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收稿日期:20052032301基金项目:甘肃省自然科学基金项目(ZR 2972068)1硒酸酯多糖的免疫调节与抗肿瘤作用张哲文1,魏虎来2,苏海翔2(11兰州大学基础医学院;21兰州大学医学实验中心,甘肃兰州 730000) 硒(Se )是人类必需的微量元素之一,多年来国内外对硒的生物学功能进行了大量研究,尤其是硒与肿瘤的关系,已成为硒生物学功能研究中最为令人关注的领域之一,并取得了重大进展[1]。
流行病学调查、动物实验和临床应用研究证实硒是许多肿瘤强有力的预防剂、抑制剂和治疗辅助剂,能够减轻化疗药物的毒副作用,增加机体对抗肿瘤药物的耐受性而不影响其抗癌活性。
近年的研究表明,与亚硒酸钠等无机硒相比,硒酸酯多糖、硒酵母、富硒麦芽等有机硒化合物具有生物活性高,硒的生物利用度高,不易蓄积,毒性极低等特点,更适合于人体生理和临床应用。
随着生命科学的发展,多糖和硒元素在生命过程中的重要作用日渐引人注目,本文重点综述一种全新的有机硒化合物硒酸酯多糖的免疫调节作用和抗肿瘤效应。
1 硒酸酯多糖的生物特性卡拉胶是从红藻中提取的天然植物胶。
分为Kappa 型(由鹿角藻中提取)和Iota 型(由麒麟菜中提取),其化学本质为硫酸酯多糖。
硒酸酯多糖又称硒化卡拉胶(Kappa 2Selenocarrageenan ,KSC ),是人工制备的卡拉胶的硒化产物。
卡拉胶是β2D 2吡喃半乳糖与3,62内醚222D 2吡喃半乳糖以C1,3键和C1,4键交替连接构成的无分支链型硫酸酯多糖。
其结构中的硫部分地被硒取代,即形成硒酸酯多糖。
此有机结构能够有效地提高硒的生物利用度和生理功能,且毒副作用比无机硒大大降低,是一种安全、有效、健康的富硒化合物[2]。
KSC 具有硒和多糖的双重功效,具有优势互补,彼此协同增效的特点,具有广泛的生理活性,兼具有机硒和多糖的诸多生理功能,已证明KSC 在体内外具有显著的抗肿瘤免疫调节作用,可抑制肿瘤细胞增殖、增强免疫功能和降低化疗药物的毒副作用等。
铁剂可分为无机铁与有机铁，也可分为口服铁剂和静脉铁剂，临床可用于贫血的治疗，如缺铁性贫血（IDA）、慢性肾脏病贫血、术后失血性贫血、肿瘤相关性贫血等。
一．铁剂的种类与区别无机铁剂有硫酸亚铁。
有机铁剂有葡萄糖酸亚铁、富马酸亚铁、琥珀酸亚铁、右旋糖酐铁、蛋白琥珀酸铁口服溶液、山梨醇铁等。
口服铁剂有硫酸亚铁、琥珀酸亚铁、富马酸亚铁、多糖铁复合物等。
二价铁的溶解度大，易被人体吸收，三价铁在体内吸收仅相当于二价铁的1/3，一般首选亚铁制剂。
静脉铁剂有蔗糖铁、右旋糖酐铁、山梨醇铁、羧基麦芽糖铁、异麦芽糖铁、葡萄糖醛酸铁、纳米氧化铁等，国内主要是蔗糖铁和右旋糖酐铁，两者改善贫血的疗效相似，但不良反应率有所不同，蔗糖铁与右旋糖酐铁相比，前者总体不良反应率、严重不良反应率、病死率均明显降低，一般推荐蔗糖铁。
二．铁剂的选用⑴口服铁剂①服用方法胃肠道不良反应如如恶心、腹痛、便秘与腹泻等比较严重，餐后服用可减少胃肠道刺激。
②降磷治疗含铁磷结合剂柠檬酸铁适于肾病透析者的降磷治疗，同时可增加血清铁蛋白水平，降低透析者对促红细胞生成素（EPO）的需求，改善贫血。
③禁忌症血色素沉着症及含铁血黄素沉着症者禁用；不能与静脉铁剂同时使用。
⑵注射铁剂①研究表明，右旋糖酐铁的不良反应主要与高分子质量右旋糖酐铁有关，推荐使用小分子质量右旋糖酐铁。
②游离铁可能致氧自由基产生，引起组织毒性，在使用注射铁剂前应检测血清铁蛋白水平，确诊铁缺乏。
禁用于体内铁负荷过多者。
③铁剂治疗促进氧自由基产生，增加感染机会，同时静脉补铁有促进炎症和细菌生长的可能性，因此全身活动性感染时禁用，禁用于急慢性感染者。
三．铁剂的联合用药⑴可与铁剂联合的药物①维生素C：口服铁剂服用后仅有10%左右被人体吸收，同时服用维生素C可增加铁的吸收约30%，因此建议与维生素C共用。
②促红细胞生成素（EPO）：在EPO治疗期间可能会发生绝对性或功能性缺铁，原因可能是因不能迅速动员和释放体内的储存铁以满足EPO刺激下骨髓造血加快对铁的需求，造成铁相对不足及可能影响后续EPO的效果。
氧化石墨烯作为抗肿瘤药物纳米载体的性能研究进展作者：钟余特赵立春唐农冷静宋策王雪于培良来源：《世界中医药》2019年第01期摘要氧化石墨烯由于其特殊的理化性质现已在各种领域得到了广泛的应用。
在肿瘤治疗方面，其常被用作抗肿瘤药物的载体。
鉴于其表面丰富的修饰位点，可有目的性地对其表面结构进行改造与修饰以更好地发挥其载药与释药作用。
本文综述了部分国内外对其结构改造方面的研究以及将其作为抗肿瘤药物载体的研究，旨在为今后进一步开发其在抗肿瘤方面的应用提供理论依据。
关键词氧化石墨烯;抗肿瘤;结构改造;分散性;血液相容性;细胞粘附性;细胞毒性;纳米载体中图分类号：R203文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.01.051石墨烯（Graphene）是一种由碳原子以Sp2杂化方式连接形成的蜂窝状碳结构物质，是目前世界上发现的最薄的新型纳米材料。
由于其具有良好的电学、力学、热学、光学及等特性而成为“新材料之王”，被誉为“黑金”[1]。
石墨烯性能优异、成本低廉，经过数十年的研究与发展，现已在新能源、复合材料以及生物医学等领域得到了应用[2]。
1分类综述1.1氧化石墨烯氧化石墨烯（Graphene Oxide，GO）是石墨烯的氧化物，不同原材料及不同方法制备所得的GO结构存在一定差异，故现今对其结构研究尚未很明确，但确定其同石墨烯一样具有六角形蜂巢层状结构，边缘多含有羧基，平面上主要有环氧基、酚羟基、内酯等含氧基团[3]。
纯石墨烯不溶于水，而GO由于结构上含氧基团的存在，其片层间具有静电斥力，使其在水及其他有机溶剂中体现良好的分散性，由于GO上面含有如此豐富的修饰位点，可通过对GO中C/O的调节实现对其亲疏水性的调控[45]。
鉴于其较高的比表面积与特殊的两亲性，GO可以通过多种作用力与其他分子共价结合，构成的复合纳米材料各种性能都较石墨烯相比更为优异。
再加上GO特殊的荧光猝灭以及光热转化特性，其在生物医学领域的应用前景较石墨烯而言更为良好，且已经在药物运输、生物传感、肿瘤光热治疗等方面得到了一定的应用[6]。
有机硒原料药是指以有机化合物形式存在的硒元素，并作为药物的活性成分或中间体使用。
其中一些常见的有机硒原料药包括：
1.硒酸钠（Sodium selenite）：硒酸钠是一种无机硒化合物，常用于制备有机硒化合物的
中间体。
它在医药领域被用作抗氧化剂、抗癌药物和辅助治疗药物。
2.硒酸亚铜（Copper selenite）：硒酸亚铜是一种有机硒化合物，具有抗菌、抗病毒和抗
肿瘤等药理作用。
它常被用作某些眼科疾病的治疗药物。
3.亚硒酸二异丙酯（Isothipendyl diselenide）：亚硒酸二异丙酯是一种含硒的有机化合物，
具有抗过敏和抗炎症作用。
它常被用作抗组胺药物的成分之一。
4.亚砜基硒酸盐（Selenomethionine）：亚砜基硒酸盐是一种含硒的氨基酸衍生物，常用
作营养补充剂。
它可以提供人体所需的硒元素，具有抗氧化和免疫增强作用。
这些有机硒原料药在医药领域中被广泛应用，不仅作为药物活性成分存在，还可用于合成其他有机硒化合物。
在使用这些有机硒原料药时，需要严格遵循相关法规和使用说明，并在专业指导下进行合理使用。
碳酸铯（CAS号：534-17-8）简介碳酸铯是一种无机化合物，化学式为Cs2CO3，是由铯阳离子（Cs+）和碳酸根离子（CO3^2-）组成的化合物。
它是一种白色结晶固体，在室温下稳定。
碳酸铯可溶于水，但在空气中会吸湿。
物理性质•外观：白色结晶固体•分子量：325.82 g/mol•密度：4.072 g/cm³•熔点：610 °C•沸点：不适用•溶解性：可溶于水化学性质1.碳酸铯是一种碱性化合物，能与酸反应生成相应的盐和水，如与盐酸反应生成氯化铯和二氧化碳：Cs2CO3 + 2HCl → 2CsCl + CO2 + H2O2.碳酸铯可用作催化剂，参与有机合成反应，如催化酯化反应、酰基化反应等。
3.碳酸铯也可用作玻璃制造中的助熔剂，能降低玻璃的熔化温度，提高玻璃的透明度。
4.碳酸铯还可用于光电子器件的制备，如光电池、光电二极管等。
5.碳酸铯在高温下可以分解生成碳酸盐和氧化铯：2Cs2CO3 → 2Cs2O + 3CO2应用领域1.光电子器件制造：碳酸铯在光电子器件制造中具有重要的应用，如太阳能电池、光电二极管等。
碳酸铯在这些器件中作为杂质掺入物，能够调节材料的能带结构，提高器件的性能。
2.玻璃工业：碳酸铯作为助熔剂广泛应用于玻璃制造中。
通过掺入适量的碳酸铯，可以降低玻璃的熔化温度，提高玻璃的透明度和质量。
3.催化剂：碳酸铯作为催化剂参与有机合成反应，如酯化反应、酰基化反应等。
其碱性性质使其能够促进这些反应的进行，提高反应的效率和产率。
4.医药领域：碳酸铯在医药领域也有一定的应用价值。
研究表明，碳酸铯具有抗病毒、抗肿瘤等药理活性，可以作为药物的活性成分或辅助成分。
安全注意事项1.碳酸铯具有一定的腐蚀性和刺激性，应避免直接接触皮肤和眼睛。
在操作过程中应佩戴适当的防护装备，如实验手套、护目镜等。
2.在储存和运输过程中，应避免碳酸铯受潮和受热，以防止其分解和不必要的危险。
3.碳酸铯应储存在干燥、通风良好的地方，远离火源和易燃物。
抗肿瘤无机药物简介9090722*【摘要】：自从顺铂作为抗肿瘤药物被开发利用以来，无机药物已经成为新一类的抗肿瘤化疗药物。
本文参阅相关文献，简单介绍铂、钌、铜、稀土、硒等抗肿瘤药物的抗肿瘤机制及药理作用。
并对抗肿瘤无机药物在今后的一个时期的研究方向作了简单的展望。
【关键词】：抗肿瘤；无机药物癌症作为疾病中的第二大死亡原因，严重威胁着人类的健康，全世界每年约有700 万人死于癌症。
其中我国每年有150万人死于癌症，癌症已成为我国各类死因的头号杀手。
1969年美国密歇根州立大学的生物物理学家Barnett Rosenberg，偶然发现顺铂具有抗肿瘤活性，激发了人们对抗癌无机药物的关注。
美国国家癌症研究所曾对周期表中的55个元素的一万一千种金属及其化合物，做了系统的、大规模实验动物试验，发现镓、；钌、铅、铂、钒、锡等式中金属元素的10%的试验化合物，具有抗肿瘤活性。
【1】此外被科学家称之为人体微量元素中的“抗癌之王”的硒，其化合物也具有广泛的抗癌作用。
本文正式在这种背景下，对抗肿瘤铂配合物、抗肿瘤钌配合物、抗肿瘤铜配合物、抗肿瘤稀土配合物以及硒的抗肿瘤化合物做一个简单介绍。
1、抗肿瘤铂配合物【2】第 1代铂配合物抗肿瘤药物：顺铂[Cisplatin顺式-二氨二氯合铂(‖) CDDP ]，用于临床上治疗睾丸癌、头颈肿瘤和膀胱癌、妇科肿瘤等 40多种肿瘤，顺铂已成为最广泛使用的抗肿瘤药物之一。
顺铂属细胞周期非特异性药物 ,其抗癌机制一般认为：主要作用于DNA 上的鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶，形成 DNA单链内或双链间两点的交叉连接，从而破坏 DNA 的结构。
它可通过损伤细胞的DNA而诱导肿瘤细胞凋亡，最终导致癌细胞的死亡。
但CDDP 主要有两个明显的不足：一是毒副作用，氧化损伤可能是导致顺铂产生毒性的机制之一；而是对于常见的人类肿瘤类型没有抗癌活性级出事阶段后产生抗药性。
第2代铂配合物抗肿瘤药物：卡铂[也称碳铂，Carboplatin，顺-1,1-环丁烷二羧酸二氨基合铂，CBP；JM8]，80年代开发的，现在仍是临床使用的主要抗肿瘤药物。
其生化性质、抗肿瘤活性和抗瘤谱与顺铂相似，但毒性更小，溶解度比顺铂高，但与顺铂有交叉耐药性。
卡铂的作用机制与顺铂相似，主要能引起靶细胞DNA的交叉联结，阻碍 DNA合成与复制，从而抑制肿瘤细胞生长。
第3代铂配合物抗肿瘤药物：近20年来，第3代铂类药物的研究出现了基于耐药性机制的新型铂类药物设计。
以奥沙利铂，奈达铂、乐铂、环己二氨脂肪酸合铂、赛特铂等为代表。
其中环己二氨脂肪酸合铂[顺式-双--新癸酸-反式-R，R -1，2--环己二胺合铂 (Ⅱ)，L- NDDP ]是制成脂质体的二氨基环己烷类铂配合物，是第一个进入临床试验的亲脂性铂配合物。
通过脂质体改变生物利用度，降低毒性，利用二氨基环己烷克服耐药性。
与顺铂无交叉耐药性，其机制可能是脂质体增加了顺铂耐药细胞对该药物的吸收，减少排除或减缓细胞内药物的降解，改变细胞内药物分布及与 DNA的相互作用。
近几年来，在进行铂类药物方面的研究中发现：铂 (Ⅳ)类配合物在许多方面优于相应的铂 (Ⅱ)类配合物。
它不仅保留了铂 (Ⅱ)类配合物广谱、高效的抗癌特性，而且具有体积蓄积少，毒副作用低的优点。
同时，由于该类配合物具有良好的水溶性，故可以采取多种给药途径，尤其适合于胃肠给药。
其中，赛特铂[也称沙铂、乙酸铂，Satrap latin，顺式-二氯-反式 -二乙酸-顺式-氨，环己胺合铂 (Ⅳ)， JM216 ]是第三代抗肿瘤药物的第一个进入临床的口服药物。
该口服药抗肿瘤活性高，疗效与顺铂相当，而且与顺铂不产生交叉耐药，其剂量限制性毒性为骨髓抑制及恶心呕吐。
其作用机理尚不完全清楚。
通过大量研究 ,初步确定铂类抗癌药物的抗癌机制可分4步：跨膜转运、水合解离、靶向迁移和作用于DNA。
铂配合物产生细胞毒性和抗肿瘤活性的原因是与肿瘤细胞的DNA结合。
结合方式包括与 DNA双螺旋分子中单股链段内相邻的鸟嘌呤多链键合；与 DNA双螺旋双股链段间的多链键合；少量与 Protein-DNA间多链键合，从而干扰DNA的复制，抑制肿瘤细胞的分裂。
2、抗肿瘤钌配合物【3】大多数报告认为钌的配合物是低毒性的而且易于被肿瘤组织吸收；国际上普遍认为，钌配合物将成为最有前途的抗癌药物之一。
而且欧盟自1997年成立了钌抗癌药物的研究和发展工作组，加强相应的研究，某些钌的金属配合物药物已经进入一期临床。
一般认为钌配合物与顺铂有着不同的作用机制，因而有不同的抗肿瘤谱。
首先，Ru (Ⅲ)和Ru （Ⅱ)的配合物都是六配位八面体的构型；而Pt (Ⅱ)通常采取四配位平面正方形的模式，Pt (Ⅳ)通常则为八面体配位模式。
其次，Ru (Ⅲ)和Ru (Ⅱ)之间氧化还原都容易发生，但是Pt (Ⅱ)和Pt (Ⅳ)之间的转化则往往伴随着配合物构型改变，以及分子内键长的剧烈变化。
钌配合物普遍的低毒性有可能归结为配合物进入体内之后，最初都充当前体药物的角色，通过水解或者由Ru (Ⅲ)向Ru (Ⅱ)的还原而被激活，即“还原活化(activation by reduction)”。
同时，由于跟铁的相似性，钌可以模拟铁和很多生物大分子相结合，特别是血浆中的血清蛋白和转铁蛋白，从而通过“转铁蛋白传输(trans ferrin2targeted delivery)”。
而快速分裂的癌细胞对铁的需求比正常细胞要大，在细胞表面有大量的转铁蛋白受体(trans ferrin receptor) ,能结合更多结合了金属的转铁蛋白。
所以钌配合物主要结合癌细胞，与正常细胞作用相对较少，从而降低配合物的毒性。
就作用目标而言，铂类配合物的靶标主要是DNA，而对于钌配合物，只有一部分遵循了这个原则，甚至于对于有些钌配合物，与蛋白的结合被认为扮演着更为重要的角色。
【4】在2006年完成一期临床实验的KP1019，是Keppler等人在上世纪80年代中后期合成的。
这类配合物的基本通式为[HL] [trans-Ru (Ⅲ) L2Cl4 ],其中L为含氮杂环配体，以吲哚为主要配体。
它们对结肠癌有明显的治疗效果，它能通过线粒体途径诱导细胞凋亡，能抑制一些顺铂不起作用的肿瘤的生长，而且在体内和体外实验中，都没有产生耐药性，也没有很严重的副作用。
KP1019系列配合物一个普遍的特征就是具有强的蛋白结合能力，研究表明KP1019能和去铁转铁蛋白结合，而且KP1019 的结合速率相当快，这有可能是KP1019低毒的解释，而转铁蛋白则有可能作为这类配合物的传输蛋白。
3、抗肿瘤铜配合物铜作为人体必需的微量元素，以铜蛋白的形式存在于动物体内，铜配合物因其较强生物活性以及丰富多彩的结构，引起了人们的极大关注。
近年来相继合成了许多具有较强抗癌活性、杀菌活性、抗增殖作用以及抗有丝分裂的铜配合物。
研究发现，对氯苯乙酮缩氨基硫脲合铜(Ⅱ)和对甲氧基苯乙酮缩氨基硫脲合铜(Ⅱ)，对体外S180腹水癌细胞、小鼠实体瘤S180有抑制作用，这2个化合物具有较好的体内、外的抗癌活性，铜(Ⅱ)的缩氨基硫脲配合物可作为抗癌药物进一步研究。
【5】虽然很多文献都表明无机铜和有机铜都具有良好的抑瘤效果，但铜的氧化伤害使其成为一把双刃剑，其强氧化性会对多种脏器甚至DNA造成损伤。
研究表明【6】，一种新型的肌肽（β-丙氨酰组氨酸）与铜的配位化合物β-AH-Cu，在体外抑瘤实验和急性毒性和血液指标实验的结果表明，该配合物的毒性低于已报道的CuNG，而抑瘤效果则更好。
4、抗肿瘤稀土配合物流行病学调查结果表明稀土作业工人的肿瘤发生率明显地狱对照组人群。
进一步研究表明稀土元素一方面可对抗人类多种肿瘤细胞株（如乳腺癌、肺癌、白血病等）的生长和增殖，另一方面又可处进正常细胞的生长，这就为稀土应用于肿瘤治疗提供了一定的实验依据。
近年来的动物实验表明，一些稀土土化合物确实有一定的抗癌效能。
例如，柠檬酸镧（0.1和1.0mg·kg-1BW）抑癌率分别为44.7%、37.7%，柠檬酸柿 (01005mg·kg- 1BW)抑癌率26.11% ,混合硝酸稀土(32mg·kg- 1BW)抑癌率 40.01%。
多数研究认为，稀土抗癌机制主要有一下几方面：第一、稀土对癌组织有较强的亲和力，稀土与癌组织结合后可干扰癌细胞的代谢和DNA的合成；第二、稀土可以像一把“剪刀”一样可剪切核酸链，使其发生水解、断裂；第三、稀土能选择性的破坏恶变或癌变的细胞内部的超微结构；第四、稀土能一直癌基因的表达，同时又能增强抑癌基因的表达。
具体的机理还在研究之中。
【7】5、硒的抗肿瘤化合物【8】早期应用硒的化合物预防癌症，大多是利用亚硒盐和二氧化硒，利用Na2SeO3抑制致癌物的作用，达到防癌抗癌的效果。
但是无机硒化合物具有蓄积性毒性和致突变作用，不宜由于医疗，尤其是高剂量。
于是科学家们寻找到了大量有机硒化合物作为抗肿瘤药物，如Ebselen衍生物、硒代卵磷脂类化合物、硒酸酯多糖、硒壳聚糖、富硒维酶素等。
和无机硒相比，有机硒化合物，吸收率高、生物活性强、毒性低、环境污染小，不仅能够更好地发挥硒的作用，而且在激发免疫反应上也比无机硒更显著，抗肿瘤作用更强。
随着纳米技术的发展，硒纳米材料应运而生。
目前报道的有：红色元素硒，为膜和以蛋白质为分散剂的新型纳米粒子；氨基酸纳米硒，利用氨基酸修饰包裹具有生物活性的红色纳米硒，所得产物实际上是氨基酸纳米硒与维生素的复合物；阿拉伯胶纳米硒，以阿拉伯胶溶液为分散体系制备的纳米硒。
研究表明，纳米硒具有抑瘤作用，具有抑制致癌物的作用，还能和其他抗癌中药搭配产生协同作用。
与无机硒、有机硒相比，纳米硒具有高安全性和生物活性。
纳米硒的毒性比无机硒和天然有机硒明显降低，其急性毒性是无机硒的1/7，短期毒性显著低于无机硒，长期毒性全面低于天然有机硒和无机硒。
6、研究展望无机药物作为抗肿瘤药物，目前大多数仍处于试验阶段，深入研究抗肿瘤药物的抗肿瘤机制，设计和合成出新型结构的高效低毒抗肿瘤化合物是目前的重要任务。
随着具有抗肿瘤活性的无机药物越来越多的被发现，对其抗肿瘤活性的研究的深入，将会有更多的无机药物作为抗肿瘤药物应用于临床。
由于纳米材料和纳米技术日新月异的飞速发展，人们要不断从传统的医药和临床治疗中走出来，开辟一条前所未有的新途径，那就是应用纳米材料和纳米技术在药物的研制和应用中。
纳米材料和纳米技术，将在医药制备和临床实践中带给人们一种全新的感觉和全新的思维方式。
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