MITF导致Waardenburg综合征的果蝇模型研究

果蝇翼轴索损伤模型：深入监测研究轴突退化变性的希望神经轴突退化变性是急性神经损伤如脊髓损伤和脑创伤以及很多衰老相关的慢性神经退行性疾病中的常见病变。

由于人类的中枢神经在受损或变性坏死后再生能力极其有限，如何保护受损或患病的神经，预防、延缓、阻止乃至逆转神经轴突退化变性坏死是神经生物学领域的一个重要前沿课题。

美国宾夕法尼亚大学霍华德休斯医学研究所生物学系Nancy M. Bonini教授运用全新的果蝇神经损伤活体动物模型结合分子遗传学、细胞生物学、生物化学、药物化学、高分辨率荧光成像、新一代测序技术、现代蛋白质组学和代谢组学等技术，研究调控神经轴突退化变性坏死和促进神经再生的分子机制，并以此作为基础开发用于疾病诊断治疗的生物标志物和新型药物。

Nancy M. Bonini和Yanshan Fang介绍了基于果蝇翅膀而设计和创建的一个全新的神经损伤模型。

在这个模型上，神经损伤导致的轴突退化变性可以直观地在活体果蝇上得以监测和研究，对研究慢性神经退化性疾病有重要的应用价值。

对此成果的相关文章发表在《中国神经再生研究（英文版）》（2015, Vol. 10, No.2）杂志上。

Article: "Hope on the (fruit) fly: the Drosophila wing paradigm of axon injury" by Yanshan Fang, Nancy M. Bonini (Interdisciplinary Research Center on Biology and Chemistry, Shanghai Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Shanghai, 200032, China (Fang Y) Department of Biology, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA (Bonini NM))Fang Y, Bonini NM (2015) Hope on the (fruit) fly: the Drosophila wing paradigm of axon injury. Neural Regen Res10(2):173-175.欲获更多资讯：Neural Regen ResHope on the (Fruit) Fly – The Drosophila Wing Paradigm of Axon InjuryTitleHope on the (fruit) fly: the Drosophila wing paradigm of axon injurySummary statementAxon degeneration and regeneration are fundamental processes central to neural injury, thus defining molecular mechanisms are key for understanding the basic biology and therapeutic advances. Here wehighlight the development of the adult Drosophila wing as a paradigm for studying axon degeneration and regeneration. The wing with its transparent nature, provides a window into the nervous system. The extraordinary power of the multitude of approaches available in Drosophila can be applied to this important problem.BodyThe problem of axon degeneration upon spinal cord injury is a serious one, which requires many approaches and new understanding. We highlight a new model for studying this question in the Drosophila wing. The wing is a simple and transparent system that allows manipulation to visualize how the nerves respond to damage. We have introduced the wing nerve as a system approachable by molecular genetic techniques, and shown that it displays both degenerative features and regrowth after damage. The perspective article is published in Neural Regeneration Research (Vol. 10, No. 2, 2015).The wing nerve upon a simple cut will undergo classical axon degeneration called Wallerian degeneration. Initial studies revealed the critical role of the Nmnat gene in this process: loss of Nmnat function leads to spontaneous dying back of axons, a process that resembles Wallerian degeneration. Detailed study of this biology revealed a critical role of mitochondria in maintaining axonal integrity and the neuroprotective function of Nnmat.This wing paradigm was also adapted to keep the neural bodies intact in order to determine if the wing nerve cells have the capacity for regenerative growth. Strikingly, after a number of days following injury, the axons do grow back, although sense the site of injury. Genetic approaches to manipulate pathways shows that changing the JNK pathway can allow the axons to forge through the scar at the site of injury. Given the importance of the problem of axon injury to human health, and the ability to apply the vast genetic manipulations possible in Drosophila, this is a promising system to reveal new biology and new gene activities in the biological processes of axon degeneration and regeneration.Article: "Hope on the (fruit) fly: the Drosophila wing paradigm of axon injury" by Yanshan Fang1, Nancy M. Bonini2(1Interdisciplinary Research Center on Biology and Chemistry, Shanghai Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Shanghai, 200032, China; 2Department of Biology, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA)Fang Y, Bonini NM (2015) Hope on the (fruit) fly: the Drosophila wing paradigm of axon injury. Neural Regen Res10(2):173-175.。

小眼畸形相关转录因子（MITF）的研究进展蔡永强;李园;刘文艳;张利环;李慧锋;李宏;朱芷葳【摘要】Microphthalmia associated transcription factor (MITF) which has a typical helix-loop-helix-leucine zipper structure is found to exist in many species. MITF is involved in the growth, development, differentiation and function regulation of the organisms. The research progress on MITF was reviewed in this paper, so as to provide useful references for the further study on MITF.%小眼畸形相关转录因子（MITF）是一种具有典型螺旋—环—螺旋—亮氨酸拉链结构的转录因子，目前已经发现其存在于许多物种中，参与生物体生长、发育、分化和功能调节等各个方面。

对MITF的研究进展进行了综述，以期为今后相关研究的开展提供有益参考。

【期刊名称】《畜牧与饲料科学》【年(卷),期】2016(037)010【总页数】5页(P16-19,24)【关键词】MITF;转录因子;色素细胞;表达调控【作者】蔡永强;李园;刘文艳;张利环;李慧锋;李宏;朱芷葳【作者单位】山西农业大学生命科学学院，山西太谷 030801;山西农业大学生命科学学院，山西太谷 030801;山西农业大学生命科学学院，山西太谷 030801;山西农业大学生命科学学院，山西太谷 030801;山西农业大学生命科学学院，山西太谷 030801;山西农业大学生命科学学院，山西太谷 030801;山西农业大学生命科学学院，山西太谷 030801【正文语种】中文【中图分类】Q75;S813.1小眼畸形相关转录因子（microphthalmiaassociated transcription factor，MITF）具有典型的螺旋—环—螺旋—亮氨酸拉链结构（basic helix-loophelix leucine zipper，bHLHZip），属于 MiT 转录因子超家族，其中还包括EB （transcription factor EB，TFEB）、EC（transcription factor EC，TFEC）和E3（transcription factor E3，TFE3）。

瓦登博格综合征
陶勇;郑芸
【期刊名称】《听力学及言语疾病杂志》
【年(卷),期】2007(15)2
【摘要】瓦登博格综合征（waardenburg syndrome，WS），又称内眦皱裂耳聋综合征或耳聋白发眼病综合征，是根据荷兰眼科医生Pefrus Johannes Waardenburg的名字命名，他在1947年首次报道了一位听力下降、内眦向外侧移位和双眼视网膜色素不同的患者，1951年又详细报道了6位症状相似的患者，所以以他的名字命名为Waardenburg syndrome。

他当时发现的2例患者是现在分型中的WS—Ⅰ型。

1971年Arias又发现WS-Ⅱ型患者，特点是除了没有内眦向外侧移位以外，具有WS—Ⅰ型的所有特征。

【总页数】3页(P170-172)
【作者】陶勇;郑芸
【作者单位】四川大学华西医院耳鼻咽喉科听力中心,成都,610041;四川大学华西医院耳鼻咽喉科听力中心,成都,610041
【正文语种】中文
【中图分类】R764.43
【相关文献】
1.瓦登博格综合征Ⅱ型1例 [J], 蒲俊智;段志坚
2.miR-9-5p通过靶向UBE4B调节缺氧诱导转录因子1α泛素化介导瓦博格效应在
胶质瘤细胞中的应用 [J], 张晶晶;努尔艾合麦提江·牙力昆;杜鹏
3.MITF基因在瓦登伯格综合征Ⅱ型中的突变分析 [J], 郭青;刘梦潇;李志祥;张玉婷;储九圣;孔旭辉;庞秀红
4.Verizon董事长兼CEO塞登博格09年薪酬下降14％ [J],
5.瓦克扩建博格豪森生产基地乳液产能 [J],
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果蝇模型加速遗传突变对人类研究结果影响梳理引言：果蝇（Drosophila melanogaster）是一种小型昆虫，其短寿命、高繁殖能力以及易于实验操作的特点使其成为生物学研究的理想模型。

在过去的几十年里，果蝇模型被广泛应用于人类遗传学、代谢疾病、神经科学等领域的研究中。

同时，为了加快研究进程，科学家们开始探索一些方法，如辐射诱变和化学诱变，来加速果蝇模型的遗传突变，以期得到更多对人类研究有意义的结果。

本文将对果蝇模型加速遗传突变对人类研究结果的影响进行梳理。

一、果蝇模型的优势与应用果蝇是一种相对简单的生物模型，其基因组小且已经完全测序，拥有约1.5万个基因。

此外，果蝇易于实验室饲养，繁殖周期短且产量高，有利于大规模的实验操作。

果蝇的发育过程与人类具有一定的相似性，这样可以使研究者更好地理解人类遗传发育过程中的相关机制。

因此，果蝇模型被广泛应用于基因功能研究、疾病模型构建、药物筛选等领域。

二、加速遗传突变的方法为了加快果蝇模型的遗传突变，研究者采用了不同的方法。

一种常用的方法是辐射诱变，通过辐射果蝇种群，可以引发DNA的突变。

辐射诱变的好处是可以在较短的时间内大规模产生突变体，但缺点是诱变效率低且突变类型随机。

另一种常用的方法是化学诱变，通过特定的化学物质处理果蝇种群，也能够产生突变。

相对于辐射诱变，化学诱变的突变效率较高且可以控制突变类型，但也存在某些化学物质对果蝇的毒性和副作用问题。

三、果蝇模型加速遗传突变对人类研究的影响1. 疾病模型的构建通过加速遗传突变方法，可以在短时间内产生大量具有特定疾病表型的果蝇模型。

这些模型可以用于疾病的基因功能研究、疾病机制解析以及药物筛选等方面。

以阿尔茨海默病为例，通过辐射诱变或化学诱变获得的果蝇模型能够模拟人类阿尔茨海默病的神经退行性症状，并进一步揭示相关的基因功能异常和病理机制。

2. 遗传疾病的研究果蝇模型加速遗传突变还可以帮助研究遗传疾病的病因。

通过辐射诱变或化学诱变，研究者可以产生含有人类遗传疾病相关基因突变的果蝇模型，从而研究该基因突变对果蝇发育和生理的影响，并揭示可能的致病机制。

PIAS3与转录调控的研究进展吴敏;陶春【摘要】PIAS3（ protein inhibitor of activated STAT3）是PIAS蛋白家族中的一员，此蛋白家族最初是作为活化的STAT的转录活性抑制蛋白被发现的.PIAS3具有特殊的功能和结构域，因此影响了许多转录因子的活性.随着对PIAS3研究的增多，更多的PIAS3对转录因子的作用机制被发现.现对PIAS3的转录调控方面的研究进展做一综述.%Protein inhibitor of activated STAT3(PIAS3)is a member of PIAS protein family. It was primarily found as a transcription activity inhibitor for activated STAT. PIAS3 has special functions and domains, thus affects the activity of many transcriptional factors. With the increase in PIAS3 study, more action mechanisms about PIAS3 with transcrip-tional factors were found. The paper reviews the research progress of PIAS3 on the transcriptional regulation.【期刊名称】《内蒙古民族大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2013(000)004【总页数】5页(P458-462)【关键词】PIAS3;转录因子;SUMO;转录调控【作者】吴敏;陶春【作者单位】内蒙古医科大学，内蒙古呼和浩特010059;内蒙古民族大学医学院，内蒙古通辽 028000【正文语种】中文【中图分类】R393STAT（signal transducer and activator of transcription）是JAK-STAT这个信号转导通路中的重要分子，它既是信号转导分子又是转录激活因子.迄今为止,哺乳动物细胞中发现的STAT家族主要包括7个成员: STAT1，STAT2，STAT3，STAT4，STAT5a，STAT5b，STAT6.其中STAT3是存在于胞浆并可与酪氨酸磷酸化信号通道偶联的双功能蛋白，为STAT蛋白家族中最重要的成员之一〔1〕.作为STAT3的蛋白抑制剂PIAS3是PIAS蛋白家族的成员之一，此蛋白家族最初是作为活化的STAT的转录活性抑制蛋白被发现的〔2〕.近些年对PIAS3的生物学研究逐步深入，笔者对PIAS3的转录调控方面的研究进展做一综述.PIAS3是Chung等〔2〕研究小组于1997年发现的，位于人类1号染色体长臂（1q21）的一个基因内，它含有一个锌结合基序〔C2－（X）21－C2〕与一个开放阅读框架，这个阅读框架由583个氨基酸组成.PIAS3有两种亚型，分别为PIAS3α与PIAS3β，二者具有较高的同源性，PIAS3α只是比PIAS3β少了一小段氨基酸残基〔2〕.Kuryshev等〔3〕研究发现PIAS3是钾通道的调节蛋白之一，是细胞钾通道蛋白亚单位的分子伴侣，最初称之为“钾离子通道相关蛋白”（KChAP）.作为PIAS蛋白家族成员之一，PIAS3有着如下结构域特征.1.1 N端SAP结构域及LXXLL调节基序很多染色质连接蛋白中存有SAP结构域，PIAS3蛋白的N端也存在这个结构域，其包含骨骼附着因子SAFA/B和ACINUS，这两个因子参与了染色质浓缩的过程，同时被认为参与了DNA序列的连接过程〔4〕.此外，SAP结构域还含有一个a螺旋基序—“LXXLL”（X为任意氨基酸），此基序可与NF-κB p65结合并抑制自身转录活性，同时它还与AR、PR信号转导的介导与调节密切相关〔5〕.1.2PINIT结构域PINIT基序存在于PIAS蛋白中一个高度保守的区域，破坏PINIT结构域将影响PIAS3蛋白亚核定位，据此可推断PINIT基序应该参与了核内PIAS蛋白的贮留.此外，该基序的PIAS82－132区域的过度表达可以诱导黑色素细胞及肥大细胞的凋亡，这与其对MITF及STAT的转录活性的抑制密切相关〔6〕.1.3RDL结构域类似于锌指结构的环指区域，是一个保守区域，与PIAS蛋白发挥SUMO-E3连接酶活性密切相关〔7〕，可通过对其它蛋白质的小泛素相关修饰物（SUMO）修饰来介导这些蛋白的类泛素化，同时这个区域也是Smad3的连接区〔8〕.1.4AD结构域位于靠近C末端的一个高度酸性区域，是TIF2的结合区域〔9〕;推测在AD结构域内可能存在一个保守序列SIM，此基序可与SUMO1相互作用同时却对SUMO-E3连接酶活性没有影响〔10〕.1.5 C末端保守的氨基酸末端区域，富含丝氨酸/苏氨酸结构域（S/T）序列;Tirard等的研究发现，在神经细胞中，PIAS3表现出与盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor MR）的特异性相互作用，这种相互作用在MR兴奋剂醛固酮的存在下得到加强，这与PIAS3蛋白中S/T序列密切相关〔11〕.目前已知的受PIAS3调控的转录因子有很多，这里介绍一些研究的相对深入的因子，主要有STAT3、NF-κB、Oct4、MITF、Akt、TIF2、AR和PR等.以下将逐一介绍.2.1STAT3JAK-STAT信号通路是近年发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，在细胞的生长、增殖、分化、凋亡以及免疫调节中有重要意义.PIAS3与活化的STAT3相互作用，遮蔽其与DNA结合的功能域，从而抑制STAT3的转录〔2〕.Levy等〔12〕研究报道，PINIT区的Y94P突变会导致PIAS3功能的缺失.另据Yagil等〔13〕研究显示，PIAS3的PINIT区的一个23-aa区域能够通过抑制STAT3的转录活性而诱导细胞凋亡.这更进一步强调了在PIAS3与STAT3相互作用中PINIT结构域作用的重要性.同时最近有研究证实PINIT结构域在PIAS3与STAT3相互作用中确实起到了关键性作用〔14〕.此外，PIAS3还有一个关键的抑制肿瘤细胞增殖的区域—羧基末端的酸性区域，此区域可以通过特异地与STAT3的rPP-C8区域结合来抑制肿瘤细胞的生长并促进其凋亡〔15〕.2.2NF-κBNF-κB（nuclear factor kappa B）是体内一个重要的转录因子，对体内许多关键的细胞活动起到重要作用，包括免疫反应、细胞凋亡和细胞周期进程等.NF-κB的P65/RelA亚基与PIAS3 N端区域的LXXLL基序相互作用，当PIAS3过表达时，P65的转录活性明显被抑制〔5〕.此外，CBP是NF-κB的辅助活化剂，CBP通过与NF-κB的P65亚基互相作用提高NF-κB的转录活性，PIAS3通过干扰P65与CBP相互作用来负性调节NF-κB〔5〕.另据研究表明：因PIAS3具有SUMO-E3连接酶活性，PIAS3可以通过对P65的RelA亚基SUMO修饰来抑制NF-κB的活性〔16〕.2.3Oct4Oct4基因是POU结构域家族中的一员，有助于维持干细胞正常发生过程中的多潜能活性〔17,18〕.PIAS3蛋白可以阻止Oct4介导的转录因子激活〔19〕.Tai等〔20〕研究报道，Oct4基因在肿瘤的发生过程中起到关键作用，它的持续表达可以增强成人干细胞的自我更新能力，导致肿瘤的发生.PIAS3蛋白N末端的SAP区可与Oct4结合，从而抑制Oct4的活性，阻断肿瘤的发生发展，此抑制功能是否与SUMO E3连接酶有关尚不清楚.最近有研究发现：干细胞转录因子Nanog是胚胎干细胞自我更新所必需的基因，同时对于维持胚胎干细胞的多潜能及自我更新方面很重要.PIAS3可以诱导Nanog 表达：PIAS3的SUMO E3连接酶活性可以促进Oct4的SUMO修饰，而Oct4的SUMO修饰能够促进Nanog的表达〔21〕.2.4MITF在黑素细胞内，MITF（Microphthalmia-associtated transcription factor）的不同亚型可以调节黑素合成.其中，MITF-M与MITF-A均可以激活两个黑素生成基因启动子：酪氨酸酶和酪氨酸酶相关蛋白1，进而调节黑素生成〔22〕.MITF也是一个临床标记物，人类MITF突变可以引起II型Waardenburg综合征，此外许多恶性黑色素瘤存在MITF扩增现象〔23〕.同时有人提出MITF对于黑素细胞的分化及肿瘤转化很重要〔24〕.最近有研究显示：在黑素细胞内，通过形成MITF-PIAS3-STAT3复合物的形式来发挥对MITF与STAT3的信号转导调节〔25〕.PIAS3与MITF的Zip结构结合从而显著抑制MITF的转录活性〔26〕.MITF有两个磷酸化位点影响着其与PIAS3的结合，分别是S73和S409，这些位点被MAPK途径中的各种激酶磷酸化，尤其是ERK与RSK这两种激酶〔27,28〕.另有研究报道：S409的磷酸化作用对MITF的激活使得PIAS3解离，而后存在潜在的STAT3链接活性〔29〕.此外，PIAS3的N端一段短的氨基酸序列可以与转录因子MITF、STAT3结合并对其进行抑制，此外，PIAS3的PINIT结构域中的一个氨基酸序列中有一个Y94氨基酸，这是PIAS3与靶蛋白结合的关键部位.脯氨酸代替Y94以后将导致这种抑制作用的丢失〔14〕.2.5Smad3有研究显示：Smad蛋白在调节TGF-β（transforming growth factor β）信号通路中起关键作用.PIAS3可以激活TGF-β/Smad的转录反应，尤其是可以激活TGF-β/Smad3的转录反应，PIAS3可通过其RING结构域与Smad3的C端相互作用〔30〕.另据研究：一些辅酶因子例如p300/CBP可以调节Smad3的转录活性〔31〕.PIAS3作为构架蛋白可招募p300/CBP，并与Smad3结合形成三元复合物，从而激活Smad3转录活性〔30〕.此外，PIAS3还能够促进Smad3的类泛素化，正性调节TGF-b信号通路〔32〕.2.6Akt丝/苏氨酸蛋白激酶Akt是PI3K下游的效应分子，参与许多重要生命活动的关键步骤.PI3K-Akt信号通路参与人类多种肿瘤的发生发展.它通过与下游多种效应分子复杂的相互作用，促进细胞增殖同时抑制细胞凋亡，导致肿瘤的发生〔33〕. PIAS3的过表达不仅显著抑制肿瘤细胞生长，同时也可以可以将肿瘤细胞递呈给药物，提高肿瘤对化疗药物的敏感性，这与PIAS3抑制Akt的磷酸化，阻断PI3K/akt信号通路有关.小干扰RNA抑制PIAS3的表达后，导致肿瘤细胞加速增殖、对药物敏感性降低，同时Akt的磷酸化作用增强.这说明磷酸化的Akt可增强肿瘤细胞的增殖及耐药性.这表明PIAS3可以通过阻断PI3K/akt信号通路的效应，从而在治疗肿瘤方面发挥作用〔34〕.2.7AR活性Zimp7也称作Zmiz2，是一个新型的PIAS类似蛋白，具有转录辅助激活剂的功能.研究显示：PIAS3第321-486个氨基酸的区域与富含脯氨酸的Zimp7的N端结构域结合，提高了Zimp7调节的AR的转录活性.在AR的下游目标启动子部位，PIAS3与AR、Zimp7形成蛋白复合物，从而促进雄激素引起的转录.进一步实验显示，Zimp7的丢失明显地使得PIAS3调节AR的功能受损〔35〕.2.8 其它在乳腺癌中PIAS3可以与Stat5a/b的N端结构域结合，从而抑制Stat5的转录活性〔36〕.研究也证明了PIAS3可以调节核受体共激活子TIF2的活性,但机制并不清楚〔9〕.另外，PIAS3显著抑制PR（Progesterone re-ceptor）转录活性，这与PRB存在多个SUMO修饰位点有关，尤其可以对PRB的Lys-7、Lys-388及Lys-531这三个位点SUMO修饰.PIAS3影响PR的DNA结合活性，同时影响它的核外移及PR的反式激活〔37〕.综上所述，PIAS3通过磷酸化、SUMO化修饰等多种机制参与了对不同细胞因子的正性或负性转录调控.以上所述与PIAS3相关的这些细胞因子均与肿瘤的发生发展关系密切.PIAS蛋白自身具有功能多样性，同时，PIAS3在调控上述这些细胞因子方面发挥着重要作用，从而推断PIAS3可通过多种途径影响肿瘤的发生.有研究显示〔38〕，PIAS3蛋白在人体胃、皮肤等多种部位肿瘤组织细胞中的表达较正常组织有不同程度的增高.PIAS3在肿瘤发生过程中的具体作用机制尚不完全清楚.另有研究发现〔39〕，STAT3可通过不同途径影响免疫系统调节，而PIAS3可通过与STAT3结合影响机体免疫功能.除了以上已知研究，PIAS3可能还参与了其他一些未知的细胞功能调控，这些都有待于进一步的研究.〔1〕Jacqueline Bromberg,James E Darnell Jr.The role of STATs in transcriptional control and their impact on cellular function〔J〕.Oncogene,2000,19（21）:2468－2473.〔2〕Chung CD，Liao J，Liu B，et al．Specific inhibition of Stat3 signal transduction by PIAS3〔J〕.Science，1997，278（5344）: 1803-1805．〔3〕Kuryshev YA,Gudz TI,Brown AM,et al.KchAP as a chaperone for specific K+channels〔J〕.Am J Physiol:Cell Physiol, 2000,278（5）:C931-41. 〔4〕Suzuki R,Shindo H,Tase A,et al.Solution structures and DNA binding properties of the N-terminal SAP domains of SUMO E3 ligasesfromSaccharomyces cerevisiae and Oryza sativa〔J〕.Proteins,2009,75（2）:336-47.〔5〕Jang HD，Yoon K，Shin YJ，et al．PIAS3 suppresses NF-κB-mediated transcription by interacting with the p65/RelA subunit〔J〕.J Biol Chem,2004，279（23）:24873-24880．〔6〕Duval D，Duval G，Kedinger C，et al.The‘PINIT’motif，of a newly identified conserved domain of the PIAS protein family，is essential for nuclear retention of PIAS3L〔J〕.FEBS Lett，2003，554（1-2）:111-118．〔7〕Yunus AA,Lima CD.Structure of the Siz/PIAS SUMO E3 ligase Siz1 and determinants required for SUMO modification of PCNA〔J〕.MolCell,2009,35（5）:669-682.〔8〕Long J，Wang G，Matsuura I，et al.Activation of Smad transcriptional activity by protein inhibitor of activated STAT3（PIAS3）〔J〕．Proc Natl Acad Sci U S A，2004，101（1）:99-104．〔9〕Jiménez-Lara AM，Heine MJ，Gronemeyer H.PIAS3（protein inhibitor of activated STAT-3）modulates the transcriptional activation mediated by the nuclear receptor coactivator TIF2〔J〕.FEBS Lett，2002，526（1-3）:142-146．〔10〕Wong KA,Kim R,Christofk H,et al.Protein inhibitor of activated STAT Y（PIASy）and a splice variant lacking exon 6 enhance sumoylation but are not essential for embryogenesis and adult life〔J〕.Mol Cell Biol,2004,24（12）:5577-5586.〔11〕Tirard M,Jasbinsek J,Almeida OF,et al.The manifold actions of the protein inhibitor of activated STAT proteins on the transcriptional activityof mineralocorticoid and glucocorticoid receptors in neural cells〔J〕.J Mol Endocrinol,2004,32（3）:825-841.〔12〕Levy C,Lee NY,Nechushtan H,et al.Identifying a common molecular mechanism for inhibition of MITF and STAT3 by PIAS3〔J〕.Blood,2006,107（7）:2839-2845.〔13〕Yagil Z,Kay G,Nechushtan H,et al.A specific epitope of protein inhibitor of activated STAT3 is responsible for the induction of apoptosis in rat transformed mast cells〔J〕.Immunol，2009，182（4）:2168-2175. 〔14〕Nicodemus Mautsa,Earl Prinsloo,Özlem Tastan Bishop,et al.PINIT domain of PIAS3:structure-function analysis of its interaction with STAT3〔J〕.Molecular Recognition,2011,24（5）:795-803.〔15〕Borghouts C，Tittmann H，Delis N，et al．The intracellular delivery of a recombinant peptide derived from the acidic domain of PIAS3 inhibits STAT3 transactivation and induces tumor cell death〔J〕.Mol Cancer Res，2010，8（4）:539-553．〔16〕Liu Y,Bridges R,Wortham A,et al.NF-kB Repression by PIAS3 Mediated RelA SUMOylation〔J〕.PLoS ONE,2012,7（5）:37636.〔17〕J Nichols,B Zevnik,K Anastassiadis,et al.Formation of Pluripotent Stem Cells in the Mammalian Embryo Depends on the POU Transcription Factor Oct4〔J〕.Cell,1998,95（3）:379-391.〔18〕Gillian M.Morrison,Joshua M.Brickman.Conserved roles for Oct4 homologues in maintaining multipotency during early vertebrate development〔J〕.Development,2006,133（10）:2011-2022.〔19〕Tolkunoval E,Malashicheva1 A，Parfenov VN，et a1．PIAS proteinsas repressors of Oct4 function〔J〕．J Mol Biol，2007,374（5）：1200-1212．〔20〕Tai MH，Chang CC，L.Karl Olson,et al．Oct4 expression in adult human stem cells:evidence in support of the stem cell theory of carcinogenesis〔J〕.Carcinogenesis，2005，26（2）:495-502．〔21〕Wu Y,Guo Z,Wu H,et al.SUMOylation Represses Nanog Expression via Modulating Transcription Factors Oct4 and Sox2〔J〕.PLoS ONE,2012,7（6）:39606.〔22〕Yasumoto K，Amae S，Udono T，et al．A big gene linked to small eyes encodes multiple Mitf isoforms:many promoters make light work 〔J〕．Pigment Cell Res，1998，11（6）:329-336．〔23〕Watanabe A,Takeda K,Ploplis B,et al．Epistatic relationship between Waardenburg syndrome genes MITF and PAX3〔J〕.Nat Genet,1998,18（3）:283-286.〔24〕Garraway LA,Widlund HR,Rubin MA,et al.Integrative genomic analyses identify MITF as a lineage survival oncogene amplified in malignant melanoma〔J〕.Nature,2005,436（7047）:117-122.〔25〕Thingnes J,Lavelle TJ,Gjuvsland AB,et al.Towards a quantitative understanding of the MITF-PIAS3-STAT3 connection〔J〕.BMC Systems Biology，2012，6:11.〔26〕Levy C，Sonnenblick A，Razin E.Role played by microphthalmia transcription factor phosphorylation and its Zip domain in its transcriptional inhibition by PIAS3〔J〕.Mol Cell Biol，2003，23（24）:9073-9080．〔27〕Liu F,Singh A,Yang Z，et al.MiTF links Erk1/2 kinase andp21CIP1/WAF1activation after UVC radiation in normal human melanocytes and melanoma cells〔J〕.Mol Cancer,2010,9:214.〔28〕Wu M,Hemesath TJ,Takemoto CM,et al.c-Kit triggers dual phosphorylations,which couple activation and degradation of the essential melanocyte factor Mi〔J〕.Genes Dev,2000,14（3）:301-312.〔29〕Sonnenblick A,Levy C,Razin E,et al.Interplay between MITF,PIAS3,and STAT3 in Mast Cells and Melanocytes〔J〕. Mol Cell Biol,2004,24（24）:10584-10592.〔30〕Long J,Wang G,Matsuura I,et al.Activation of Smad transcriptional activity by protein inhibitor of activated STAT3（PIAS3）〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA,2004,101（1）:99-104.〔31〕Inoue Y,Itoh Y,Abe K,et al.Smad3 is acetylated by p300/CBP to regulate its transactivation activity〔J〕.Oncogene, 2007,26:500-508. 〔32〕Liang M,Melchior F,Feng XH,et al.Regulation of Smad4 sumoylation and transforming growth factor-β signaling by protein inhibitor of activated STAT1〔J〕.Biol Chem,2004,279（22）:22857-22865.〔33〕Stembolic V，Suzuki A，De La Pompa JL，et al．Negative Regulation of PKB/Akt-Dependent Cell Survival by the Tumor Suppressor PTEN〔J〕．Cell，1998，95（1）:29-39．〔34〕Ogata Y，Osaki T，Naka T，et al．Overexpression of PIAS3 suppresses cell growth and restores the drug sensitivity of human lung cancer cells in association with PI3-K/Akt inactivation〔J〕．Neoplasia，2006，8（10）:817-825．〔35〕Y Peng,J Lee,C Zhu,et al.A Novel Role for PIAS Proteins in Modulating the Activity of Zimp7,a Novel PIAS-like Protein,on the Androgen Receptor-mediated Transcription〔J〕.J Biol Chem,2010,285（15）:11465-11475.〔36〕Dagvadorj A,Tan SH,Liao Z,et al.N-Terminal Truncation of Stat5a/b Circumvents PIAS3-Mediated Transcriptional Inhibition of Stat5 in Prostate Cancer Cells〔J〕.Int J Biochem Cell Biol,2010,42（12）:2037-2046. 〔37〕JH Man,HY Li,PJ Zhang,et al.PIAS3 induction of PRB sumoylation represses PRB transactivation by destabilizing its retention in the nucleus 〔J〕.Nucleic Acids Research，2006，34（19）：5552-5566.〔38〕Wang L,Banerjee S.Differential PIAS3 expression in human malignancy〔J〕.Oncology reports，2004，11（6）:1319-1324．〔39〕Z Yagil,H Nechushtan,G Kay,et al．The enigma of the role of Protein inhibitor of Activated STAT3（PIAS3）in the immune response〔J〕.Trends in Immunology,2010,31（5）:199-204.。

MITF基因突变致Ⅱ型Waardenburg综合征发病的实验研究张华;陈红胜;李家大;罗洪金;梅凌云;贺楚峰;冯永【期刊名称】《听力学及言语疾病杂志》【年(卷),期】2014(22)4【摘要】目的通过体外实验研究小眼球畸形相关转录因子(microphthalmia-associated transcription factor,MITF)突变基因功能,初步探讨其致Ⅱ型Waardenburg综合征(Waardenburg syndrome,WS)发病的分子机制.方法以野生型MITF基因真核细胞表达质粒pCMV-MITF-Flag为模板分别构建二个致Ⅱ型WS的MITF基因新发突变R217I和T192fsX18的真核细胞表达质粒.野生MITF 和突变R217I和T192fsX18表达质粒瞬时转染黑色素瘤细胞或小鼠胚胎成纤维细胞(NIH3T3细胞),应用Western blot和细胞免疫荧光分别检测其表达和亚细胞定位;应用荧光素酶活性检测系统通过对酪氨酸酶(tyrosinase,TYR)报告基因活性检测观察野生/突变MITF蛋白对其靶基因TYR转录活性的调控作用,以及二个突变蛋白对野生MITF蛋白功能的影响;应用生物素标记的含E box基序(CATGTG)的DNA 寡核苷酸链探针分别沉淀MITF、R217I及T192fsX18蛋白,检测野生/突变MITF 蛋白与靶基因TYR启动子的结合力.结果成功构建了突变型R217I、T192fsX18真核细胞重组表达质粒pCMV-R217I-Flag和pCMV-T192fsX18-Flag,MITF蛋白与R217I、T192fsX18突变蛋白在黑色素瘤细胞中正确表达,进一步验证了重组质粒构建的正确性.突变R217I蛋白与野生MITF蛋白一样仅在细胞核中分布,而T192fsX18蛋白则出现异常亚细胞定位,仅在细胞质中分布.尽管R217I蛋白仍残余部分功能可增加TYR启动子转录活性,但与野生MITF蛋白相比,二者差异有显著统计学意义(P＜0.01),而T192fsX18蛋白则完全失去调控TYR启动子转录活性作用(P＜0.01);二者均未对野生MITF蛋白功能产生显性负效应(P＞0.05).突变R217I蛋白与野生MITF蛋白均可与TYR启动子特异DNA序列E-box结合,而突变T192fs X18蛋白则不能与之结合.结论 R217I和T192fsX18突变蛋白通过影响靶基因TYR转录活性,使其表达下调、黑色素合成减少,以单倍体剂量不足效应致Ⅱ型WS.【总页数】8页(P378-385)【作者】张华;陈红胜;李家大;罗洪金;梅凌云;贺楚峰;冯永【作者单位】新疆医科大学第一附属医院耳鼻咽喉科乌鲁木齐830011;中南大学湘雅医院耳鼻咽喉科;中南大学医学遗传学国家重点实验室;中南大学医学遗传学国家重点实验室;中南大学湘雅医院耳鼻咽喉科;中南大学湘雅医院耳鼻咽喉科;中南大学湘雅医院耳鼻咽喉科【正文语种】中文【中图分类】R764.43【相关文献】1.Waardenburg综合征Ⅱ型中国家系MITF基因突变分析 [J], 杨淑芝;曹菊阳;张锐宁;刘新;刘丽贤;张欣;康东洋;戴朴;袁慧军2.Waardenburg综合征Ⅱ型患者MITF基因突变分析 [J], 陈静;袁慧军;杨淑芝;刘军;韩冰;王国建;张昕;康东洋;戴朴;杨伟炎3.PAX3基因突变相关Waardenburg综合征家系及散发患者基因型与表型特征分析 [J], 李进; 关静; 张静; 谢林怡; 熊芬; 兰兰; 王秋菊4.Waardenburg综合征Ⅱ型SOX10基因突变一家系分析并文献综述 [J], 韩瑞钰; 邓佩佩; 闫蒙; 张文昊; 王树松; 刘效群5.中国人Waardenburg氏综合征Ⅱ型MITF突变基因分析 [J], 陈光;戚豫;王会中;柯肖枚;杨志;付婉琼;高柠;林建云;张铁松因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

2024, 44(1) J Clin Pathol Res临床与病理杂志MITF 基因缺失突变致Waardenburg 综合征2A 型1例宋彬彬，邓幼平(武汉大学中南医院儿科，武汉 430071)[摘要] Waardenburg 综合征(Waardenburg syndrome ，WS)是一种常染色体显形遗传疾病，以毛发、皮肤、眼睛色素异常以及感音神经性听力障碍为特征。

本文报告1例8月龄男患儿，表现为先天性耳聋伴双侧虹膜灰蓝色、毛发颜色偏黄、内眦外移。

患儿及其家系成员均进行基因测序分析。

基因检测结果表明患儿存在MITF 基因的c.970_972del(p.R324del)杂合变异，为新生变异；患儿父母该位点均无变异。

根据美国医学遗传学与基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomics ，ACMG)指南判读该变异为致病变异。

MITF 基因c.970_972del(p.R324del)在WS2A 型中为一新发突变位点，是导致该患儿患病的致病基因。

[关键词] Waardenburg 综合征2A 型；MITF 基因；耳聋；突变MITF gene mutation in a family with Waardenburgsyndrome type 2ASONG Binbin, DENG Youping(Department of Pediatrics, Zhongnan Hospital of Wuhan University, Wuhan 430071, China)ABSTRACT Waardenburg syndrome (WS) is an autosomal dominant genetic disorder characterized byabnormalities in hair, skin, eye pigmentation, and sensorineural hearing loss. This article reports a case of an 8-month-old male child with congenital deafness accompanied by bilateral grey-blue irises, yellowish hair color, and lateral displacement of the inner eye corners. The child and his family members underwent genetic sequencing analysis. The genetic testing results indicated a heterozygous mutation of c.970_972del (p.R324del) in the MITF gene in the child, which is a de novo mutation. Neither of the parents had a mutation at the same site. According to the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) guidelines, this mutation was interpreted as a pathogenic variant. TheDOI ：10.11817/j.issn.2095-6959.2024.230653收稿日期(Date of reception)：2023-12-25第一作者(First author)：宋彬彬，Email:****************,ORCID:0009-0003-4100-5369通信作者(Corresponding author)：邓幼平，Email:**************.cn,ORCID:0000-0003-2002-6841开放获取(Open access)：本文遵循知识共享许可协议，允许第三方用户按照署名-非商业性使用-禁止演绎4.0(CC BY-NC-ND 4.0)的方式，在任何媒介以任何形式复制、传播本作品(https:///licenses/by-nc-nd/4.0/)。

中国人Waardenburg氏综合征Ⅱ型MITF突变基因分析陈光;戚豫;王会中;柯肖枚;杨志;付婉琼;高柠;林建云;张铁松【期刊名称】《中国优生与遗传杂志》【年(卷),期】2000(8)6【摘要】目的 :研究中国人Waardenburg综合征Ⅱ型MITF突变基因特点 ,从分子水平对Waardenburg综合征进行鉴别诊断 ,深化Waardenburg氏综合征的分子病理。

方法 :利用SSCP分析PAX3及MITF所有外显子的PCR扩增产物。

结果 :1个家系 9人份血样中PAX3均正常 ,而先证者MITF基因第 7号外显子DNA 双链整段缺失。

结论 :该项研究表明尚属首次报道的MITF基因外显子 7上的缺失突变 ,丰富了Waardenburg氏综合征的病因学内容 ,为该病的病因学研究和临床研究提供了有用的资料。

【总页数】2页(P11-12)【关键词】Waardenburg综合征;MITF基因;基因突变【作者】陈光;戚豫;王会中;柯肖枚;杨志;付婉琼;高柠;林建云;张铁松【作者单位】解放军第305医院口腔科与美国Sinogen公司联合实验室,100017;北京医科大学临床遗传中心;北京305医院耳鼻咽喉科,100034;昆明市儿童医院,650034【正文语种】中文【中图分类】R771.02【相关文献】1.两个Waardenburg综合征Ⅱ型家系的临床分型与基因突变分析 [J], 陈勇;杨福伟;郑和鑫;朱纲华;胡鹏;伍伟景2.MITF基因突变致Ⅱ型Waardenburg综合征发病的实验研究 [J], 张华;陈红胜;李家大;罗洪金;梅凌云;贺楚峰;冯永3.Waardenburg综合征Ⅱ型中国家系MITF基因突变分析 [J], 杨淑芝;曹菊阳;张锐宁;刘新;刘丽贤;张欣;康东洋;戴朴;袁慧军4.Waardenburg综合征Ⅱ型患者MITF基因突变分析 [J], 陈静;袁慧军;杨淑芝;刘军;韩冰;王国建;张昕;康东洋;戴朴;杨伟炎5.中国人群Waardenburg综合征的临床及基因变异特点分析 [J], 赵娜;王晶;肖涵;吴长新因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

基于果蝇的新型疾病模型用于研究人类智力残疾综合症由TõnisTimmusk教授领导的TalTech分子神经生物学实验室的研究人员使用果蝇Drosophila melanogaster开发了一种针对Pitt-Hopkins综合征(PTHS)的新型疾病模型。

他们的研究颁发在七月的疾病模型和机制上。

PTHS综合征是由TCF4基因的两个拷贝之一中的突变引起的。

PTHS患者患有中度至重度智力障碍：他们通常永远不会学习怎么说。

他们还严重阻碍了运动技能，包罗延迟了步行能力的获得。

全世界大约有500例病例记录在案，但由于与其他智力残疾综合征(Angelman，Rett等)在症状上相似，因此PTHS可能未得到充分诊断。

果蝇中有75%的已知与疾病相关的人类基因在果蝇基因组中具有其相应的基因，这使得果蝇成为了广泛用于模拟人类疾病的实验系统。

TCF4基因的果蝇对应物被称为无子(da)。

分子神经生物学实验室的研究员玛丽·帕尔吉(Mari Palgi)解释说：“当我们在果蝇大脑的学习和记忆中心专门通过基因减少da基因产物的量时，这些动物就表示出联想记忆的缺陷。

也就是说，它们失去了与特定大脑关联的能力。

食物中有异味，此外，果蝇的运动能力受到了攀登试验的影响，其次，我们旨在增强da在突变体果蝇中的活性，以恢复其学习能力和运动能力，即挽救有缺陷的表型。

”文章的第一作者劳拉·坦伯格(Laura Tamberg)说：“我们用一种基于细胞培养的测定方法给突变体果蝇喂食了两种不同的物质，这些物质已被证明可以增强TCF4的活性。

我们发现这些物质能够增强受损动物的学习能力。

在攀登试验中，受害果蝇在服用一种化合物后恢复了向上攀爬的能力。

雌性果蝇的抢救效果更为明显，可能是因为它们食用了更多的生殖物质并因此消耗了更多的物质。

随食物一起运送。

”玛丽·帕尔吉(Mari Palgi)补充说：“这些发现表白，这两种物质可能对PTHS患者有用。

生命科学与人类疾病研究的重要模型——果蝇
万永奇;谢维
【期刊名称】《生命科学》
【年(卷),期】2006(18)5
【摘要】黑腹果蝇(Drosophilamelanogaster)是生物学研究中最重要的模式生物之一,它在遗传的染色体理论建立中起到非常重要的作用。

由于果蝇自身独特的优势,20世纪70年代以来,它又在发育生物学、神经科学、人类疾病研究等领域得到广泛应用,作出许多新的重要贡献。

果蝇在神经退行性疾病研究中是非常有用的模型。

可以预期,随着研究手段的丰富及科学的发展,果蝇将作为一种理想的模式生物在生物医学中发挥更大的作用。

【总页数】5页(P425-429)
【关键词】模式生物;果蝇;基因组;基因功能;疾病模型
【作者】万永奇;谢维
【作者单位】东南大学遗传学研究中心教育部发育与疾病相关基因重点实验室【正文语种】中文
【中图分类】Q969.462.2;Q95-33
【相关文献】
1.制作普通果蝇基因排序图有助手研究人类疾病的起因 [J], ;
2.人类神经退行性疾病的果蝇研究模型 [J], 郝春明;徐人尔
3.复旦大学生命科学学院桑庆、王磊研究团队合作研究首次发现并命名人类新遗传
疾病“卵子死亡” [J], 复旦大学新闻文化网
4.英首获3D果蝇图像？有助研究人类大脑疾病 [J],
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