临床儿科杂志 第 30 卷第 9 期 2012 年 9 月 J Clin Pediatr Vol.30 No.9 Sep.2012· 887 ·doi:10.3969j.issn.1000-3606.2012.09.023·文献综述·
新生儿高胆红素血症的治疗进展赵冬莹综述 张拥军审校上海交通大学医学院附属新华医院新生儿科 (上海 200092)
摘要： 新生儿高胆红素血症是新生儿期常见问题之一，是由于胆红素生产和消除不平衡，而导致的血浆胆红素升
高。为避免高胆红素血症所造成的中枢神经系统后遗症，必须积极治疗。高胆红素血症的治疗方法包括光疗、换血、药物和抚触等。随着研究进展，高胆红素血症治疗有新的突破，如光疗和换血的安全性得到进一步加强，安妥明、茵栀黄、益生菌等药物治疗也安全有效。临床上利用多种方式综合治疗更能有效地降低血清胆红素，防止胆红素脑病的产生。
[临床儿科杂志,2012,30(9):887-890]
关键词： 高胆红素血症； 光疗； 换血； 治疗； 新生儿
中图分类号： R722 文献标志码： A 文章编号： 1000-3606(2012)09-0887-06
Advances in treatment of neonatal hyperbilirubinemia Reviewer: ZHAO Dong-ying, Reviser: ZHANG Yong-jun (De-partment of Neonates, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Xinhua Hospital, Shanghai 200092, China)Abstract: Hyperbilirubinemia, one of the common problems in neonates, is due to a combination of increased bilirubin load and decreased bilirubin elimination. In order to reduce the risk of developing neurologic sequelae, active interventions have been used clinically in the treatment of neonatal hyperbilirubinaemia. Various approaches of treatment including phototherapy, exchange transfusion, pharmacology and massage are reviewed. Phototherapy and exchange transfusion have fewer side effects while the pharmacological agents such as clofibrate, Yinzhihuang and probiotics have been proven safe and effective. Therefore,
it will be more efficient to use a variety of treatments to reduce serum bilirubin and thus prevent bilirubin encephalopathy.(J Clin Pediatr,2012,30(9):887-890)Key words: hyperbilirubinemia; phototherapy; exchange transfusion; pharmacological treatment; newborn
新生儿高胆红素血症是新生儿期常见问题之一。由于出生后红细胞破坏增多，肝脏清除胆红素能力不足，肠肝循环增加，导致生理性黄疸。对于大多数新生儿而言，新生儿高胆红素血症可能是一种良性的过渡现象，因为非结合胆红素具有强大的抗氧化能力。但在某些条件下，如新生儿溶血病胆红素浓度可上升到危险水平。严重的新生儿高胆红素血症可使胆红素沉积在中枢神经系统，导致神经功能障碍，如听觉功能障碍、核黄疸，甚至造成死亡。为防止高胆红素血症导致神经系统后遗症，必须积极治疗。
1 光疗在过去的50年里，光疗成为新生儿高胆红素血症治疗的首选，其广泛应用大幅降低了换血的需要。光疗的作用机制是让脂溶性的胆红素通过迅速光氧化和光致异构退化，而成为溶于水的化合物，经胆汁排泄到肠道或从尿中排出，从而使血清胆红素水平降低。传统光疗设备为蓝光箱，但其常见有皮疹、腹泻、破坏DNA分子、损伤视网膜等不良反应，为此，近年来又研究出新的光源类型和光疗方式。
1.1 光源类型目前根据不同的光疗来源光疗设备可分为：①荧光管，
设备可发出不同的颜色 (如白光、蓝光、蓝绿光、绿光等)；②金属卤化物灯泡，用于射灯和光疗箱中；③通过光纤介导用于光疗垫、毛毯或射灯上的发光二极管 (LED) 或金属卤化物灯泡；④用于覆盖患儿全身的设备上的高亮度LED灯[1]。
传统研究认为，胆红素吸收可见光最强烈的区域是蓝色光谱 (460 nm)。但有研究表明，通过胆红素在体内的光异构化过程后，有效光可能是在蓝色到绿色区域 (460~490 nm)[1]。
Ebbesen等[2]通过临床试验证实，使用蓝绿色光清除胆红素比
蓝色光更有效，蓝绿光能更深入地渗入皮肤，同时因为蓝绿光波长较蓝光长，能产生更多的胆红素同分异构体，促进胆红素排出。而Seidman等[3]通过随机对照试验后却认为，白色、蓝
绿色、蓝色光在降低胆红素水平上无显著差异，因此对于蓝绿色光疗的效果还有待进一步考证。LED作为一种新的光疗来源，近年来，在临床上广泛应
用，并被美国儿科学会推荐作为降低血清总胆红素最有效的光源[4]。LED是半导体二极管的一种特殊类型，当连接到电路
时，会产生较窄带宽的光，并产生各种颜色。用于光疗的LED设备通常用含有铟或镓的氮化物或硝酸化物作为半导体元件，
万方数据临床儿科杂志 第 30 卷第 9 期 2012 年 9 月 J Clin Pediatr Vol.30 No.9 Sep.2012· 888 ·能产生吸收胆红素的光谱。已在体外和动物模型中证明这些设备能显著减少胆红素[5]。已有研究证实，应用LED光疗设备不会出现大量的水分丢失，对患儿脑血流也无明显影响[6]。此外，LED具有重量轻、体积小巧、产热少等优点，可以放在更接近婴儿的地方。但是在最近的两篇meta分析中却认为，LED光疗与传统光疗相比，并未显著减少血清胆红素水平[7, 8]，这可能是因为纳入的各个研究光疗频谱不同、光疗面积不同、开始光疗的胆红素水平不同、造成高胆红素血症的原因有差异等所致。另外关于LED光疗能否减少光疗治疗时间、住院时间以及换血等，也尚未明确，仍需更多的随机对照研究来明确。1.2 光疗方式通常认为，在光疗过程中，患儿暴露的体表面积越多，则光疗效果越好。但是100%的总体表暴露是不切实际的，而且还必须利用眼罩和尿布防止视网膜及生殖系统受损。在临床实践中，暴露通常是平面的，通过架空光源和光疗床垫覆盖腹背部，能暴露约35%的总体表面积 (腹侧或背侧)，因此推荐每隔2~3h改变婴儿的姿势，最大限度地增加暴露在光线下的区域，帮助降低血清胆红素[1]。另外，Tayma等[9]通过随机对照研究认为，在治疗新生儿黄疸时，比从下方而言，从上方进行光疗在减少胆红素和缩短光疗时间上更胜一筹。他们认为虽然下方的光源更接近患儿皮肤，但是上方的架空光源能更大面积地照射皮肤，从而增加胆红素击穿率和减少光疗所需的时间。实际上，最好的光疗方式为环周光疗，能最大限度地暴露面积。推荐结合几个设备，如荧光灯结合光纤垫或LED床垫。如果婴儿是在光疗箱中，光线应垂直光疗箱的表面以尽量减少反射率和损失率[1]。Boonyarittipong等[10]已证明，双面光疗在24及48h后的疗效要显著高于单面光疗。光疗中另一个需要关注的是补液问题。光疗引起的水电解质紊乱是常见的不良反应之一。美国儿科学会推荐，在光疗时，仍应继续适量的配方奶或母乳喂养[4]。同时，Mehta等[11]研究证明，在高胆红素血症新生儿光疗时及平时予以额外的液体补充，能降低换血率和减少光疗时间。2 换血换血疗法最初始于1940年代后期，主要用于减少新生儿溶血病的死亡率和致残率。换血的主要目标是消除血液循环中的游离胆红素、各种抗体、致敏红细胞等，并可能增强胆红素与白蛋白结合[12]。传统的换血途径是通过开放中央脐静脉导管和 (或) 同时开放脐动脉导管进行。这种方法具有易感染、大动脉损伤、血流动力学改变明显等不良反应。因此，近年来外周动静脉连续交换输血成为更有效的换血方式。Chen等[13]研究表明，使用外周动脉和静脉换血与脐静脉换血相比，能更有效降低血清胆红素，并且能减少严重不良事件。另外，也有报道认为，通过股静脉交换输血也是有效和安全的方法，其不良反应要小于脐静脉、脐动脉等交换输血[14]。目前常用于换血的血液是新鲜血液，或者是混合血浆和红细胞的重组血液。已有资料表明，无论是全血或是重组血液，都是减少高胆红素血症的高效而安全的方法，两者的有效率和不良反应发生率无明显差异[15]。因此当新鲜全血有限时，
建议以重组血液进行换血。换血容量通常是新生儿循环血量的2倍左右。近期Abbas等[16]研究认为，两阶段单倍循环血量的
换血更优于传统的单阶段双倍循环血量的换血。在其研究中，将研究对象分为2组，其中一组予以单倍循环血量的血液换血后休息3h再进行下一阶段的单倍循环血量换血，而另一组则是传统上连续的予以双倍循环血量血液的换血。结果显示，前者能显著降低血清胆红素水平的反弹率，减少高胆红素血症复发率及重复换血率。因此，建议使用此方法来进行新生儿高胆红素血症的换血。
3 药物治疗目前而言，换血会产生血小板降低、低钙血症、感染、等不良反应甚至导致死亡[17]，而光疗会产生热环境失衡和失水、电
解质紊乱、低钙血症、昼夜节律紊乱、青铜症、过敏性疾病、黑色素细胞痣、黑色素瘤、皮肤癌、视网膜损伤等不良反应[18]。因
此，药物治疗仍是新生儿高胆红素血症治疗的一个重要方面。根据胆红素代谢的特点，药物治疗可分为以下几个方面。3.1 抑制胆红素的生成
最近研究发现，金属卟啉能抑制血红素加氧酶的活性，阻止血红素转换成胆绿素，从而减少胆红素生成[19]。已有meta
分析显示，金属卟啉治疗新生儿高胆红素血症，可降低胆红素水平，从而减少光疗和住院的需求[20]。
目前临床上运用的主要是锡卟啉和锌卟啉。虽然在动物研究中已证实两者能降低血红素加氧酶的活性，但是由于在新生儿中应用尚少，还不能充分了解其不良反应以及有无神经系统发育障碍等[21]。因此，仍需要进一步的临床随机对照研究来
