第六章精神神经疾病治疗药
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第六章精神神经疾病的治疗药人类的精神活动是最高级的活动，各种原因均可能造成精神失常，主要表现为各种精神分裂症、焦虑、抑郁、狂躁等。
例：1、二战期间，德国纳粹集中营、奥斯威辛集中营2、张国荣3、诗人顾城“黑夜给了我黑色的眼睛，我却用它寻找光明”，“其实，他不是求死，而是求生——回到生前的存在”。
童话诗人、病态自恋症患者。
4、诗人海子5、文革6、社会案例。
“过街天桥，扔小孩”，“教学楼，扔学生”，“晋城，端氏”7、孕期，产后抑郁。
目前，世界人口的0.5％～1.5％会在某一时间经历精神病发作，但仅有5％的人承认自己患有这类疾病，且仅有1％的人接受了精神病治疗。
由于引起精神病的原因非常复杂，所以对药物的作用机理也有多种假说。
多巴胺假说是最为公认的机理之一，认为大部分药物作用于多巴胺受体，是多巴胺抗体的拮抗剂，对精神活动有选择性的抑制作用，在不影响意识清醒的情况下清除狂躁不安、精神错乱、忧郁、焦虑等症状。
本类药物的品种很多，分类方法也各不相同，本章根据药理作用特点和作用机理主要介绍四类:抗精神病药：主要用于精神分裂症，使病人恢复正常理智。
抗焦虑药：可消除紧张和焦虑状态。
抗抑郁药：可治疗抑郁症，改善患者情绪。
抗躁狂药：主要治疗病态的情感活动过度高涨。
第一节 抗精神病药1、精神病药的种类按其化学结构分为：吩噻嗪类、噻吨类（硫杂蒽类）、丁酰苯类、二苯丁基哌啶类、苯甲酰胺类、二苯并二氮化类和二苯并氮氧化类。
吩噻嗪类以氯丙嗪为代表，在对其构效关系研究基础上发展了乙酰丙嗪、三氟丙嗪、奋乃静、氟奋哪静等吩噻嗪类抗精神病药。
与氯丙嗪相比，这些药物在作用强度、显效时间等方面各有其特点。
2、抗精神病药的新进展自1952年氯丙嗪问世以来，开辟了精神病化疗新纪元。
在此基础上开发了百余种药物，它们均阻断D2多巴胺受体，常被称为经典的抗精神病药，主要用于治疗精神分裂症的阳性症状，但对阴性症状非但不能缓减，甚至使之加重。
近年来由于精神药理学的发展，抗精神病药的重点集中在抗阴性症状的药物和减少毒副作用的研究，特别针对锥体外系反应和迟发性运动障碍，发展了一类非典型精神病药物。
氯氮平基本不发生迟发性运动障碍，由此揭开了精神病药物的新篇章.近年来已有不少非典型精神病药物上市,如利培酮、.奥氮平等，并有 相当数量的该类药物处于临床研究阶段。
3、抗精神病药物的作用机制精神分裂症的病因是由于脑内多巴胺神经系统功能亢进，使脑内多巴胺过量，或使多巴胺受体超敏而致。
由于脑内多巴胺受体对药物的反应不同，多巴胺受体分为几种不同的亚型。
研究表明精神病患者的中枢神经系统中的D 1和D 2多巴胺受体均增多，但两种受体增多的数量不同，因而表现在症状上就有所不同。
因而抗精神分裂症的作用机制主要是降低中枢神经系统多巴胺的活性。
所以，药物的抗精神分裂症作用主要与阻断多巴胺的受体有关。
使用最广的吩噻嗪类药物，其次为硫杂蒽类药物、丁酰苯类。
酰苯类，苯二氮草类及其衍生物等。
4、吩噻嗪类1）吩噻嗪类药物的发展。
SN CH 2CH(CH 3)N(CH 3)212345678910早在20世纪40年代就已发现某些抗组织胺类药物具有镇静作用，在研究吩噻嗪类抗组织胺药异丙嗪的构效关系时发现，吩噻嗪环与侧链氨基间的碳原子数增致三时，抗组织胺作用减弱而安定作用增强，从而发现了氯丙嗪，氯丙嗪的发现开辟了精神病化学治疗新领域。
表7-1 吩噻嗪类药物的结构与作用强度及副作用。
2）吩噻嗪类药物的构效关系。
对吩噻嗪类抗精神病药物的构效关系表明，吩噻嗪环上取代基的位置和性质与它们的抗精神病活性及强度都有密切关系。
①吩噻嗪环上的取代。
吩噻嗪环上的取代可增强抗精神病活性，而取代基的位置和种类对活性影响甚大，2位取代能增强活性，1，3，4位取代则活性降低，2位取代基的作用强度与其电子性能成正比。
其抗精神病活性是-CF ﹥-C L﹥-COCH3﹥-H﹥-OH。
如三氯丙嗪的抗精神病活性为氯丙嗪的四倍，乙酰丙嗪的作用比氯丙嗪弱，但毒性亦较低。
当2位为含硫取代基时，对呕吐中枢作用更强而对锥体外系副作用较小，临床主要用于止吐。
②烷基侧链的改变。
吩噻嗪母核与侧链上碱性基之间相隔了3个碳原子是吩噻嗪类抗精神病类药物的基本结构特征，任何碳链的延长或缩短都将导致精神病作用的减弱或消失。
侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基。
其中含哌嗪侧链的作用较强。
③吩噻嗪母核的改变。
吩噻嗪母核中的S 原子和N 原子都可用其电子等排体来取代，S 原子可用-O-、-CH 2-、-CH=CH-、-CH 2CH 2-、等来取代，如硫原子以-CH2CH2-取代所形成的二苯并氮杂卓类具有很好的抗抑郁作用，而N 原子用=C ﹤来取代，则形成硫杂蒽类抗精神病药。
3）吩噻嗪类药物与受体作用方式。
吩噻嗪类药物作用与多巴胺受体，1964年，Gordon 等用药物与受体间的三点相互适应的学说来加以说明。
他们认为，吩噻嗪类药物与受体之间的相互作用有A 、B 、C 三个部分，其间相互作用如图7-1所示。
R S图7-1 吩噻嗪类药物与受体之间的相互作用。
立体专属性：B ﹥C ﹥AB 区的立体专属性：①主要表现在其必须由成直链的碳原子组成，若将三个碳原子的链缩短成两个碳原子，则抗精神病活性明显下降而抗组织胺作用加强。
②其中第二个碳原子的立体结构特征最为重要。
当R 为H 时可产生良好的活性，若R 为甲基或其它基团时，由于碳链的自由旋转受到了限制，抗精神病作用减弱而增强了抗组织胺作用。
由于R 的取代，产生了光学异构体，一般左旋体的作用比右旋体强。
若R 成为外加环的一部分，碳链不能旋转，活性大为降低， 碳链的自由旋转是抗精神病必须的。
C 区即吩噻嗪环部分是和受体表面作用的重要部分，吩噻环沿N-S 轴折叠，两个平坦的苯环几乎互相垂直，若以蒽取代吩噻嗪环，分子变成刚性平面结构，苯环2位取代基远离受体表面，故无立体因素影响， 其可以通过诱导效应等影响环系的电子密度，取代基X 为吸电子基时使环系统特别是使N 原子和S 原子的电子密度降低，有利于和受体的相互作用，因而-OCH3或OH 则活性下降。
只有取代基在2位时，有可能增强电子活性，1，3，4位取代则活性下降。
A 区的面属性虽不及B 、C 区，但要求分子侧链中的碱性基团必须与受体中一较窄的凹槽相适应。
当碱性基团为具有较大体积的二乙氨基时作用较弱，而乙基成为环的一部分如哌嗪基时，由于分子较二乙氨基狭窄，其作用较强。
4）吩噻嗪药物的体内代谢吩噻嗪类药物在体内的代谢是非常复杂的，产物至少在几十种以上。
该类药物与其它中枢药物相同，代谢主要受CYP450酶的催化，在肝脏进行。
口服后吩噻嗪类各药物吸收状况不一致，肌肉注射可较口服增加生物利用度4-10倍，代谢过程主要有硫原子氧化为亚砜、苯核羟基化、侧链N—脱甲基和侧链的氧化等，此类药物及其各种代谢降解产物主要分配于脑，其次为肺与其它组织，并可经过胎盘屏障进入胎血循环，该类药物还具有高度的亲脂性和高度的蛋白结合率。
5）吩噻嗪类药物的合成方法常采用取代的二苯胺为原料，在碘的催化下与硫缩合，成为二位取代的酚噻嗪母核，再于碱性缩合剂存在下与卤代碱性侧链缩合，得吩噻嗪类药物。
6）吩噻嗪类药物的一般性质该类药物均具有吩噻嗪母核，为良好的电子给予体，易氧化，在空气中放置渐变成红棕色，日光及重金属离子有催化作用，遇氧化剂则被破坏。
有一些病人在日光强烈照射下发生严重的光化毒反应，这是氯丙嗪和其他吩噻嗪类药物的毒副作用之一。
服用氯丙嗪后应尽量减少户外活动，避免日光照射。
7）典型药品（a）盐酸氯丙嗪SN ClCH2CH2CH2N(C H3)2HCl白色或乳白色结晶性粉末，微臭，味极苦，又吸湿性，极易溶于水，易溶于乙醇和氯仿，不溶于乙醚和苯。
吩噻嗪的S与N有丰富的电荷密度，易被氧化，在空气或日光下放置，渐变为红色。
本品与FeCl3作用可显示稳定的红色。
本品的作用机理是通过阻断脑内多巴胺受体，产生抗精神病作用，但它的副作用也与此机理有关，主要是帕金森综合症，不能静坐或运动障碍，临床主要用于精神分裂症和躁狂症。
（b）奋乃静SN ClCH2CH2CH2-----N N CHCH2OH2白色或类白色结晶性粉末，无臭，味微苦，极易溶于氯仿，溶于乙醇，几乎不溶于水。
由于分子结构中含有酚噻嗪环，对光敏感，易被氧化，在空气或日光中放置，会氧化逐渐变为红棕色。
本品主要用于慢性精神分裂症、躁狂症、焦虑症及精神失常症。
5、噻吨类6、丁酰苯类及其类似物苯酰胺类二苯二氮草类及其衍生物第二节非经典抗精神病药物药物的抗精神分裂按作用主要与阻断多巴胺受体有关，由于多巴胺神经与运动有关，阻断了多巴胺受体，也必然损伤运动功能。
近年来，由于精神药理学的发展，对药物作用机理尤其是毒副作用机理有了进一步了解。
为寻找了作用方式不同的新型药物创造了条件，这类药物称为非典型精神病药物。
氯氮平为选择性多巴胺神经抑制剂，它特异性的作用于中脑皮层多巴胺神经元，治疗精神病有效，而较少产生为体外系副作用，氯氮平基本不发生迟发性运动障碍，这说明抗精神病作用和为体外系作用是可以分开的，从此揭开了精神病药物的新篇章。
利培酮，澳氮平等均是在氯氮平的启示下开发的新药，它们产生为体外系作用较轻，疗效好。
N NHN N CH3Cl本品对精神分裂症的各种症状都有较好的疗效，使广泛普及的抗精神病药，尤其是适用于难治疗的精神分裂症。
有严重的副作用，主要是粒细胞减少症,但锥体外系副作用低，长期用药会有成瘾性。
第三节抗抑郁药一、概念抑郁症是一种情感病态变化的精神病，病人或情绪低下，寡言少语，有很强的自杀倾向；或狂躁不安，情绪高涨，活动异常增多。
目前，患抑郁症的病人越来越多，发病率至少超过5%.抑郁症可简单分为三类：第一类为“继发性”，又称作“反应性的抑郁症”，多在意外刺激后或不堪长期沉重负担后发病；第二类为“内源性”，主要受遗传基因的影响；第三类为双相性，躁狂和抑郁。
二、抗抑郁药的作用机理抑郁症的病因复杂，其中一种认为与脑内单胺类的功能失调有关。
P1455—羟色胺（5—HT）降低——————→精神失常去甲肾上腺素（NA）功能亢进————→狂躁症功能低下————→抑郁症三、抑郁药的分类抗抑郁药按作用机理，从靶点分析可以分为：1、去甲肾上腺素重摄取抑制剂2、5—羟色胺重摄取抑制剂3、单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶类是单胺类递质（去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、5—羟色胺）和酪胺的重要灭活酶，单胺氧化酶的抑制作用在于抑制单胺类递质去甲肾上腺素、5—羟色胺等的代谢失活而达到抗抑郁的目的。
四、抗抑郁药的发展概况1、去甲肾上腺素重摄取抑制剂：当吩噻嗪类分子中的S被—CH2CH2—或—CH=CH—取代时，为二苯并氮杂氏类抗抑郁药。
