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《抗菌药物概论》引言：随着社会的发展和人口的增加，细菌感染的疾病成为影响人类健康的主要因素之一、而抗菌药物的诞生和应用，则为人类战胜细菌感染提供了重要的手段和保障。
本文将对抗菌药物进行概论，并介绍其分类和作用机制。
一、抗菌药物的分类：1.广谱抗生素：广谱抗生素是指对多种细菌具有活性的药物，常用于治疗未确定致病菌或多种致病菌混合感染的情况。
常见的广谱抗生素有青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等。
2.狭谱抗生素：狭谱抗生素是指对特定菌种具有活性的药物，常用于治疗已确定致病菌的感染。
常见的狭谱抗生素有青霉素G、红霉素、链霉素等。
3.抗生素联用：抗生素联用是指同时使用两种或多种抗生素，以增强治疗效果或克服单一抗生素的耐药性。
抗生素联用还可以通过不同作用机制的药物相互协同，达到更好的疗效。
二、抗菌药物的作用机制：1.静态抗菌药物：静态抗菌药物是指能抑制细菌生长繁殖的药物，但不能杀灭细菌。
静态抗菌药物通过抑制细菌核酸、蛋白质或细胞壁的合成，阻碍细菌正常生长，从而达到抗菌的效果。
常见的静态抗菌药物有氨基糖苷类、四环素类等。
2.杀菌抗菌药物：杀菌抗菌药物是指能够杀灭细菌的药物。
杀菌抗菌药物通过破坏细菌的细胞壁结构、干扰细菌的代谢过程、或直接作用于细菌DNA等方式来杀灭细菌。
青霉素类、头孢菌素类等就是常见的杀菌抗菌药物。
三、抗菌药物的应用和副作用：抗菌药物的应用范围很广，可以用于治疗多种细菌感染，比如呼吸道感染、泌尿系统感染、皮肤软组织感染等。
然而，抗菌药物的滥用和不当应用，不仅会导致细菌耐药性的增加，还可能出现一系列的副作用，如肝肾功能损害、过敏反应、肠道菌群失调等。
在使用抗菌药物时，应根据感染的类型和致病菌的特点选择合适的药物，并严格按照医嘱使用，遵守用药剂量和使用时长。
此外，对于轻微的感染，可以通过增强身体免疫力来促使恢复，而减少使用抗菌药物的频率。
结论：抗菌药物是现代医学的重要发现，它为人类战胜细菌感染提供了强有力的武器。
抗菌药物概论Introduction to antibacterial drugs◆背景疾病的细菌学理论❿20世纪❿多种病原的分离、描述和鉴定❿病原所致疾病的发病机理❿抗菌药物研发的开始Louis Pasteur and Robert Koch◆主要内容专用术语抗菌药物作用机制抗菌药物耐药机制抗菌药物联合应用的原则◆专业术语化学治疗（Chemotherapy，化疗）❿使用药物（天然或合成）杀灭或抑制体内入侵的微生物（细菌、病毒或真菌）、寄生虫及肿瘤细胞化疗药物（Chemotherapeutic Agents）❿抗病原微生物药抗细菌药, 抗病毒药, 抗真菌药❿抗寄生虫药抗疟药，抗阿米巴病药及抗滴虫药，抗血吸虫病药和抗丝虫病药，抗肠蠕虫药❿抗恶性肿瘤药◆专业术语抗菌药物（antibacterial drugs）❿对病原菌具有抑制或杀灭作用，主要用于防治感染性疾病的一类药物抗生素（antibiotics ）❿微生物（细菌、真菌、放线菌属）的代谢产物，分子量较低，低浓度时能杀灭或抑制其它病原微生物天然人工半合成抗菌药概论抗肿瘤抗生素免疫抑制类抗生素1.抗细菌类①β-内酰胺类②氨基糖苷类③四环素类④氯霉素类⑤大环内酯类林⑥可霉素类⑦其他类2.抗真菌类3.抗结核菌类化学合成的抗菌药物①头霉素类②甘氨酰环素类③环脂肽类④恶唑烷酮类⑤喹诺酮类⑥磺胺类⑦呋喃类⑧硝基咪唑类抗“生”素抗“菌”药物◆专业术语化疗指数（Chemotherapeutic Index, CI）❿CI = LD50/ ED50❿化疗指数愈大，表明药物的毒性愈小，疗效愈大，临床应用的价值也可能愈高❿化疗指数高者并不是绝对安全抗菌谱（Antibacterial spectrum）❿抗菌药物的抗菌范围❿广谱抗菌药对多种病原微生物有效（喹诺酮类、四环素、氯霉素）❿窄谱抗菌药仅对一种细菌或局限于某类细菌有抗菌作用（异烟肼）◆专业术语抑菌剂（Bacteriostat）❿抑制细菌生长繁殖而无杀灭作用的药物：磺胺类、四环素类 杀菌剂（Bactericide）❿不仅能抑制微生物生长繁殖，而且能杀灭微生物的药物:β内酰胺类、氨基糖苷类◆专业术语最小抑菌浓度（Minimum inhibitory concentration, MIC）❿药物作用24小时后，能够抑制某种微生物出现明显增长的最低药物浓度最小杀菌浓度（Minimum bactericidal concentration,MBC）❿能够杀死99.9%的某种微生物所需的最低药物浓度◆专业术语抗菌后效应（Post antibiotic effect, PAE）❿细菌与抗菌药物短暂接触，当抗菌药物浓度下降到低于MIC或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应（氨基糖苷类药物）首次接触效应（first expose effect）❿抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用（氨基糖苷类药物）◆理想化疗药物标准对病原体有高度的选择毒性，而对宿主无毒或毒性很低 不引起宿主过敏反应，不使宿主被其它病原感染在组织和体液内保持抗菌活性对宿主自身防御系统有支持或辅助作用不产生耐药性状稳定使用方便价格易于接受◆抗菌药物作用机制抑制细菌细胞壁合成直接作用于细菌细胞膜，提高细胞膜通透性，使细胞内成分漏出破坏细菌核糖体30S或50S大小亚基，可逆性抑制蛋白合成 结合细菌核糖体30S小亚基，影响蛋白合成影响细菌核酸代谢抑制细菌叶酸代谢的关键酶活性◆细菌对抗菌药物的耐受耐药性（Drug resistance）❿在长期应用化疗药物后，病原体包括微生物、寄生虫和肿瘤细胞UI化疗药物产生的耐受性交叉耐药（Cross resistance）❿病原体对某种药物耐药后，对于结构近似或作用性质相同的药物也可显示耐药性◆细菌对抗菌药物的耐受固有耐药性（Intrinsic resistance）❿部分细菌对于某些抗菌药具有天然的耐受能力染色体中某种基因的功能体现获得性耐药（Acquired resistance）❿细菌对曾经敏感的抗菌药物产生耐受基因突变产生新的基因或从其他物种获得由耐药功能的基因◆细菌对抗菌药物的耐受耐药机制❿减少进入病原体的药物的量❿抗菌药向细菌外排出增多❿产生酶破坏抗菌药物的化学结构❿改变药物作用的靶蛋白◆细菌对抗菌药物的耐受耐药机制❿减少进入病原体的药物的量G-外膜孔蛋白通道出现缺失、突变或丢失，则减少药物进入细胞的速度甚至阻止其进入，减少药物在细菌菌体内的浓度若药物的靶点在细胞内，药物又需要跨膜转运进入细胞，蛋白通道的突变或表型的改变关闭了跨膜转运的机制，就会导致耐药❿抗菌药向细菌外排出增多通过主动外排系统把进入细胞内的药物泵出细胞外◆细菌对抗菌药物的耐受耐药机制❿产生酶破坏抗菌药物的化学结构氨基糖苷类修饰酶和β-内酰胺酶❿改变药物作用的靶蛋白增加靶蛋白数量，在药物存在时仍有维持细菌形态和功能的靶蛋白靶蛋白基因突变，合成新的蛋白靶蛋白修饰，使其与抗菌药的亲和力降低Excessive / inappropriateantibiotic use抗菌药概论◆细菌对抗菌药物的耐受细菌耐药性的转移方式❿突变（mutation）：对抗生素敏感的细菌可以因编码某个蛋白质的基因发生突变、导致蛋白质结构改变，不能与药物结合或结合能力降低。
集体备课附件2－FS 热性惊厥 热性惊厥（Febrile seizures, FS）是一种小儿常见急症，指的是初次发病在6个月到5岁之间，在上呼吸道感染或其它感染性疾病初期，当体温在38C以上时突然发生的惊厥，须排除颅内感染及其它导致惊厥的器质性或代谢性疾病。大多呈良性经过，少数可造成缺氧性脑损伤。有明显的家族遗传特征。且与癫癎密切相关。 目前有关FS的病因、分型、诊断、治疗、预后、遗传及与癫癎的关系等方面已取得了许多进展。
[病因与发病机理] FS的发病原因至今尚不完全清楚，但公认与年龄、高热、感染、遗传等因素关系密切。 一、年龄因素 首次发病的年龄最多见于6个月至 3岁之间，共占75%～80%，而最高峰在1～2岁之间，6个月以下和6岁以上发病者甚少，新生儿期未见FS发病者。 二、发热 本病先有发热，后有惊厥，体温的高度和上升速度对FC的发生都有影响。惊厥出现之前，体温多在39℃以上。Farwell报道，68%的病例在发热12小时内发生惊厥，24小时内发作的占84%。由于高热使中枢神经系统处于过度激动状态，发育尚未成熟的丘脑出现强烈的电化学爆发，并传导至脑的边缘系统和大脑两半球，临床上表现惊厥发作，脑电图显示异常放电。 三、感染 感染对于FS的发生所起的作用是非特异性的，引起惊厥的不是感染本身而是感染所致的高热，FS常发生于病毒性感染，其中上呼吸道感染是最常见的促发疾病。其它如消化道感染、泌尿道感染、各种传染病的急性期都可发生FS，预防接种引起FS比较少见。 四、遗传 FS遗传倾向已得到证实，通过对亲属的调查，26%～53.8%的患儿其父母或同胞有惊厥性疾病史，分别比对照组高3～10倍与2～3倍，其同胞中有FS病史集体备课附件2－FS 者占14%～31%，而对照组仅占6.2%，幼年时患过FS的父母，子女患FSC的机率是一般人群的3.5～4.4倍，男孩高达8倍。但FS的遗传方式尚未最后定论。目前大多数人认为FS为多基因遗传病，遗传因素仅影响FS发病倾向，它的遗传信息须通过一定的环境因素（特殊的感染和特定的年龄阶段）才能得到表达。也有学者认为FS的遗传方式为常染色体显性遗传，有不完全的外显率和表现度。
[临床表现] FS是一种短暂的、自限性、发作性疾病，除原发病症状体征外，惊厥本身有较大的个体差异。 大多数FS发生于病初24小时以内体温骤升时，少数发生在降热期。惊厥出现之前体温多在39℃以上，但有时惊厥为患病的首发症状。一般只发作1次，只有1/3～1/4病人在同一热程中发作2次以上。不少病儿有多次FS的复发，复发时体温高度有逐次下降的倾向。如首次惊厥体温在39℃以上，第四、五次发作时可能热度不到38℃，甚至最后体温不高也出现惊厥，变为无热惊厥。FS大部分为短暂的全身性发作，80%以上呈强直一阵挛性发作，少数呈强直性、阵挛性、限局性发作或高热惊厥持续状态。除极少数出现暂时性肢体麻痹外，没有其它异常体征。惊厥持续时间长短不一，多数发作时间短暂。据文献记载，持续时间在5分钟以内者占一半以上，约2/3的病例在10分钟内自行缓解，30分钟以内缓解者达90%以上，极少数病儿持续30分钟以上，呈FS持续状态。
[临床分型] FS分为“单纯性”和“复杂性”两型。并分别确定了具体的诊断标准，分述如下。 （一）单纯性FS 1、首次发病年龄在4个月～3岁，最后复发不超过6～7岁。 2、发热在38℃以上，先发热后惊厥，惊厥发生于发热后24小时内。 3、惊厥为全身性抽搐，伴有意识丧失，持续数分钟（最长不超过15分钟），发作后很快清醒，24小时内无复发。 4、无中枢神经系统感染及其他脑损伤。 5、可伴有呼吸、消化系统等急性感染。 6、惊厥发作2周后脑电图正常。 集体备课附件2－FS （二）复杂性FS 复杂性FS初次发作年龄可小于6个月或大于6岁，低热时也可出现惊厥，复发次数较多，需具有下列各项条件中的一条方可诊断为复杂性FS： 1、惊厥发作持续15分钟以上。 2、24小时内惊厥发作1次以上。 3、发作形式为部分性发作． 4、发作后有局限性神经系统阳性体征。 临床分型可以作为判断预后和指导治疗的参考，但各条标准都是相对的，二者之间并无绝对的界限，单纯性也可能转变为复杂性，因此必须密切注意病情变化及发展趋势，全面分析，尽量得出比较准确的结论。 热性惊厥绝大多数患儿呈良性经过，3岁后发作明显减少，5岁后不再发作。但部分患儿6岁后仍继续发作，Schieffer认为这是同一基因的不同表型，并首次提出了热性惊厥附加症（fcbrile seizure plus,FS+）和全面性癫痫伴热性惊厥附加症（gneralized cpilepsy with febrile seizure plus,GEFS+）的概念，得到普遍认同。GEFS的提出对临床工作有较大指导意义。国际抗癫痫联盟分类命名工作组已在2001年建议将GEFS+作为一种新的癫痫综合症分类。 FS、FS+ GEFS+的概念 FS的发病率因国家和地区而不同，发达国家为2%~5%，在日本9%，而西太平洋的关岛更高达15%。FS被定义为：6个月至5岁发病，发作都伴有发热，直肠温度>38℃，以前没有无热惊厥史，并排除了颅内感染或其它明确病因。 对FS的遗传学认识仍具有争议，包括多基因遗传、常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传。一些大家族符合常染色体显性遗传伴不完全外显，因受不同外显率和表现度影响呈现多种临床表型。但在许多小家系中多基因遗传较可能。近年来国外在FS相关基因定位上取得很大突破，已发现了四个FS相关基因，分别定位于8q13-2、19p13-3、2q23-24和5q14 。 对FS高发大家族的研究发现，相当数量的儿童首次FS后有无热惊厥或6岁以后仍有热性惊厥，或兼有其它发作形式的全面性癫痫综合症，这已超出FS的传统概念。Schieffer等1997年对澳大利亚一个FS高发家族共8代人，2000名集体备课附件2－FS 成员进行调查，在第V~VIII代60名成员中共25例患有各种类型癫痫综合症，多数（9/25）表现为无热性强直-阵挛发作或6岁后仍有热性强直-阵挛发作，并排除了目前已认识到的任何一种常见的癫痫综合症，他定义为FS+。其他成员各自表现为FS（2/25）、FS+伴失张力发作（1/25）。Schieffer认为这是同一基因的不同表型，它们既可呈典型FS，又可为FS+，还可为FS+伴失神、伴肌阵挛、伴失张力等发作形式，并首次明确将之名为GEFS+。Singh等在对9个不相关家庭进行研究和对以往文献资料回顾后，认为GEFS+并不是一种少见的综合症，它对儿童时期癫痫具有重要意义。 GEFS+的遗传方式 GEFS+不是一种罕见病，其小家系比大家系常见，大家系的遗传分析提示其为常染色体显性遗传伴外显率不全。Scheffer和Berkovic最先报道的GEFS+家系外显率为89%。有研究分析了更多的家系表明，其外显率约为62%~76%。目前，通过对大家系的研究已发现，有4种离子通道蛋白亚基基因（SCNIA,SCN2A,SCNIB,GABRG2）突变与GEFS+发病有关，其中只有一个GEFS+家系报道了SCN2A基因突变。 GEFS+可能存在复杂的遗传方式，依据如下：（1）部分GEFS+家系的患者存在双系遗传现象，即患者父方和母方均有癫痫或热性惊厥家族史，可能有多个基因参与发病；（2）在一些致病基因明确的GEFS+家系中，并不是所有受累成员均携带家系基因突变；（3）已有文献报道，在GEFS+家系中部分成员存在两种不同基因的突变。
[辅助检查] 1、脑电图改变 FS发作1天内，脑电图异常者占80%以上，3～5日间脑电图异常减少至30%左右。主要改变是非特异性慢波明显增多，以枕部为著，两侧可不对称，一般于10天后消失，一周内脑电图无预后价值，故较准确的脑电图检查应当在惊厥发作10～14天后进行。此时仍有少数患儿脑电图异常，表现为棘波、尖波、棘慢波、高幅慢波等。惊厥发作严重、多次复发、年龄大于3岁以及既往有神经系统功能异常等情况时，间歇期脑电图可表现持久的异常。 集体备课附件2－FS 2、脑脊液检查 首次FS发作时有必要作脑脊液检查，以排除颅内感染的可能。 [诊断] FS的诊断，主要依据患儿的临床表现来进行诊断。小儿在非颅内感染性发热性疾病的病程中出现惊厥均可诊断为FS。如FS连续或反复发作，持续30分钟以上，在此期间意识不恢复者称为FS持续状态。 有下列情况者不应诊断为FS：①中枢神经系统感染伴惊厥。②中枢神经系统其他疾病（颅脑外伤、颅内出血、占位病变、脑水肿和癫癎发作等）伴发热、惊厥者。③遗传代谢病、出生缺陷或神经皮肤综合征等伴发热、惊厥者。④全身性生化代谢紊乱，如缺氧、水电解质紊乱、内分泌紊乱、低血糖、低血钙、低血镁、维生素B6缺乏（或依赖）症、中毒等伴发热、惊厥者。⑤新生儿期惊厥。FS的临床分型可以作为判断预后和选择治疗方法的参考，但上述分型是人为的，分型中的临床特点也是相对的，两型之间并无绝对界线。须全面分析，不要强调其中之一项做出结论。此外，单纯性FS可能转为复杂性FS。
[治疗] FS的治疗，要兼顾止掠、退热、治疗原发病和预防复发。 （一）FS发作时的治疗 1、控制惊厥 大多数FS的发作短暂，数分钟内自行终止，不需应用止惊药、但对长时间或正在发作中的惊厥，应立即置患儿于侧卧位以防止呕吐物吸入，适当吸氧，立即静脉缓慢注射地西泮（安定），剂量每次0.25～0.5mg/kg，速度1mg/分，儿童最大用量不得超过10mg，一般在用药后l～3分钟内见效，静脉注射有困难者可用安定溶液0.5mg/kg/次直肠注入，必要时20分钟后可重复给药，24小时内可重复应用2～4次。惊厥控制后，仍应继续应用抗惊厥药物，直至热退为止。因为在一次热病过程中仍有可能出现第2次或更多次的惊厥发作，苯巴比妥是维持治疗的首选药物，应在安定止惊后立即给予负荷量15～20mg/kg，分2次肌注，两次中间间隔2～4小时，负荷量后12～24小时给予口服维持量3～5mg/kg·d，直至热退。 2、退热 采用降低体温措施，物理降温以及使用安乃近等药物降温。 3、治疗原发病 在控制惊厥发作的同时要积极控制原发感染。
