抗纤维化等作用，能够减轻肝脏炎症，抑制肝星 状细胞的活化，从而阻断肝纤维化的发生和发展。
与其他治疗方法的比较分析
与西药治疗比较
相比于一些西药，安络化纤丸具有副作 用小、不易产生耐药性等优点。同时， 西药治疗通常是针对单一靶点，而安络 化纤丸则是多靶点治疗，能够更全面地 抑制肝纤维化的各个环节。
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与手术治疗比较
手术治疗肝纤维化通常是针对晚期、严重 病例，而安络化纤丸可以用于肝纤维化的 早期和中期，具有更广泛的应用范围。同 时，手术治疗风险较大，而安络化纤丸则 相对安全。

肝脏纤维化机制研究及其治疗新进展肝脏纤维化是一种慢性肝脏疾病，主要表现为肝组织中胶原纤维的过度沉积，导致肝脏结构和功能的异常改变，严重的可以引起肝硬化甚至肝癌等严重后果。

目前，尽管在诊断和治疗方面取得了一定的进展，但仍然面临着诸多难题，需要更深入的研究和改进。

一、肝脏纤维化的机制研究1.细胞因子的作用细胞因子在肝脏纤维化的过程中发挥了重要的作用。

特别是肝星状细胞、Kupffer细胞和白细胞等细胞分泌的激素和细胞因子，它们能够介导肝纤维化的发生和进展过程、控制细胞生长和分化。

一方面会促进细胞增殖，另一方面又会诱导基质合成。

比如，转化生长因子β1（TGF-β1）等细胞因子具有重要的纤维化诱导作用。

2.肝细胞凋亡肝细胞凋亡是肝脏纤维化进展的又一个重要环节。

部分凋亡后的肝细胞，其胞浆内的胆红素成分会转移到肝星状细胞中，这时肝星状细胞会内化和分泌TGF-β1等NSP细胞因子，进一步导致其超线性增殖，并在此基础上进一步分泌更多的胶原和其他基质蛋白，形成肝纤维化病变。

3.炎症反应的作用炎症反应在肝脏纤维化的发生和发展中也发挥了关键作用。

一方面，炎症病变会导致细胞因子等介质的释放，从而刺激肝星状细胞内化和合成胶原等基质物质；另一方面又会引起，炎性介质的激活，进一步促进肝星状细胞的复制分化。

二、肝脏纤维化的治疗新进展1.抗纤维化治疗目前，抑制肝脏纤维化是当前的主要治疗方向之一。

常用药物有干扰素、S-adenosylmethionine、糖皮质激素谷类分泌素、保肝祛病颗粒、沙利度胺等，其中糖皮质激素和干扰素是目前常用的药物之一。

它们能够诱导长链非编码RNA，改善细胞凋亡，降低肝细胞死亡率，减轻炎症反应，抑制肝脏纤维化的进展。

2.肝细胞修复除了抗纤维化治疗，肝细胞修复也是肝脏纤维化治疗的一个重要方向。

养生保健，保持适当的体重和营养，合理的控制糖尿病等基础疾病，减轻肝脏负担和促进肝细胞再生等方面，都有助于肝脏细胞的修复和恢复其正常功能。

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脏胶 原 ｍＲ ＮＡ 表 达 ， 以及 胶 原 、 粘 蛋 白 、 明 质 酸 层 透 沉 积 ， 而 对 肝 脏 有 保 护 作 用 【Ｊ 从 ２。
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匡 进 修杂志 ２ ０ ０ ２年 ８ 月第 ２ 卷 第 ８期 ５
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５ ・ ７
进展概 述 ・
抗 肝 纤 维 化 药 物 研 究 进 展
兰 绍 阳
（ 暨南 大 学 医 学 传 染 病 学专 业 ９ ９级 硕 士 研 究 生， 东 广 州 ５ ０ ３ ） 广 １６ ２
肝 病 研 究 的重 点 之 一 ， 内外 对 此 进 行 了广 泛 的 研 国 究， 得 了 一定 的疗 效 ， 就 当前 国 内外 抗 肝 纤 维 化 取 现 药物研究的最新进展作一综述 。 １ 抗 炎镇 痛 药 １１ 秋水仙碱 ． 秋 水 仙 碱 用 于 治 疗 肝 纤 维 化 已 多 年 ， 它 在纤 维 化 治 疗 中 的 作 用 仍 有 很 大 争 议 。 单 但 用秋 水 仙 碱 治 疗 感 染 曼 氏 血 吸 虫 的 小 鼠并 不改 善 小 鼠的 组织 病 理 变 化 ， 而 会 通 过 刺 激 肉 芽 肿 和 门 脉 反 的 炎症 反 应 而 引起 肝 细 胞 超 微 结 构 的 损 伤 ， 加 巨 增
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用 是 多 方 面 的 ， 括 在 体 内抗 氧化 活 性 ， 少 星 形 细 包 减 胞 的 激 活 及 刺激 星 形 细 胞胶 原 酶 的 活性 。鲑 鱼 卵 的 鳞脂 中 ９ ％是 卵磷 脂 ， ｙ ｓ ｉ 等 将 其 提 纯 后 制 ０ Ｈａ ａｈ Ｈ 成 胶 囊 ， ６例 慢性 肝 炎 患 者 每天 服 用 １６ ０ｍｇ 结 给 ０ ， 果 发 现 有 明 显 的抗 肝 纤 维化 作 用 【 。 ５ ］

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抗肝纤志云 ・ 吕颖 慧 ， ・ ， ｚ ， ２ ２ ， ２ ， ２
１华侨大学分子药物学研究所 ， ． 福建泉州 ３ ２ ２ ； ． 子药物教育部＿ 程研究 中心， ６０ １２分 ＿ ｒ 福建 泉州 ３ ２ ２ ６０ １ 【 摘要 】 ＨＦ是各 种慢性 肝病 的共 同病 理学基础 ， 也是 肝硬化 的必经 阶段 。积极 的抗 ＨＦ治疗可 以控制 多种肝组织 疾病 ，
［ ｙ ｗｏ ｄ 】Ｈｅ ａｉ ｆ ｒ ｓ ； ａｇ ｔＲ ｓ ａｃ ｄ ｌ ｎｖｖ ／ ｉ ｏＤ ｕ ｓ ａｃ Ｋｅ ｒ ｓ ｐ ｔ ｂ ｏ ｉ Ｔ ｒｅ ； ｅ ｅ ｒｈｍｏ ｅ ｉ ｉｏｖｔ ； ｒ ｇｒ ｅ ｒｈ ｃｉ ｓ ｒ ｅ
多 种 Ｌ 素 引 起 的 肝 损 伤 均 可 导 致 肝 纤 维 化 （ ｅ ａｉ 大 Ｊ ｈ ｐ ｔ ｃ

中医治疗肝纤维化研究进展摘要：从理论研究和临床实验研究两方面对近年来中医治疗肝纤维化的研究进行整理概括，总结其研究规律。

提出今后可从从肝纤维化分子生物学、基因组学等角度探究中药在治疗肝纤维化中的作用机制角度对中医药在肝纤维化防治上进行探索。

关键词：肝纤维化；中医治疗；肝积；综述肝纤维化（hepatic fibrosis，HF）并非某种独立的疾病，而是存在于慢性肝病中的代偿性动态病理生理过程。

肝纤维化尚无发现较为明显的临床表现，它主要体现在肝内结缔组织的异常增生，肝脏组织结构变异，肝功能失常。

简言之，肝纤维化实质是肝脏损伤后过度修复反应[1]，若使其长期存在，则可能演化为肝硬化，从而引发肝癌或门静脉高压等情况，导致机体死亡。

但临床研究表明肝纤维化是可逆的，阻断或逆转其发生发展对肝硬化的预防与治疗均有关键作用。

严格意义上，肝纤维化属于现代医学范畴，中医并未提出此概念，但由于中医药在控制肝纤维化进展方面显示出其特有亮点，本研究将中医对肝纤维化治疗研究进展做相关综述，以期为临床及进一步科研提供参考。

1 理论研究中医学上虽无“肝纤维化”一词，但对于相关症候的研究由来已久，根据症候归属将其与中医学相联系，深入探源。

早期肝纤维化无明显临床表征，部分患者可出现食欲降低、身体乏力、肝脏区域间歇性疼痛或出现黄疸症状，甚至可能出现牙龈出血、肝掌等病症，中医学上常据此肝纤维化归属为“胁痛”“黄疸”“积聚”或“鼓胀”等病症范畴。

一般认为，中医理论中的“肝积”与现代医学的“肝纤维化”最为接近[2]。

1.1 病名研究“肝积”一词最早见与《难经·第五十六难》，云：“肝之积气名曰肥气，在左胁下，如覆杯，有头足，久不愈，令人发咳逆、痎虐，连岁不已，以季夏戊已日得之。

何以言之？肺病传于肝，肝当传脾，脾夏适王，王者不受邪，肝复欲还肺，肺不肯受，故留结为积，故知肥气以季夏戊己日得之。

”《难经》中其他章节还记述了“肝积”的脏腑归属及其病候特征。