解热镇痛药解热镇痛药和非甾体抗炎药的作用机制

解热镇痛药和非甾体抗炎药
（八）构效关系
• 水杨酸的阴离子是活性必要结构 • 羧基与羟基必须为邻位，间位或对位活性消失
解热镇痛药和非甾体抗炎药
•（九）药理作用与临床用途
• 本品具有较强的解热镇痛作用和消炎 抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、 牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热 及活动型风湿性关节炎的首选药物。
解热镇痛药和非甾体抗 炎药
2020/12/7
解热镇痛药和非甾体抗炎药
•第一节 解热镇痛药 • Antipyretic Analgesics
解热镇痛药和非甾体抗炎药
•
解热镇痛药
•特点：
✓解热：升高体温降至正常，正常体温无影响 ✓镇痛：只适用于轻、中度的慢性钝痛 ✓抗炎、抗风湿：除苯胺类，如对乙酰氨基酚 ✓毒性低，无耐受性和成瘾性
解热镇痛药和非甾体抗炎药
•苯酚 •水杨酸苯酯
•苯酚
• 乙酰水杨酸苯酯
解热镇痛药和非甾体抗炎药
•（五）体内代谢
•水解
•与甘氨酸结合
•与葡萄糖 •醛酸结合
苯环氧化
解热镇痛药和非甾体抗炎药
•（六）作用及作用机制
•1、解热镇痛、 • 抗炎作用： • 抑制环氧化 • 酶（COX）， • 减少前列腺 • 素的生成
•化学名：4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮 • 4-butyl-1- （4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5pyrazolidinedione
解热镇痛药和非甾体抗炎药
酸性，易溶于NaOH和Na2CO3溶液
H 4
4
解热镇痛药和非甾体抗炎药
•二、邻氨基•此苯类甲药酸物又类称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍

中除苯胺类外，大都也具有抗炎
作用。其作用机制被认为是抑制
前列腺素的生物合为： 1、水杨酸类:1875年发现水杨酸解热与抗风湿
作用，1898年找到乙酰水杨酸（阿斯匹林） 2、苯胺类:1886年发现乙酰苯胺的解热作用 3、吡唑酮类:1884年发现安替比林的解热作用
3、药物合成：
Aspirin的制备是从Salicylic Acid为原料， 在硫酸催化下经醋酐乙酰化制得。
4、合成中可能存在的问题
（1）Aspirin的合成中可能含有乙酰水杨酸酐副 产物生成，可引起过敏反应。其含量不超过 0.003％(W／W)时则无影响。
（2）原料Salicylic Acid中可能带入脱羧产物苯酚及 水杨酸苯酯。在反应过程中可能生成不溶于碳酸钠 的乙酸苯酯、水杨酸苯酯和乙酰水杨酰苯酯，药典 规定应检查碳酸钠中不溶物。反应如下：
物理性质： 本品位白色结晶性粉末，有异臭，无味。不溶 于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿及丙酮，易溶 于氢氧化钠及碳酸钠溶液中。 mp.74.5~77.5℃
2、吸收代谢
n 口服吸收快，1-2h 达血药浓度峰值，生 物利用度＞80%，99%与血浆蛋白结合， 90%代谢物经尿液排泄，t1/2==2h。代谢 迅速，发生在异丁基上，首先氧化为醇， 继而氧化为酸，代谢物都失活。无论是 服用布洛芬的何种异构体，主要代谢产 物为S（+）构型，而R（-）构型在体内 可转化为S（+）构型。体内两种异构体 的活性相等。
放置后渐变黄色。
b) 本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸 反应，呈紫色；与亚硝酸钠和盐酸反应呈绿 色，放置后渐变黄色。
2、体内代谢：
Indomethacin口服吸收迅速，2～3小时 血药浓度达峰值，由于Indomethacin为 酸性物质(pKa=4．5)，它与血浆蛋白高 度结合(97％)。 Indomethacin代谢失 活，大约50％被代谢为去甲基衍生物， lO％与葡萄糖醛酸结合。

对乙酰氨基酚
常用的解热镇痛药，适用于缓解轻度至中度疼痛。
对乙酰氨基酚是一种常用的解热镇痛药，通过抑制中枢前列腺素的合成发挥解热 、镇痛作用。它适用于缓解轻度至中度的疼痛，如头痛、关节痛、肌肉痛等。与 其他解热镇痛药相比，对乙酰氨基酚的胃肠道反应相对较小，安全性较高。
其他解热镇痛药
多种药物具有解热镇痛作用，适用于不同症状和需求。
非甾体抗炎药可能引起胃肠道不适、 出血、肝肾损伤等不良反应，应饭后 服用，减少胃肠道刺激。
非甾体抗炎药应遵循医嘱，按剂量使 用，避免长期大量使用。
非甾体抗炎药与某些药物合用可能产 生相互作用，如抗凝药、利尿药等， 应告知医生正在使用的其他药物。
药物相互作用与禁忌症
解热镇痛药和非甾体抗炎药可能与其他药物相互作用，如抗凝药、利尿药等，合用 时应告知医生。
解热镇痛药及非甾体 抗炎药
• 药物概述 • 解热镇痛药 • 非甾体抗炎药 • 药物应用与注意事项 • 药物安全性评价
目录
Part
01
药物概述
定义与分类
定义
解热镇痛药是一类具有解热、镇痛和抗炎作用的药物，主要用于缓解轻至中度疼痛和发 热。非甾体抗炎药（NSAIDs）是解热镇痛药的一种，主要通过抑制环氧化酶（COX）和 花生四烯酸代谢酶的活性，减少前列腺素（PGs）的合成，发挥抗炎、镇痛和退热作用 。
联合用药需谨慎
避免与其他药物随意联合使用， 以免增加不良反应的风险。
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解热镇痛药之一。
吲哚美辛
具有强大的抗炎作用，常用于治疗类风湿关节炎等炎症性疾 病。
吲哚美辛是一种强效的抗炎药，常用于治疗类风湿关节炎、 强直性脊柱炎和其他炎症性疾病。它通过抑制前列腺素的合 成来发挥抗炎作用，但不良反应较多，需要在医生的指导下 使用。

HO O
N H
CH3
对乙酰氨基酚（Paracetamol）
HO
化学名
O
N H
CH3
N-(4-羟基苯基)乙酰胺
N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide 醋氨酚（Acetaminophen），扑热息痛
性质
为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。
空气中很稳定，水溶液中的稳定性与溶液 的pH值有关。pH6时最为稳定，其t1/2为 21.8年（25℃）。
缺点：胃肠道刺激
游离-COOH，酸性， PG（保护胃粘膜，抑制胃酸分泌） 血栓素合成受阻
二、苯胺类
乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退热冰” （Antifebrin）的商品名作为解热镇痛药在 1886年引入临床。虽然退热效果良好，但不久 就发现其毒性较大，后退出了使用。
苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作
神经末梢，导致疼痛
致炎物质 解热、镇痛、消炎
区别
镇痛药
作用机制 阿片受体
耐受性 成瘾性
严重
局麻药 抑制神经传导 无
解热镇痛药
抑制前列腺素 的生物合成
无
用途 锐痛 手术前 钝痛
分类
水杨酸类：阿司匹林 苯胺类：扑热息痛 吡唑酮类：安乃近
一、水杨酸类
植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之 一，早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减 轻疼痛。
性质
水解性↑ ↑
阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿气时分子 中的酯键易被水解，生成水杨酸和醋酸。
COOH OCOCH3
COOH OH
CH3COOH
颗粒、温度、湿 度、pH片剂润滑
剂
O
醌类（有色）
酸性，可作为酰化试剂

常用的片剂润滑剂（三硅酸镁、 ④常用的片剂润滑剂（三硅酸镁、硬脂酸 硬脂酸钙、氢氧化铝等） 镁、硬脂酸钙、氢氧化铝等）能影响阿司 匹林的稳定性，促使其分解生成水杨酸。 匹林的稳定性，促使其分解生成水杨酸。 ⑤相对湿度增大，水解率增大。 相对湿度增大，水解率增大。 中性水溶液中，温度升高，水解速度加快。 中性水溶液中，温度升高，水解速度加快。 颗粒愈大，即表面积愈小，其水解率愈低。 颗粒愈大，即表面积愈小，其水解率愈低。
（二）苯胺类
1、发展 P84 • 1875年，发现苯胺具有解热作用，但 1875年 发现苯胺具有解热作用， 苯胺具有解热作用 其抑制中枢神经系统，破坏血红蛋白， 其抑制中枢神经系统，破坏血红蛋白， 使血红蛋白失去携氧能力。 使血红蛋白失去携氧能力。 • 1886年，德国拜耳公司(Bayer)发现 1886年 德国拜耳公司(Bayer)发现 (Bayer) 乙酰苯胺（退热冰）有强解热作用。 乙酰苯胺（退热冰）有强解热作用。 亦可引起高铁血红蛋白症， 亦可引起高铁血红蛋白症，以及贫血 被从临床撤销。 等，被从临床撤销。
OCOCH3 COOH OH COO OH 水杨酸苯酯 OH OCOCH3 乙酰水杨酸苯酯 苯酚
乙酰苯酯
水杨酸
COO
在阿司匹林的合成中可能有副产 物乙酰水杨酸酐生成， 物乙酰水杨酸酐生成，可引起过敏反 含量不超过0.003%则无影响。 0.003%则无影响 应。含量不超过0.003%则无影响。
O C OCOCH3 CH3CO O O O C
临床用于抗炎的药有： 临床用于抗炎的药有： • 水杨酸类 ： 长期大量使用有胃肠道反应和造成出 血。 • 甾体抗炎药 ： 糖皮质激素，结构复杂，副作用严重。 糖皮质激素，结构复杂，副作用严重。 • 非甾体抗炎药： 非甾体抗炎药： 结构简单，安全性好；如吡罗昔康、 结构简单，安全性好；如吡罗昔康、 双氯灭痛、萘普生(世界销售量前20 20位 双氯灭痛、萘普生(世界销售量前20位）

哌替啶（Pethiding) 哌替啶盐酸盐，
CH3
N COOC2H5
CH3 N
又名度冷丁（Dolantin)
哌替啶的合成
O OC2H5
CH2COOH
CH2CH2
N
N
C6H5 .HO C COOH COC2H5 CH2COOH
枸橼酸芬太尼(Fentanyl Citrate) 镇痛作用比吗啡强、快，持续时间短，副作用 小。外科手术前后及肿瘤晚期镇痛。
Cl 治疗风湿性、类风湿性关节炎
作用强，但毒副作用亦大。
吲哚乙酸类构效关系研究表明：
CH3O N O C CH2COOH CH3 Cl
1）3位羧基是抗炎活性必需基团； 2）5位甲氧基可用其它烷氧基、二甲氨 基、乙酰基及氟等取代； 3）N-苯甲酰基对位取代的活性顺序为： Cl、F、CH3S>CH3SO、SH>CH3
COCH2CH2COOH
芬布芬 （Fenbrufen）
前体药物，在体内代谢生成联苯乙酸而发 挥作用，其消炎作用介于吲哚美辛及阿司 匹林之间，副作用较小。
美国食品药品监 督管理局要求非 甾体消炎药生产 厂家在其说明书 中加入警示标 志—— 2005年4月7日，美国食品药品监督管理局（FDA)发布 所有消炎止痛药的最新用药指导,就如何使用消炎止痛药 发表了声明。声明中指出，综合现有的研究数据，所有 的非甾体消炎药均有潜在的心血管风险。而这些药中就 包括我们比较常用的扶他林、芬必得、西乐葆等。FDA 已要求这些药品生产厂家在其说明书中加入警示标志。
非那西丁体内代谢：
O HO NHCCH3
O NHCCH3
扑热息痛
C2H5O
OC2H5
NH2
有毒性
O C2H5O NCCH3 致突变 OH

阿司匹林的结构改造：
成盐：
O CH3CO
COOH AlOH
2
阿司匹林铝
在胃中几乎不分解，进入小肠才分解成两分子的乙 酰水杨酸，故对胃刺激性小，作用与阿司匹林相当。
成酰胺：
CONH22 OH
水杨酰胺
胃几乎无刺激性，镇痛作用是阿司匹林的7倍
成酯：
COO
O NHCCH33
OCCH33 O
扑炎痛（贝诺酯，Benorilate)
OC6H9O6
N COCH3 O
大剂量可引 起肝坏死。
非那西丁体内代谢：
O NHCCH33
HO C22H55O
O NHCCH33
扑热息痛
NH22
有毒性
OC22H55
O
C22H55O
NCCH33 OH
N-羟基非那西丁
致突变
第二节
非甾体抗炎药
Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs
在对抗疟药奎宁的结构改造 中偶然得到了具有解热镇痛 作用安替比林
1884年用于临床
CH33 N N
CH33
O
安替比林 （Antipyrine）
因其毒性较大，而未能在临床长期使用 但成为一个有效的先导化合物
对安替比林进行结构改造， 在环上引入二甲氨基，得到 氨基比林；
解热、镇痛作用持久，对胃 无刺激性，曾广泛用于临床。
一、非甾体抗炎药的发展
1. 炎症与抗炎治疗：
炎症是机体对感染的一种防御机制，
-主要表现为红肿，疼痛等
抗炎药物的作用： 治疗胶原组织疾病 –如风湿性关节炎 、类风湿性
关节炎 、红斑狼疮等疾病。
2. 解热镇痛药治疗

COX-2抑制剂
一、吡唑酮类
5
4 1
3
O
羟布宗（羟基保泰松）
O
N
N2 OH
1、 化学名：4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-源自吡唑烷二酮安替比林
2、发 现
氨基比林
N
O Na+ - O
安乃近
O
O S N N O N
O N O N OH
N O N
N O N
O N
N
保泰松
羟布宗
3、理化性质 1）酸性 • 3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系 H O – 二羰基增强4-位的氢原子酸性 • 易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液 N
3、理化性质
1）酸性（pKa 5.2 )：易溶于氢氧化钠及碳酸钠 2）鉴别反应：异羟肟酸铁盐反应
3）体内消旋：S（+）异构体活性强； R（-）异构体在体内转化为 S（+）异构体， 药用外消旋体？
O OH O OH
4、合成
CH 2 CHCH 3 Na-C CH 3COCl A lCl3
*
O
O ClCH 2COOC 2H 5 CH 3CH 2ONa O O 1.NaOH 2.HCl
O
O N H 3
.
+++ Fe
• 其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性-萘酚反应，呈红色。此为水解 产物对氨基酚的重氮化偶合反应
HO
N
N
+
3、代谢
Gly O O N H 葡萄糖醛酸结合物 主要反应 O N H 乙酰苯胺 主要反应 HO O N H 对乙酰氨基酚 HO S OO 硫酸酯 主要反应 O O N H O

������
毒性低于非那西丁 Phenacetin。
在paracetamol上市50年后，才发现它是
phenacetin和acetanilide的体内代谢产物
O N H 乙酰苯胺 acetanilide O O N H 非那西丁 phenacetin
H N O HO
Glu
O O N H 葡萄糖醛酸结合物 主要反应 O HO 主要反应
双水杨酸酯
将二分子水杨酸进行分
OH COOH 子间酯化，得到 （Salsalate） C O 口服后在胃中不分解， O 而在肠道的碱性条件下 逐渐分解成两分子水杨 酸 双水杨酸酯 几乎无胃肠道的副作用。 Salsalate，Disalcid
对乙酰氨基酚 苯胺类
H N O HO
N-(4-羟基苯基)乙酰胺 (N-(4-hydroxyphenyl)acetamide) 商品名：扑热息痛
苯胺类
对乙酰氨基酚
吡唑酮类
安乃近
毒副作用大 部分品种已被淘汰
阿司匹林 aspirin
HO O O O
2-(乙酰氧基)苯甲酸
(2-(acetyloxy)benzoic acid) 又名：乙酰水杨酸
发现 —水杨酸
在公元前十五世纪 Hippocrates
描述了咀嚼柳树皮可 以减轻疼痛
凡消炎镇痛、抗风湿作用显著的药物列为非甾体
消炎药。
解热 作用
对中枢的作用： 作用于下丘脑的体温调节中枢，使发热的体温
降至正常，但对正常人的体温没有影响 可能通过抑制环氧酶而抑制prostaglandine在 下丘脑的生物合成
对外周的作用： 可阻止细胞受外源性致热原刺激的激活，或抑
肾排泄