头孢克肟胶囊

方法与结果
3 单因素试验选择处方工艺 343 原辅料相互作用试验 头孢克肟为淡黄色结 晶性粉末，几乎不溶于水，提示制剂中应加入若干辅 料。制剂处方中的辅料必须与主药能够相互配伍， 才能够制造出高质量高稳定性的产品。因此在处方 设计前，按照中国药典@AAA年版药物稳定性指导原 则中影响因素的实验方法，我们选择微晶纤维素、预 胶化淀粉、5%’/&,+%)DDDN!G、微粉硅胶等常用辅料 与头孢克肟原料药进行相互作用试验。结果表明主 药与以上常用辅料无相互作用。 345 处方的选择 头孢克肟原料粉极细，流动性较 差，经初步试验，在处方中添加流动性较好的微晶纤 维素、预胶化淀粉、微粉 硅 胶 及 5%’/&,+%)DDDN!G
等辅料。本品规格为每粒?AA’7。 346 工艺的选择 经初步稳定性试验表明，采用湿 法制粒工 艺 制 备 的 头 孢 克 肟 胶 囊 剂 的 含 量 下 降 较
快，提示头孢克肟易受湿热影响。本实验直接将原
辅料采用等量递加法混合均匀，经检验合格后，充填
胶囊，包装，即得成品。
5 样品的质量评价 543 装量差异的测定 按照中国药典@AAA年版二 部制剂通 则 检 查 装 量 差 异，结 果 均 符 合 要 求。L 批 样品装量差异限度均在BF9<=以内。 545 溶出度的测定 取本品，照溶出度测定法（中 国药典@AAA年版二部附录 HS 第一法）测定，以磷 酸盐缓冲液（/MF9A）;AA’Z 为溶剂，转速为?AA&· ’,-V?，依法操作。 经 ><’,-，取 溶 液 ?<’Z，立 即 经 A9D!’ 微孔滤膜滤过，精密量取续滤液<’Z，用磷 酸盐缓冲液（/MF9A）稀释成每?’Z 中约含头孢克 肟?A!7的溶液；另取头孢克肟对照品适量，用磷酸 盐缓冲液（/MF9A）溶解并定量稀释制成每?’Z 中 含?A!7的溶液（必要时超声处理）。取上述两种溶 液，照分光光度法（中国药典@AAA年版二部附录[\ N）在@DD-’ 波长处分别测定吸收度，计算每粒的溶 出量。结果表明，本品在><’,-时的溶出度达;<= 以上。

１ １ 一 般资料 ．
病例选 自２ ０ ０６年 １月至 ２ ０ ０ ８年 １ ２月我 院
检验 ， Ｐ＜００ ． ５为差异有统计 学意义 。
２ 结 果
门急诊就诊 的急性轻中度下 呼吸道细 菌感染 患者 １０例 ， ２ 均 符合戴 自英 主编的《 实用 内科学》 相关诊 断标 准。年龄 ２ Ｏ一 ６ ０岁 ， １０例患 者 随 机分 为 观 察 组 和对 照 组 ， 察 组 ６ 将 ２ 观 ２ 例 ， 中男 ３ 其 ８例 ， ２ ， 女 ４例 急性 支气 管炎 ２ ８例 ， 肺炎 ２ ９例 ， 哮喘并感染 ５例 。以上 患者 主要 临床 表现 ： 有 咳嗽 、 部 均 喉
２ １ 临床疗 效 ．
观 察组 治疗后 总有 效率 （ 痊愈 ＋显 效 ） 为
９ ．２ （ ６ ６ ） 痊愈率 为 ８ ． ３ （７ ５ ） 两组 总有效 率 ０３％ ５／２ ； １０ ％ ４ ／ ８ ， 比较差异无统计 学 意义 （ ２ ．４ ， ０ ０ ） 痊愈 率 比较 Ｘ ＝０ ３ ８ Ｐ＞ ． ５ ， 差异也 无统计学意义 （２＝ ．３ ， Ｘ ０ ２ ７ Ｐ＞００ ） ．５ 。观 察组 咳嗽及
中 国现 代 药 物 应 用 ２ １ ０ ０年 ２月 第 ４卷 第 ４期
Ｃ ｉ ｄＤ ｕ ｐ，ｅ ０ ０ Ｖ １４ Ｎ ． ｈｎＪＭｏ ｒｚＡｐｌＦ ｂ２ １ ， ｏ． ， ｏ４
・
１７ ・ ５
头 孢 克 肟 胶 囊 联 合 炎 热 清 片 治 疗 下 呼 吸 道 感 染 疗 效 观 察
【 关键词 】 头孢克肟 ； 炎热清 ； 呼吸道感染
头孢克 肟胶 囊为 口服第三代 头孢菌 素 ， 革兰 阳性菌 和 对 革兰 阴性菌 均有广泛的抗菌作用 ， 对各种 细菌产生的 Ｂ 内酰 一 胺酶具有 良好 的稳定 性 。头孢 克肟 在体 内消 除 的半 表 期较 长， 用药仅需 １～ ２次／ 。炎热清 ， 院用 头孢克 肟胶囊 联合 ｄ 本 炎热清片治疗成 人下呼吸道感染 ， 与头孢 哌酮静脉 滴注疗 并 效进行对 照 ， 观察 临床疗 效及安全性 ， 现报道如下 。

天津 药学

Ｔａｊ Ｐ ａｍ ｃ ２ １ 年 ｉ ｉ ｎ ｎ ｈｒ ａｙ ０ １
第２ ３卷第 ４期
药 物 制 剂
影 响 头孢 克 肟胶 囊填 充 装量 稳 定 性 因素 分 析
万 军， 肖圣 红
３ ０７ ） ０ ２ ０ （ 天津市 医药集 团津 康制药有限公司 ， 天津 摘
要 目的： 探讨 头孢克肟胶囊填充工序 过程 中影响装量 稳定性 因素 。方法 ： 据全 自动胶囊填 充机 的结 构原理 根
及头孢克肟胶 囊的生产工艺要求 ， 对头孢克肟原料 的粒度分析 ， 经过不 同压力气流粉碎后 ， 对物 料松密度 、 流动性 、 吸湿性 分析影 响装量的稳定性 因素 。结果 ： 头孢克肟胶囊原料通 过气 流粉碎机不同压力粉碎混合 后 ， 保证 填充装量稳 定。结论 ： 头孢 克肟胶囊填充工序装量稳定 因素与物料松密度 、 流动性 、 吸湿性有关 ， 经过六工位 的填充 ， 可保证 填充装量 的稳定 。 关键词 头孢克肟胶囊 ， 胶囊 充填机 ， 量控制 装
一
收稿 日 ： １ － － 期 ２ １ ６１ ０ ０ ５
文献标识码 ： Ａ 文章编 号 ： ０ －６ ７ ２ １ ）４０ ２ －３ １ ６５ ８ （０ １ ０ － ５０ ０ ０ 中图分类号 ： ９ ７ １ Ｒ ２ ．１
循环 。 头孢克肟胶囊 在填充 过程 中易 出现装量不稳 ， 其 药柱 是在 间歇 旋转 的计 量盘 内经 过 五次 充填 压 实 充填量大小 由填充 机计量盘 的厚定来确定 ， 文对充 本 填 结 构 及 充 填 物 料 的松 密 度 、 动 性 、 湿 性 进 行 分 而成 。对填塞式定量法机 型胶囊填充机 ， 流 吸 每粒胶囊所 充 填量 用 以下公 式表示 ： ＝ Ａ Ａ７ ４×Ｄ ｈ ＝ ． ｒ ／ ２ 析， 探讨 装 量控 制稳 定影 响 因素 。 １ 材料 与仪器 其 中， 为每粒胶囊所充填重量， ｇ ｋ ｍ ； 为充填杆 Ｓ Ｈ一 ０ Ｙ ５０三 维 运 动 混 合 机 （ 州 星 干 干 燥 设 备 预 置位 系数 ， 五个工 位 充 填 杆初 始 预调 位 置 有关 ； 常 与 有限公 司） Ｑ ； Ｆ一１０型气流 粉碎机 （ ０ 天津化 工研究 为物料的充填 系数 ； ｐ为物料 的松密度 ， ｇｍ Ａ为 ｍ／ ｍ ； 院）Ｎ Ｐ一 ５０ ； Ｊ １０ Ｂ全 自动胶囊充填机 （ 北京翰林精工科 充 填杆 压力 影 响系数 ； Ｄ为计 量 盘 中每个 计 量孔 孔径 ， ｍ 为计量 盘 的厚度 ， ｍ。 ｍ； ｍ 技有 限公司）药典筛 （ ； 浙江上虞五星冲压筛具厂） 。 根据不同胶囊 型号所配置不 同计量孔孔径， 胶囊 头孢克肟（ 广州 白云山化学制药厂 ） 微晶纤维素 ； （ Ｈ ０ ，ｔ 旭 化 成 工 业 株 式 会 社 ） 乳 糖 （ Ｏ Ｐ ３ ２ Ｅ本 ； Ｄ ＭＯ荷 型 号 与胶囊所 充 填重量 关 系 ， 表 １ 见 。 当计量 盘厚度 ｈ一定 时 ， 响充 填 装 量 精 度 的 可 影 兰 ）微粉硅胶（ 国 Ｗａｋｒ ； 德 ｅｅ 公司） 硬脂酸镁 （ ； 浙江湖 州 展望 药业 有 限公 司 ）３ 空心 胶 囊 （ ；＃ 山西 广 生 胶囊 有 变因素与 、 ｐ Ａ四者有关。根据本公司处方工艺条 、 、 限公 司 ） 。 件， 头孢 克肟 胶 囊 生 产 用 的空 心 胶 囊 为 ３ ， 方 理 论 样处 ２ 方 法与 结果 装 量 为 １１ｍｇ计 量 盘 的厚 度 由标 准 盘 １ 变 为 ３ ， ６ｍｍ ２ １ 胶 囊填 充结 构 和填 充 物 料 影 响 因素 全 自动胶 １ ． ． １１ｍｍ， 证 了填充 装量 稳定 性 的基本条 件 。 保 囊填充机 ， 填充机是填塞式定量法机型 ， 其工作原理是 表 １ 胶 囊型 号 与胶囊 所 充填重 量关 系 胶囊型号 ０ ＃ １ ＃ ２ ＃ ３ ＃ ４ 拌 采 用精 密槽 轮 间 歇 运 动 方 式 ， 成 胶 囊 填 充 工 作 。胶 完 嘶 ． ３ ．５ ６ ． ２ ． 蝉 ． ８ ３ 计量孔孔径 （ ｍ） ａ ｒ 囊料斗内的胶囊会逐个的竖直进入分装装置的选送叉 ．１ ５ Ｏ６ １Ｏ ８ Ｏ ４ ５ 每 粒胶 囊 所 充填 重 ３１ ６ ２ ． ２ ． ３ １ ． ９ １ ． ｌ 内。经 过定 向推 动 和选 送 叉 的作 用 ， 每 个 胶 囊 按 着 把 量 （ ） ｍｇ ￣ｐ ／ｈ ， ｈ ｐ ｌ ＾ ＾ 郇 帽在上 ， 在下 的方 向装 入 模 块 孔 内。 同 时真 空分 离 体 系统将胶囊 的体和帽分开 ， 在第二工位上 ， 上下模块分 ． ｉ ｝ 开。第三工位模块推 出以备充填 ， 在第 四工位 扩展备 ２ ２ 充填 杆 预置位 置 系数 Ｊ 由于计 量盘 上有 六个 工 位充 填孔 和相 应 的充填 杆 ， 而充填 杆初 始预 调位 置 （ 即 用 工位 可充 填物 料 。在第 五 工位 上充 填 把 压实 的药柱 ， 推 到胶 囊 内 。第 八 工位 把上模 块 中体 和帽 未分 开 的胶 冲杆 压入 充填 孔 的深度 ）其 中五 个工位 充填 杆参 与 物 有一个工位充填杆把计量孔 中的粉柱体 压 囊， 消除吸掉。在第十工位上下模块缩 回与上模块压 料的压紧， 这 下并合一起 ， 通过推杆作用使充填 的胶囊扣合锁定 ， 达 人胶 囊体 内。然 而 ， 五 个 工位 充 填 杆 初 始 预 调 位 置 决定 了压人计量孑 内的粉柱体 重量， 图 １ Ｌ 见 。把充填 到成品要求 。第十一工位是将扣合好 的成品胶囊推出 杆压入计量孔预调位置深度设为 Ａ ｉ ｈ， 则压紧预调位置 收集。第十二工位 ， 真空清理器将模块清理后进入下

7.5.2 限度标准：取样回收率应不低于 80％。
7.5.3 分析方法
7.5.3.1 仪器和色谱条件：
⑴ 高效液相色谱仪：岛津 LC－10A
⑵ 检测器：SPD-10A
⑶色谱条件及试剂同检验方法验证。
测定法：精密量取对照溶液（已配制好的含待检测物浓度为 0.0468mg/ml 溶液）和供试
品溶液各 20ul 注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。
4.1.验证委员会 4.1.1.负责验证方案的审批。 4.1.2.负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。
4.1.3.负责验证数据及结果的审核。 4.1.4.负责验证报告的审批。 4.2.质量部
4.2.1.负责验证所需的标准品、样品、试剂、试液等的准备。 4.2.2.负责验证方案指定的试验的实施。 4.2.3.负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析后，起草验证报告，报验
7.6 清洁过程：
清洁操作：依照下表 3 中设备清洁规程对各设备进行清洁至目测合格，分别进行微生物
和理化检检取样。
清洁用溶剂：饮用水，纯化水，洗涤灵（因头孢固体车间生产设备用于口服制剂产品生
产，清洁剂选用洗涤灵，目测检视清洁至无泡沫为止）。
清洁前一产品 ：头孢克肟胶囊
7.7 取样和检测:
7.7.1 检测物质：考察头孢克肟主药的残留量、设备微生物限度检查。
⑸ 检测波长 254nm。
〔6〕流速
7.4.1.试剂：10％四丁基氢氧化铵溶液、1.5mol/L 磷酸溶液、水、乙腈
7.4.2.验证内容及基本要求
7.4.2.1 定量限：
一般以信噪比 10：1 时相应的浓度作为定量限的估计值，然后配制相应定量限浓度的样

头孢克肟胶囊体外溶出度方法研究目的药物的生物利用度与药物的溶出度具有相关性，常通过药物的体外溶出度来评价不同厂家生产制剂或不同批次制剂的质量，建立一种准确、稳定的溶出度检测方法将有助于药物制剂的质量控制。

方法以本文以高效液相色谱法为基础，以四丁基氢氧化铵溶液为溶出介质，建立了体外测定头孢克肟胶囊溶出度的方法，并做了方法学验证。

结果在12μg/mL ～240μg/mL浓度范围内吸收峰面积与浓度具有良好的线性关系，稳定性和精密度实验的RSD均低于0.5%，高、中、低三种浓度的加样回收率均大于99%。

结论本文建立了高效液相色谱法测定头孢克肟胶囊体外溶出度的方法，该方法具有良好的精密度和稳定性，值得进一步应用于头孢克肟胶囊的质量控制中。

标签：溶出度；头孢克肟胶囊；高效液相色谱法头孢克肟属于第三代口服头孢菌素，其杀菌力强，抗菌谱广，口服吸收效果好，组织分布良好，不良反应发生率低[1]。

临床上对敏感菌引起的扁桃体炎、急慢性支管炎、中耳炎、尿路感染、淋病等均具有显著疗效。

溶出度是评价固体制剂质量的标准之一，良好的体外溶出是药物体内生物利用度的重要保证。

药物的溶出曲线能全面反映药物在体内的质量分布[2-4]。

现今很多药厂都能生产头孢克肟胶囊，而且常以溶出度作为药物制剂工艺和质量控制的重要指标。

本文建立了高效液相色谱法以测定头孢克肟胶囊的体外溶出度，为各企业提供准确性和专属性较高的溶出度测定方法。

1材料1.1仪器Agilent 1100高效液相色谱仪（美国安捷伦公司）；RCZ-8M溶出仪（自动取样收集系统RZQ-8D，天大天发）；HH-2 数显恒温水浴锅，Jl-120 超声波清洗器；XS205型DuaI Range电子天平（梅特勒-托利多仪器有限公司）。

1.2试剂头孢克肟对照品，批号：130503-200904，含量86.3%，规格100mg （中国食品药品检定所。

头孢克肟胶囊为天津华津制药厂，批号：070502。

可重复使用 。其 他 抢救 药 品还 有 肾上 腺皮 质激 素 、 组胺 抗
药、 血管活性 药 、 容药 等。呼 吸 、 跳停 止是 最危 险 的情 扩 心 况， 多数为反应 的最终 症状 ， 过抢 救大都 能脱 险。因此 强 经
胞６％， ５ 子宫附件 Ｂ超 正常 。宫颈刮片示 ： 阴道炎 ， 余未见 异
转 院 、 科而延误 治疗 。肾上腺素 为抢救过敏性 休克 的首 选 转
药 物 ， 立 即 肌 肉 注射 ０ ５～Ｉｍ ， 情 严 重 者 可 静 脉 给药 并 可 ． ｌ病
１ ２月 ３ ０日， 因尿频 、 尿急 、 尿痛 到某三级 医院就诊 。妇科 白 带检查 ＷＢ ２ Ｃ（６＋） 血常规示 ： Ｃ９ ８×１ Ｌ 中性粒 细 ， ＷＢ ． ０／ 、
．
１２・ ５
中 国 医 学创 新
２１ ０ ０年 ６月 第 ７卷 第 １ ６期
Ｍｅｉ ｌ ｎｏａ ｏ ｆ ｈ ａＪｎ ．００ Ｖ １ ｏ １ ｄ ａ Ｉｎｖｔ ｎｏ ｉ ， ｅ２ １ ． ｏ． Ｎ ．６ ｃ ｉ Ｃ ｎ ｕ ７
［ ］丁 铭 臣． 经 系 统 疾 病 诊 断 学 ． 原 ： 西 科 技 出版 社 ， ２ 神 太 山
院 。现报 告 如下 。 １ 病 例 介 绍 患 者 ， ，４岁 ， 民 ， 素 体 健 ， 特 殊 病 史 。２ ０ 年 女 ３ 农 平 无 ０９
在 １５ 口服 药物 引起 的过敏性 休克 中， ９例 抗微生 物类药居 首
位 ， １２例 （ ５ ．４ ） 。 共 １ 占 ７４％
对于过敏性休克 ， 须就 地分 秒必争 地奋 力抢救 ， 忌 必 切
服 药物 引起过敏性休克的文献 进行 了分类 统计和分 析 ， 结果
作者单位 ：３ １０湖北省孝感市孝南 区西河镇卫生院 ４ ２０

多反应 离子检 测 （ ＭＲ Ｍ） ； 正 离子 （ ｐ ｏ ｓ ｉ ｔ ｉ ｖ ｅ ） ； 气 动辅助 电喷
雾离子化 （ Ｅ Ｓ Ｉ ） ； 见表 １
表 １ 质谱条件
国Ａ ｐ ｐ ｌ ｉ ｅ ｄ Ｂ ｉ ｏ ｓ ｙ ｓ ｔ ｅ ｍ ｓ 公司 ； Ａ Ｂ － ２ ６ ５ Ｓ 型精 密天平 （ 美 国梅特勒
公 司） ； Ｘ Ｗ一 ８ ０ Ａ微 型涡旋混合仪 （ 上 海沪西 分析 仪器厂 ） ； Ｔ ｈ ｅ ｒ — ｍｏ Ｂ Ｒ ４ ｉ 型高速离心机 （ 法国 Ｔ ｈ ｅ ｒ ｍ ｏ公 司 ） ； Ｕ Ｐ Ｔ优 普超 纯水机 （ 成都超纯科技有 限公司 ） ； Ａ ｎ ａ ｌ ｙ ｓ ｔ １ ． ５ ． １ 定量处 理软件 （ Ａ ｐ ｐ ｌ ｉ ｅ ｄ
Ｂ ｉ ｏ ｓ ｙ ｓ ｔ ｅ ｍ ｓ 公司， 美 国） 。
Ｉ ． ２ 试 验 用 药 及 试 剂
Ｃ ＡＤ： ６ ． ０ ０； Ｃ Ｕ Ｒ：２ ５ ． ０ ０ ｐ ｓ ｉ ； ＧＳ １ ：５ ０ ． ０ ０ ｐ ｓ ｉ ； Ｇ Ｓ ２ ：５ ０． ０ ０ ｐ ｓ ｉ ； Ｉ Ｓ：５ ５ ０ ０ ． ０ ０ Ｖ：
头孢克肟胶囊 （ Ｔ药 ） ， 规格： ２ ０ ０ ｍ ｇ ； 头孢 克 肟颗 粒 （ Ｔ药 ） ，
规格： １ ０ ０ ｍ ｇ 头孢克肟胶囊（ 世福素⑩， Ｒ药） ， 规格： ｌ Ｏ Ｏ ｍ ｇ ， 广州
白云 山制药总厂 头孢克 肟对 照品 （ 纯度： ８ ７ ． ４ ％） ， 批号： ０ ９ ０ ８ ３；
中图分类号 ： Ｒ ９ ６ ９ 文献标识码 ： Ａ 文章编号 ： １ ０ ０ ０— ０ ７ ０ ４ （ ２ ０ １ ３ ） ０ ５— ０ ０ ７ ２— ０ ２
头孢克肟 （ ｃ ｅ ｉ ｆ ｘ ｉ ｍ ｅ ， 头孢烯噻羧肟 ） 是 口服 用于一线治疗 的

稀释至1 000 mL)112.0 mL ，混合后，用纯化水稀释1 000 mL ，即得。

pH 7.2磷酸盐缓冲液：量取0.2 mol/L 磷酸二氢钾溶液(称取磷酸二氢钾27.22 g ，加纯化水溶解并稀释至1 00 mL)250 mL ，0.2 mol/L 氢氧化钠溶液(称取氢氧化钠8.00 g ，加纯化水溶解并稀释至1 000 mL)173.5 mL ，混合后，用纯化水水稀释1 000 mL ，即得。

pH 7.5磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液：取0.05 mol/L 磷酸氢二钠溶液1 000 mL ，加0.025 mol/L 枸橼酸溶液1 000 mL ，并调pH 值至7.5，即得。

水：纯化水。

备注：以上六种介质使用的纯化水均是经脱气的。

2.2 溶出曲线测定精密称取头孢克肟对照品，用溶出介质(水、pH 1.2盐酸溶液、pH 4.5乙酸盐缓冲液、pH 6.8磷酸盐缓冲液、pH 7.2磷酸盐缓冲液、pH 7.5磷酸盐缓冲液)定量稀释制成10 μg/mL 的头孢克肟溶液，作为对照品溶液，采用紫外-可见分光光度法，在288 nm 波长检测样品吸光度。

取参比制剂样品，分别以六种溶液为溶出介质，以两种方法进行实验(篮法，100转；桨法，50转，加沉降篮)，分别在对应的取样时间点，取出实验溶液1 仪器与试剂1.1 仪器电子天平，自动溶出仪，紫外分光光度计。

1.2 试剂头孢克肟胶囊(日本长生堂制药株式会社)，盐酸(试剂级)，氢氧化钠(试剂级)，磷酸二氢钾(试剂级)，乙酸钠(试剂级)，乙酸(试剂级)，磷酸氢二钠(试剂级)。

2 溶出曲线的测定2.1 溶出介质配制pH 1.2盐酸介质：量取盐酸7.65 mL ，用纯化水稀释至1 000 mL ，摇匀即得。

pH 4.5醋酸盐缓冲液：称取乙酸钠2.99 g ，加200 mL 纯化水溶解，量取2.0 mol/L 乙酸溶液14 mL [量取乙酸120.0 g (114 mL)，用纯化水稀释至1 000 mL]，用纯化水稀释至1 000 mL ，摇匀，即得。