P一糖蛋白抑制剂对两性霉素B血脑屏障

国产两性霉素B抢先治疗血液病患者肺部侵袭性真菌感染的疗效与安全性分析柴俊月;魏娜;崔婷婷;许兰平;黄晓军【摘要】目的观察国产两性霉素B抢先治疗血液病患者侵袭性肺部真菌感染(以下简称IFI)的疗效与不良反应.方法回顾性分析我院2004年12月～2008年12月间,45例免疫功能低下IFI患者接受国产两性霉素B治疗的临床资料.结果 45例患者均应用两性霉素B治疗两周以上,最长应用时间为14周,中位数6周.总有效率为86.7%,不良反应主要有低钾血症、发热、转氨酶升高、肾功损害、胃肠道反应,根据WHO药物毒性分级标准均为Ⅰ～Ⅱ级毒性.结论国产两性霉素B对于血液病患者IFI临床诊断的抢先治疗疗效肯定,不良反应可耐受.【期刊名称】《中国真菌学杂志》【年(卷),期】2010(005)003【总页数】4页(P144-147)【关键词】两性霉素B;血液病;侵袭性真菌感染;抢先治疗【作者】柴俊月;魏娜;崔婷婷;许兰平;黄晓军【作者单位】北京市第六医院血液科,北京,100007;北京市第六医院血液科,北京,100007;北京市第六医院血液科,北京,100007;北京大学人民医院血液病研究所,北京,100044;北京大学人民医院血液病研究所,北京,100044【正文语种】中文【中图分类】R756.6近年来，随着强烈化疗及造血干细胞移植的广泛开展，血液病患者暴露于免疫功能低下的时间延长，侵袭性真菌感染的发病率明显上升，由于IFI的临床表现无特殊性，病原体的检出需要一定时间，难以早期诊断，而延误治疗常导致患者死亡。

因此早期治疗显得尤为重要。

在众多昂贵的抗真菌药物用于临床后，国产两性霉素B 具有显著的价格优势，是否还可以作为选择之一值得探讨。

本文回顾性分析了2004年12月～2008年12月期间经临床诊断为肺部IFI的45例患者应用国产两性霉素B抢先治疗的疗效及安全性。

1 材料与方法1.1 病例45例均为2004年12月～2008年12月在本院住院患者，符合(中华内科杂志编委会制定的血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则标准修订版)诊断标准［1］，其中男23例，女22例，年龄范围为16～57岁，中位年龄39岁。

·综述·脑梗死是脑卒中最常见的一种类型，发病率及致残率高。

脑梗死的防治一直是研究的热点。

脑组织缺血后，脑细胞代谢障碍导致凝固、变性或沉淀的蛋白质增多并积累，加重细胞应激性损害并加速细胞死亡[1]。

热休克蛋白（heat shock proteins ，HSPs ）可作为缺血相关的应激蛋白在脑组织缺血后被诱导激活，在脑损伤中起到重要作用，依据其分子量的大小可分为6个家族，依次为HSP100、HSP90、HSP70、HSP60、HSP40及小HSPs 家族[2]。

HSPs 作为分子伴侣可协助蛋白质的正确折叠、防止受损蛋白质的聚集，促使错误折叠的蛋白质降解等[3]。

研究指出HSPs 在脑梗死的损伤中起重要作用，靶向某些HSPs 可能对缺血性损伤的脑组织起保护作用。

因此，本文将与脑梗死相关的HSPs 的最新文献进行综述，为后续开展以HSPs 为靶点药物的研发及相关药物的临床转化提供理论依据，为脑梗死的治疗提供新的思路。

1HSP90与脑梗死HSP90是一种高度保守的同源二聚体蛋白，在人体内含量丰富，在维持细胞结构和功能稳定中起重要作用。

神经元缺血缺氧后HSP90含量明显升高，靶向抑制该蛋白可通过多方面发挥抗缺血性卒中的作用[4,5]。

Serwetnyk 等[6]研究显示，脑组织缺血缺氧后HSP90含量增多并可正向调控缺氧诱导因子-1α通路，损坏血脑屏障的完整性。

Zhang 等[7]发现HSP90在脑梗死患者血清中升高并与破坏血脑屏障完整性的基质金属蛋白酶（matrix metalloprote-inase ，MMP ）9呈正相关，在大脑中动脉闭塞（middle cerebral artery occlusion ，MCAO ）模型小鼠中使用HSP90的抑制剂阿螺旋霉素可降低经典炎症因子核因子κB （nuclear factor of κB ，NF-κB ）和MMP9的活性，使梗死面积缩小，神经功能得到明显改善。

toxifylline on cytosolic calcium and on the erythrocyte mor2 phology during ageing.Clin Hemorheol,1994,14:797～805 9　Y oshida H,Satoh K,Imaizumi T.Activity of platelet activat2 ing factor acetylhydrolase in red cell membrane.Am J Hema2 tol,1992,40:61～6310　Y oshida H,Satoh K,Takamatsu S.Platelet2activating factor acetylhydrolase in red cell membranes.Does decreased activi2 ty impair erythrocyte deformability in ischemic stroke pa2 tients?Stroke,1993,24(1):14～1811　G iuffetti G,Aisa G,Mercuri M,et al.Effect of ticlopidine on the neurologic outcome and the hemorheologic pattern in thepostacute phase of ischemic stroke,a pilot study.Angiology, 1990,41(7):505～51112　Chan YW,Kay CS.Pentoxifylline in the treatment of acute ischaemic stroke:a reappraisal in Chinese stroke patients.Clin Exp Neurol,1993,30:110～11613　Kuzuya F,Hayakawa M.Effect of nisoldipine on red cell de2 formability and platelet aggregation in stroke patients.Arzneimttelforschung,1994,44:1214～121614　范家骏,赵国欣.血液流变学基础与临床.西安:陕西科学技术出版社,1995:321(1996212218收稿　1997204228修回)血脑屏障对大分子肽类药物的通透性第二军医大学长海医院神经内科(200433)　许金明　综述　郑惠民　审校 摘要　血脑屏障对大分子肽类药物的通透性直接关系到中枢神经系统疾病的药物治疗效果。

抗真菌药物的合理应用两性霉素B仍然是我们不可或缺的一线抗真菌药物，如隐球菌脑膜炎的治疗，尽管氟康嗖能很好地透过血脑屏障，但迄今为止两性霉素B依然是治疗隐球菌脑膜炎的首选药物。

尤其是近年来随着对侵袭性真菌认知度的加深，我们看到除了最为常见的念珠菌、曲霉外，其它致病性真菌也在逐渐增多，诸如接合菌（毛霉、犁头霉、根毛霉等）、尖端赛多抱、马尔尼菲青霉、组织胞浆菌等，在临床实践中也会时有发生。

像接合菌感染，病情极为凶险，病死率极高，而两性霉素B是目前唯一对接合菌有效的药物，国外新近上市的泊沙康嗖虽对接合菌也有效，但为口服药物，然而由于存在严重不良反应而大大制约其广泛应用，特别是危重病人都存在不同程度的重要器官功能障碍。

两性霉素B脂质制剂虽能显著降低其不良反应，但费用相对昂贵，使其应用受到一定限制。

如前所述，目前治疗侵袭性真菌常用的还有三嗖类、棘白菌素类和喀哽类抗真菌药物，我们在具体选择时主要根据两方面来考虑：首先，要确定采用哪种抗真菌治疗策略，是预防治疗、经验性治疗，或确诊治疗，由此参照指南选择相应治疗药物。

其次，根据病人感染病原菌、部位、病情轻重以及药物敏感性试验来确立个体化的治疗方案。

但有一点是值得注意的，即现有的任何一种抗真菌药物都不能对所有真菌具有抗菌活性，每种药物的局限性就应注意规避。

如氟康嗖对克柔念珠菌天然耐药，对光滑念珠菌抗菌活性差，对丝状真菌不具抗菌活性；伊曲康嗖、伏立康嗖对接合菌无效；两性霉素B对葡萄牙念珠菌、土曲霉、尖端赛多泡、多育赛多抱和白吉利丝抱酵母活性差；卡泊芬净、米卡芬净对隐球菌、镰刀霉、接合菌无效。

在临床实践中对于治疗策略中预防治疗和确诊治疗的指证把握相对较易，而经验性治疗和抢先治疗的选择有时较为困难。

经验性治疗在血液病学科的概念是指：在免疫缺陷、长期应用糖皮质激素治疗后，出现不明原因发热,广谱抗菌药物治疗4-7天无效者，或起初有效，但3~7d后再出现发热，在积极寻找病因同时，可经验性应用抗真菌药物治疗。

2024年河南省执业药师继续教育答案（全）药物溶解与溶出及释放1.下列关于溶剂化作用与水合作用的说法不正确的是（C）A.离子大小与离子表面积是水分子极化的决定性因素B.药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度C.离子水合数目随离子半径的增大而增大D.药物离子的水合作用与离子性质有关E.阳离子与水分子作用力强，可在其周围形成水膜2.茶碱在烟酰胺的存在下溶解度增加，烟酰胺的作用是（E）A.增溶B.潜溶C.乳化D.助悬E.助溶3.下述哪种方法不能增加药物的溶解度（E）A.加入助溶剂B.加入增溶剂C.使用混合溶剂D.制成可溶性盐E.加入助悬剂4.根据载体和药物特点，固体分散体的制备方法可采用熔融法、溶剂蒸发法和溶剂-熔融法。

（A）A.正确B.错误5.增加固体药物的粒径和表面积有助于增加药物的溶出速度。

（A）A.正确B.错误药物结构与药物代谢1.单选题：下列药物过量使用会导致肝毒性的是（D）A.贝诺酯B.布洛芬C.阿司匹林D.对乙酰氨基酚2.单选题：药物代谢通常分为（A）相。

A.二相B.三相C.四相D.五相3.单选题：下列药物不是通过水解反应进行代谢的是（D）A.阿司匹林B.可卡因C.氯化琥珀胆碱D.氯霉素4.单选题：软药设计的目的是（C）A.解释药物作用机制B.设计活性更好的化合物C.易于代谢排泄，避免蓄积毒性D.延长作用时间5.判断题：在进行代谢时，酶对药物的立体结构具有选择性。

（A）A.正确B.错误药品及药品标准1.单选题：现行中国药典分为几部（C）A.二部B.三部C.四部D.五部2.单选题：下列哪一项是《药物临床试验质量管理规范》的简称（A）A.GCPB.GLPC.GMPD.GSP3.单选题：国家药品标准体系的核心的是（D）A.《中华人民共和国药品管理法》B.《中华人民共和国疫苗管理法》C.《药品注册标准》D.《中华人民共和国药典》4.判断题：按其安全性，非处方药又分为甲类和乙类两种，安全性更高的是甲类非处方药。

跨越血脑屏障秦鑫张英起颜真(第四军医大学生物技术中心, 西安710032)摘要: 由于血脑屏障的存在,许多神经中枢系统疾病的潜在治疗药物在应用中受到限制,故在寻找治疗该类疾病的新方法和新药物时,人们必须考虑如何有效地使药物穿越血脑屏障进入脑细胞以达到治疗的目的,从最初人为地开放血脑屏障,到现在利用分子生物学的方法寻找和构建合适的载体携带药物进入脑细胞,本文综述了目前已经建立的和正在探索中的几种方法。

关键词:血脑屏障; 中枢神经系统疾病中图分类号:Q73 ; R363在寻找或发展治疗脑疾病的新方法和新药物时,人们不得不考虑到大脑的血脑屏障这一棘手的问题。

19 世纪末,德国细菌学家Ehrlich 发现注入机体的染料可以将全身所有器官染色,却独独不能将大脑染色。

后来他的一个学生Goldman 继续了这个实验,发现将染料注入脑髓液中,只有大脑被染色而其他器官不被染色,由此Goldman 正式提出了血脑屏障(blood2brain2barrier BBB) 的概念[ 1 ] 。

但直到20 世纪60 年代,电子显微镜的研究才揭示了血脑屏障的解剖学基础。

解剖学上,血脑屏障是一层连续的覆盖在99 %脑毛细血管腔表面的内皮细胞膜,收稿日期:2002210229作者简介:秦鑫(1979 —),女,硕士研究生;颜真(1961 —),女,教授,硕士生导师;张英起(1962 —),男,教授,博士生导师。

该内皮细胞非常扁平,直径约6. 0μm ,由两层胞膜组成,厚度约0. 3μm ,细胞之间的紧密连接象拉链一样紧紧锁住内皮细胞间的间隙[ 2 ] 。

除此以外,缺乏饮液小泡和内皮细胞膜表面的负电荷也是血脑屏障的独特特征。

由于血脑屏障的这些独特结构,使得大脑在吸收外界物质时十分地严谨和“挑剔”,不仅对所吸收分子的大小有限制,而且对它们所负的电荷和溶解性有要求,只有一些大脑必须的糖类、氨基酸类等分子才能穿越血脑屏障到达脑细胞。

这就避免了大脑受到血液循环中有害物质如毒素和病毒的侵害。

抗菌药物与血脑屏障
抗菌药物与血脑屏障在正常情况下，大多数抗菌药物不能通过血脑屏障。

在脑膜炎，化脓性脑膜炎时，因细菌酸性代谢产物积蓄，脑脊液PH
下降，引起血/脑脊液的PH梯度升高，有利于抗菌药物向脑脊液中移动，
故脑膜炎越严重，血/脑脊液PH梯度越大，越有利于抗菌药物通过血脑屏障。

抗菌药物与血脑屏障能通过血脑屏障的抗菌药物：氯霉素、磺胺嘧啶、复方磺胺甲噁唑、甲硝唑；大剂量时能部分通过或脑膜炎时能通过血脑屏
障的抗菌药物：青霉素类(氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、替卡西林)、
头孢菌素类(头孢呋辛、头孢曲松、头孢噻肟、头孢他啶、头孢吡肟)、氨
曲南、厄他培南、美罗培南、庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、万古霉素、磷霉素、环丙沙星、加替沙星、伏立康唑、氟康唑、氟胞嘧啶；不能通过
血脑屏障的抗菌药物：部分氨基糖苷类、多粘菌素、大环内酯类、四环素类、克林霉素。

抗菌药物与血脑屏障经腰椎穿剌鞘内注射将抗菌药物注入蛛网膜下腔，不易均匀分布于脑室系统，毒性反应大，疗效不理想，剂量过大可引起脑
膜或神经根剌激症状和蛛网膜下腔粘连。

惊厥、昏迷、死亡等，故不主张
鞘内注射。

鞘内注射用抗菌素的适应证革兰阴性肠道杆菌或金黄色葡萄球菌脑膜
炎可以通过鞘内注射。

可使用的品种有：氨苄西林、庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、万古霉素、两性霉素、多粘菌素B、多粘菌素E等。

谢谢！。

2023年抗菌药物分级管理培训考试试题一、单项选择（每题5分,共50分）1•接受清洁-污染手术的患者手术时预防用时间应为：（）A.12~24小时B.24~4K小时C.48-72小时D.72小时以上答案解析：根据《抗菌药物临床应用指导原则》（2015版）第8-9页2•抗菌药物疗程因感染不同而异，一般宜用至体温正常、症状消退后（）A.24hB.48hC.72-96hD.96h答案解析：根据《抗菌药物临床应用指导原则》（2015版）第4页3.下列哪些手术有预防性应用抗菌药物的指征（）A.腹股沟疝修补术B.甲状腺腺瘤摘除术C.永久性心脏起博器植人D.乳腺纤维腺瘤切除术答案解析：根据《抗菌药物临床应用指导原则》（2015版），第6-7页，下列情况可考虑预防用药:③异物植入术，如人工心瓣膜植入、永久性心脏起搏器放置'人工关节置换等。

4•按照《卫生部抗菌药物临床应用指导原则》有关规定，手术中需要追加抗菌药物的情况见于下列哪种?（）A.失血量大于500mlB.手术时间超过3小时（C.选用头抱曲松作为预防用药D.有异物植入术答案解析：根据《抗菌药物临床应用指导原则）（2015版），第8页，关于"预防用药维持时间"。

5、经过抗菌药物临床应用培训并考核合格后，具有（）授予特殊使用级抗菌药物处方权。

A.初级专业技术职务任职资格的医师B.中级以上专业技术职务任职资格的医师C.高级专业技术职务任职资格的医师，D.有特殊级抗菌药物会诊权限的医师答案解析：卫生部令第84号.《抗菌药物临床应用管理办法》第二十四条具有高级专业技术职务任职资格的医师，可授予特殊使用级抗菌药物处方权;具有中级以上专业技术职务任职资格的医师，可授予限制使用级抗菌药物处方权;具有初级专业技术职务任职资格的医师，在乡、民族乡、镇、村的医疗机构独立从事一般执业活动的执业助理医师以及乡村医生，可授予非限制使用级抗菌药物处方权。

药师经培训并考核合格后，方可获得抗菌药物调剂资格。