药典溶剂残留标准

2015版药典残留溶剂分类

在药品生产过程中，为了提高药物的纯度和稳定性，常常会使用到一些有机溶剂。然而，这些溶剂在使用过程中可能会残留在药品中，对人体健康产生影响。因此，对药品中的残留溶剂进行严格的控制和管理是非常重要的。

2015版药典对残留溶剂进行了详细的分类，主要包括以下几类：

1. 醇类溶剂：如甲醇、乙醇、异丙醇等。这类溶剂在药品生产中常用于溶解或稀释药物，其残留量应控制在规定的范围内。

2. 酮类溶剂：如丙酮、甲基乙基酮等。这类溶剂在药品生产中常用于干燥或脱脂，其残留量也应严格控制。

3. 酯类溶剂：如醋酸乙酯、醋酸丁酯等。这类溶剂在药品生产中常用于提取或分离药物，其残留量也应进行严格的控制。

4. 烃类溶剂：如石油醚、正己烷等。这类溶剂在药品生产中常用于洗涤或脱脂，其残留量也应进行严格的控制。

5. 其他有机溶剂：如氯仿、二氯甲烷等。这类溶剂在药品生产中也有广泛的应用，其残留量也应进行严格的控制。

对于以上各类溶剂的残留量，2015版药典都有明确的规定，企业必须严格遵守。同时，药典还规定了各种溶剂的检测方法，以确保药品中的残留溶剂能够被准确、有效地检测出来。

总的来说，2015版药典对残留溶剂的分类和控制，旨在保障药品的安全性和有效性，保护消费者的健康。

USP（467）有机挥发性杂质—残留溶剂的限制

基于药典的要求，残留溶剂在此定义为有机挥发性化学物，它用于生产药物赋形剂，或药品制备过程中，通过规范的生产技术，不能将残留溶剂完全除去，在合成原料药或生产赋形剂过程中，选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的外观，如晶型、纯度和溶解度。因此，有机溶剂是合成过程的关键因素。本章的指导原则不是指谨慎地用于赋形剂的溶剂，也不是溶剂化合物。然而，在这样的产品中溶剂的含量应该被测定和判断。

因为残留溶剂不能提供药物功效，因此应去除所有的残留溶剂，更进一步的可能以符合产品规范，GMP或者基本质量要求。原料药中残留溶剂的含量级别不能高于安全数据支持的残留溶剂级别。已知溶剂可导致不可接受的毒性应避免在生产中使用，除非有特别的证明它的使用是合理的（一类溶剂）。一些有较弱毒性的溶剂（二类）应限制使用，以保护病人出现潜在的不利影响。低毒性溶剂清单不完整，其他可能使用的溶剂，以权威组织机构的批准为准，将会在清单中依次列入。

原料药，赋形剂和药品中残留溶剂的测试，应当在生产或者纯化过程中进行，它在生产或者纯化过程中出现的残留溶剂的测试才是必要的。

虽然生产商会选择性地测试药品，会使用各个成分中残留溶剂水平累积方法计算总残留溶剂水平，如果计算的结果等于或低于本章指导原则建议的溶剂水平，不用进行再测试。如果高于规定的水平，应进行检测，以确定是否降低制备过程相关溶剂的量，使之在可接受量范围内。如果一种残留溶剂在药品生产中出现，也应当进行检测。

一类

一类残留溶剂（表1）不应该在原料药、赋形剂和药品生产中使用，因为这些溶剂是不可接受的毒性物质，且对环境有不良影响。但是，如果使用一类溶剂，应根据表1限定它们的量，除非有独立专文支持。表1中的三氯乙烷是环境有害物，≤1500PPM的限量是安全数据。当在原料药、赋形剂和药品生产中使用一类溶剂，指导原则要求任何必要的地方，都要有对残留溶剂鉴别、控制和数量测试的方法的描述，除非引入适当的验证程序，这种程序应该符合在相关独立专文中的USP标准，见ICH。

[467]有机挥发性杂质

残留溶剂限度

根据药典要求，药品中残留溶剂定义：在药物或赋形剂制造或使用过程中，或药物制剂生产过程中残存的有机挥发性物质。目前制药技术不能完全去除残留溶剂。药物或赋形剂合成中选择适当的溶剂可提高得率，或获得某些特性如晶型、纯度和溶解性。因此，合成中所用溶剂有时可能是危险因素。本章节不包括涉及用于组分的溶剂或溶剂化物。尽管如此，以上产品仍应标明所含溶剂含量并证明对人体安全。

由于残留溶剂不用于治疗用途，因此应尽可能除去，以符合药物、赋形剂和产品规格要求、GMP或其他质量标准。药物制剂中所含溶剂不得高于安全性评价规定限度。众所周知，药物、赋形剂、药物制剂不应含能引起不可逆毒副作用（Ⅰ级，见表1）的残留溶剂，除非证明有很好的风险-效益比。应对引起次级严重毒副作用的残留溶剂（Ⅱ级，见表2）规定限度，以防止病人发生潜在的不良反应。理想状态下，应尽可能使用低毒性溶剂（Ⅲ级，见表3）。本章节所有溶剂列表见附录1。下述表格及限度并不代表全部。当医药工业发展需使用其他溶剂情况下，应将新溶剂添加到列表中。

当药物、赋形剂、药物制剂生产和纯化过程中残留已知有机溶剂时，应依法检查溶剂限度。本限度检查仅检查用于制造和纯化加工所用的溶剂。虽然制造商可能选择测试药物，我们可采用累积法从制造工艺水平计算产品中残留溶剂。如残留溶剂计算结果等于或低于本章节规定限度，可不进行残留溶剂检查。如残留溶剂计算结果高于本章节规定限度，仍需检查残留溶剂限度以确定是否精加工降低了有关溶剂水平至可接受量。如残留溶剂为制造所用溶剂，必须检查药物制剂残留溶剂限度。

附录2为有关残留溶剂的相关背景资料。

根据安全评估残留溶剂分类

国际化学安全机构用术语“可忍受日摄食量”（TDI）描述有毒化学物质残留限度。世界卫生组织和其他国家和国际卫生机构用术语“可接受日摄食量”（ADI）来描述残留限度。术语“允许日接触量”（PDE）定义为根据药效学残留溶剂可接受摄入量，避免与ADIs混淆。

残留溶剂检查方法的选择和验证要点

一、概述

药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。

按有机溶剂的毒性和对环境的危害，ICH将有机溶剂分为避免使用、限制使用、低毒和毒性依据尚不足四种情况。

因残留溶剂会影响产品的安全性，故需对其进行研究。

二、残留溶剂检查方法的选择

残留溶剂的测定一般采用气相色谱法，推荐使用毛细管色谱柱-顶空进样系统，当然也可以使用普通填充柱，溶液直接进样方法。

对不宜采用气相色谱法测定的含氮碱性化合物，如N-甲基吡咯烷酮等可采用其它方法，如离子色谱法等。

测定残留溶剂应从以下几个方面考虑：确定被测的有机溶剂、选择合适的色谱柱、制备供试品溶液和对照品溶液、选择合适的进样方法和满足检测灵敏度要求的检测器，下面分别进行介绍：

1、确定被测的有机溶剂

根据制备工艺确定被测有机溶剂的范围。通常应对制备工艺过程中使用的二类以上溶剂和重结晶用溶剂，以及根据工艺特点要求的其它溶剂进行残留量的研究。建议对合成最后三步使用的三类溶剂也进行研究，这样能更好地对未知峰进行归属；对制剂过程中使用的有机溶剂也建议考察其残留情况，特别是缓、控释微丸包衣过程使用的有机溶剂更应引起注意。

残留溶剂的限度要求同ICH的规定。

2、选择合适的色谱柱

按照相似相溶的原理选择色谱柱。毛细管柱有极性柱、非极性柱、弱极性柱和中等极性柱。填充柱有高分子多孔小球或涂渍适宜固定液的填充柱。

测定含氮的碱性有机溶剂时，由于普通气相色谱仪的不锈钢管路、进样器衬管等对有机胺等含氮的碱性化合物具有较强的吸附作用，致使其检出的灵敏度降低。通常采用弱极性色谱柱或经碱处理过的色谱柱分析含氮的碱性有机溶剂，如果采用胺分析专用柱进行分析，则效果更好。

3、供试品和对照品的制备

顶空进样方法通常以水为溶剂，对于非水溶性的药物，可采用DMF、DMSO或其他适宜溶剂。溶液直接进样方法用水或合适的溶剂溶解样品。