卡托普利合成方法的改进

苏为科创新团队学术报告化学药物合成工艺改进的研究方法及案例分析一、化学药物工艺改进研究的背景二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析三、结语•（1）仿制药依然是中国药企的主导，工艺是核心以色列TEVA 的成功，在世界范围内兴起仿制热潮1986200120042010收购美国罗瑞恩74亿美元大手笔收购Ivax50亿美元德国大型仿制药生产企业Ratiopharm 公司收购美国列蒙以仿为主，仿中有创，仿创结合•（2）环保力度与绿色化学，红与白双管齐下经济发展不能以牺牲环境为代价“解铃还需系铃人”•（3）市场竞争加剧，中小企业求生存谋发展，工艺是否先进成了最后的救命稻草赢得市场赢得市场成本低成本低工艺先进工艺先进反之，则被市场所淘汰！！！在中小企业居多的中国尤为严峻•（4）知识产权日益被重视，规避专利是权宜之计，创造专利则是长久之计用于镇痛附加专利保护多晶形处方盐/水合物医学用途合成路线给药途径纯化剂量方案检验技术包装配合物变化中的中国专利法案. 1984年—遵照巴黎协定（15年期限，药品不能获得专利权）. 1992年—TRIPS协议修订案（20年期限，允许获得药品专利权）. 2001—为加入WTO做了修订. 更多的仿制药获得专利保护. 如果发生侵权，中国的生产厂商将会被海外企业追究责任• 1. 两个概念药物合成路线：针对新药，尽快地在实验室中得到该药物，以便进行随后的其他药学工作和药效毒理等相关的新药筛选研究，几乎不顾及制备成本和工业化生产中可能遇到问题。

针对已上市的药物和已申请临床研究的药物，其化学结构明确，疗效肯定，其工艺路线设计的关键是应用有机合成理论和技巧设计出合乎工业化生产要求的工艺路线。

药物合成工艺：药物合成工艺是将药物产品化的一种技术过程，是药物产业化的桥梁与瓶颈。

药物合成工艺的研究是医药产业化的一个关键因素，是现代医药行业的关键技术领域之一。

工艺改进是化学药物合成工艺研究最重要的内容。

收稿日期:1998206222卡托普利制备的新方法刘仁涌　陈玉彬沈阳药科大学制药系,沈阳110015摘　要　以乙酰卡托普利二环己胺盐为原料,经与氨水及双氧水反应,得到二硫化物,后者经还原得到卡托普利.关键词　乙酰卡托普利;卡托普利;合成分类号　R914.5 卡托普利(I ,captopril )是第一个临床应用的血管紧张素转化酶(ACE )抑制剂,主要用于高血压、心衰等疾病的治疗.现在,国内卡托普利生产的最后两步反应为:将分拆得到的乙酰卡托普利二环己胺盐与硫酸氢钾反应后,用乙酸乙酯提取,然后蒸除溶剂,向所得油中加入氨水脱除乙酰基,再经后处理即得到卡托普利,反应式见图1.由于卡托普利分子中有易氧化的巯基存在,所以在最后一步脱乙酰基的反应中,会有巯基的氧化产物二硫化物(Ⅱ)的生成.后者可使产品质量下降,收率降低.既然最后一步反应易产生少量的二硫化物,那么是否可将产品全部氧化生成二硫化物,再将二硫化物还原制得所需产品呢?经作者试验证明此方法可行,具体过程如下:将分拆得到的乙酰卡托普利二环己胺盐与氨水反应脱除乙酰基与二环己胺,然后用双氧水氧化制得二硫化物,后者用Zn/H 2SO 4还原,即得到卡托普利,反应式见图2.Fig.1　R oute ofsynthesisFig.2　Improved route of synthesis1　实验部分熔点用毛细管法测定,温度计未经校正,旋光用WZZ 21型旋光仪测定.第16卷　第2期沈　阳　药　科　大　学　学　报Vol 116 No 121999年4月Journal of Shenyang Pharmaceutical University Apr 11999　p 1134111　二硫化物(Ⅱ)的制备取乙酰卡托普利二环己胺盐16g (3613mmol )、浓氨水32mL ,置100mL 反应瓶内,搅拌使其反应分层,静置,分出上层(为二环己胺,可套用于分拆反应中).下层再返回到反应瓶内,搅拌下滴加30%双氧水8mL ,室温反应4h.反应毕,用9mol/L H 2SO 4调p H 至2.抽滤,干燥得白色固体8g (102%),mp 205～210℃(文献值〔1〕mp 236℃).112　卡托普利(Ⅰ)的制备取二硫化物(Ⅱ)8g 、1mol/L H 2SO 4120mL 、锌粉1112g 、置250mL 的反应瓶内,激烈搅拌反应3h (可用TLC 监测反应终点),过滤,乙酸乙酯提取(40mL ×5).合并提取液,用10%氯化钠水溶液洗(20mL ×2),无水硫酸镁干燥.常压蒸出溶剂,当内存物残存约19g 时停止蒸馏.冰冷下搅拌内存物使析出结晶,静置过夜后过滤,得量514g ,收率6815%.mp 103～105℃,[α]20D -127°(C =210,乙醇)(文献〔2〕mp 103～105℃,[α]22D -13013°,文献〔3〕mp 105～106℃,[α]20D -12812°).2　结果与讨论a.氧化反应可用碘作为氧化剂〔4〕,但碘价格较贵,成本高,不利于工业生产.b.作者提供了制备卡托普利的又一方法.此法也可用于不合格产品的精制,即将不合格卡托普利利用双氧水氧化生成二硫化物,再将后者还原制得卡托普利.c.氧化反应实际上包括了脱乙酰基、脱二环己胺、氧化这三个反应.反应虽多,但因为反应是在一个反应器内完成,而且产物是固体,操作程序反比原法简单(原法需提取、蒸馏等操作).氧化产物虽然不太纯(含无机盐),但不影响还原产物的质量.参考文献1　何浩明,贺家真.由巯甲丙脯酸二硫化物还原回收巯甲丙脯酸.医药工业,1984,(8):432　Fischer J ,Rozsa L ,Bakonyi ,et al.A process for the preparation of 12[32mercapto 2/2S /2methyl 2propionyl ]2pyrroli 2dine 2/2S /2carboxylc acid.G B patent ,2066252A.19812072083　Nam DH ,Lee CS ,Ryu DD Y.An improved synthesis of captopril.Journal of Pharmaceutical Sciences ,1984,73(12):1843～18444　Natarajan Sesha I ,Ondetti Miguel A ,Lan Shih J ung ,et al.Mixed patent ,4284624.1981208218An Improved Synthesis of C aptoprilLiu Renyong ,Chen YubinDepart ment of Pharmaceutics ,S henyang Pharmaceutical U niversity ,S henyang 110015Abstract The title compound was prepared from acetyl captopril dicyclohexylamine salt through oxidation and reduction.K ey w ords acetyl captopril ;captopril ;synthesis531第2期刘仁涌等:卡托普利制备的新方法。

卡托普利制备的新方法卡托普利（Captopril）是一种常用的降压药物，属于血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂。

它通过抑制ACE的活性，从而减少血管紧张素Ⅱ的生成，放松血管，降低血压。

然而，目前常用的卡托普利制备方法存在一些问题，如繁琐的合成步骤，低产率，环境污染等。

因此，研究人员一直在寻找一种更高效，更环保的卡托普利制备方法。

近年来，一种新的卡托普利制备方法逐渐引起了研究人员的关注。

这种方法基于催化剂的选择氧化反应，可以在较温和的条件下合成卡托普利，并且具有较高的产率和选择性。

具体步骤如下：首先，选择合适的催化剂。

常用的催化剂有过渡金属盐，如铑盐、钌盐等。

研究人员通过实验比较不同催化剂的催化活性和选择性，最终选择了铑盐作为适用于该反应的催化剂。

其次，选择合适的底物和氧化剂。

在这个反应中，底物是具有硫酸羧基的化合物，氧化剂是氧气。

研究人员通过实验确定了底物的最佳结构，以提高反应的产率和选择性。

然后，优化反应条件。

反应的温度、压力和时间等因素对反应结果有较大影响。

研究人员通过实验确定了最佳的反应条件，如反应温度为60摄氏度，反应时间为15小时。

最后，通过结构鉴定和分析技术来确认合成产物的结构和纯度。

研究人员使用质谱、核磁共振等技术对合成产物进行鉴定，确保合成的卡托普利的结构正确且纯度较高。

这种基于催化剂的选择氧化反应制备卡托普利的方法具有以下优点：1.相较于传统的卡托普利制备方法，这种方法的合成步骤更简单，反应条件更温和，从而减少了废弃物的生成及环境污染。

2.该方法具有较高的产率和选择性，有效提高了卡托普利的合成效率。

3.催化剂可以循环使用，减少了催化剂的用量和成本。

虽然这种基于催化剂的选择氧化反应制备卡托普利的方法在实验室中已经显示出了很大的潜力，但仍然需要进一步的研究来验证其在工业生产中的可行性和经济性。

总之，基于催化剂的选择氧化反应是一种新的卡托普利制备方法，具有较高的产率和选择性，且对环境友好。

卡托普利制备的新方法
卡托普利制备的新方法主要是指利用新的技术和材料来改进卡托普利
的制备过程，以提高制备效率和产品质量。

以下是一些常见的卡托普利制
备新方法：1.微波辅助合成法：利用微波辐射加速反应速率，缩短反应时间，提高产率和纯度。

2.超声波辅助合成法：利用超声波的机械振动作用，促进反应物分子之间的碰撞和反应，提高反应速率和产率。

3.溶剂热法：
利用高温高压下的溶剂作用，促进反应物分子之间的反应，提高产率和纯度。

4.离子液体辅助合成法：利用离子液体的独特性质，如高溶解度、低
挥发性、高稳定性等，促进反应物分子之间的反应，提高产率和纯度。

5.
纳米材料辅助合成法：利用纳米材料的高比表面积和特殊的物理化学性质，促进反应物分子之间的反应，提高产率和纯度。

6.生物合成法：利用生物
体内的酶或微生物代谢产物作为催化剂，实现卡托普利的生物合成，具有
环保、高效、低成本等优点。

总之，卡托普利制备的新方法不断涌现，为
卡托普利的生产提供了更多的选择和可能性，也为药物研发和生产带来了
更多的机遇和挑战。

专利名称：一种乙酰卡托普利的制备用的装置及改进型工艺专利类型：发明专利
发明人：马亦挺,蔡蒙德,熊伟
申请号：CN202010678163.0
申请日：20200715
公开号：CN111686673A
公开日：
20200922
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种乙酰卡托普利的制备用的装置及改进型工艺，反应机构由反应罐、罐盖、排料管、密封盖和支撑柱组成，支撑柱的数量为三个，罐盖与反应罐之间设置有搅拌机构，搅拌机构由一个支撑架、一个电机、一个转盘、一个传动轴、一个主动轮、若干个从动轮、若干个转轴和若干个搅拌叶片组成，罐盖的顶部设置有加料管，加料管的顶端螺纹连接有防护盖。

本发明真空泵通过第二连接管、过滤室和第一连接管能够将反应罐与罐盖内的空气抽出，从而减少反应罐与罐盖之间空气的含量，能够减少反应罐与罐盖之间的氧气含量，从而减少反应过程中原料与空气中的氧气接触发生氧化反应，导致乙酰卡托普利的药性下降的情况。

申请人：金溪斯普瑞药业有限公司
地址：344800 江西省抚州市金溪县陆坊工业小区
国籍：CN
代理机构：南昌丰择知识产权代理事务所(普通合伙)
代理人：吴称生
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卡托普利的生产工艺一、概述卡托普利英文名称：Captopril 又称：巯甲丙脯酸化学名：1-［〔2S〕-2-甲基-3-巯基-1-氧化丙基］-L-脯氨酸分子式：C9H15NO3S分子量：217.28卡托普利化学构造式为：卡托普利为血管紧X素转换酶抑制剂(ACEl)，能抑制血管紧X素转化酶活性，降低血管紧X素Ⅱ水平，减少缓激肽的失活，血管X力降低，血管扩X(包括舒X小动脉)，从而使血压下降，进而可降低心脏负荷，改善心排血量。

增加肾血流量，但不影响肾小球滤过率。

卡托普利为白色结晶或结晶性粉末，熔点为103～104℃〔从乙酸乙酯和正己烷中析出白色结晶〕，该化合物存在同质多晶现象，稳定晶型熔点为106℃，而不稳定晶型的熔点为86℃，卡托普利易溶于水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、难溶于乙醚，不溶于环己烷。

卡托普利用于治疗各种类型的高血压症，尤对其他降压药治疗无效的顽固性高血压，与利尿剂合用可增强疗效，对血浆肾素活性高者疗效较好。

也用于急、慢性充血性心衰，与强心剂或利尿剂合用效果更佳。

二、合成路线以及选择卡托普利的合成方法可分为两类：一类是先形成酰胺碳—氮键，后完成2S 与2R构型化合物别离的方法；另一类是先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳—氮键的方法。

（一）先形成酰胺碳—氮键，后完成2S与2R构型化合物别离的路线【1】.合成路线：将L—脯氨酸与氯甲酸苄酯反响保护胺基，再与异丁烯在浓硫酸催化下加成形成叔丁酯保护羧基。

在Pd/C催化下氢解除去胺基保护基，所得化合物与3—乙酰基流代—2—甲基丙酸的外消旋混合物反响得到胺基酰化产物。

经水解除去羧基保护基后，得到卡托普利。

优点：在合成初期阶段要对L—脯氨酸胺基和羧基进展保护，待相应反响完毕后再去除保护基，此法是多肽合成的常用方法。

由于保护基的引入，减少副反响发生的可能性，有利于得到高纯度的目标产物。

缺点;增加了反响的步骤，使总收率降低。

【2】.合成路线;用2—甲基丙烯酸为原料，与硫代乙酸进展加成反响，制备3—乙酰基硫代—2—甲基丙酸的外消旋混合物，经二氯亚砜氯化得到3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯的外消旋混合物，再与L—脯氨酸反响制得〔2S〕—1—〔3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基〕—L—脯氨酸和〔2R〕—1—〔3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基〕—L—脯氨酸的混合物，该混合物与二环己基胺成盐，别离得到2S构型的异构体的二环己基胺盐，再经脱盐、水解、去乙酰基，得到卡托普利。

卡托普利片空白颗粒法工艺放大的效益和最终产品的质GE GROUP system office room 【GEIHUA16H-GEIHUA GEIHUA8Q8-摘要QbD是质量源于设计（Quality by Design）的简称，是一种科学的、基于风险的、全面的和先进的药品开发方法，强调通过对产品属性和生产工艺的理解，通过设计和控制来保证产品的质量属性。

本文运用QbD理念，以某生产企业为例，详细阐述了QbD在卡托普利片空白颗粒法工艺放大中的应用及作用。

首先，根据产品目标特性，确定了卡托普利片的关键质量属性，为标示量、溶出度、卡托普利二硫化物、含量均匀度、硬度、脆碎度；其次，针对该部分关键质量属性及空白颗粒法工艺放大的工艺与过程进行分析、理解，并应用风险评估，确定了工艺放大的关键工艺参数，为颗粒水分、制粒参数、整粒参数、混合参数；第三，通过风险评估、实验设计、过程分析等技术手段和方法及现有知识，详细说明了关键质量属性及关键工艺参数间的函数关系，进而确定了卡托普利片空白颗粒法工艺放大的设计空间与控制策略。

最后，在设计空间内进行生产操作，关键质量属性指标均控制在内控标准范围内，经统计产品一次合格率等指标，确认利用QbD可以改善和保证卡托普利片空白颗粒法工艺放大的效益及最终产品的质量。

关键词： QbD；卡托普利片；工艺放大；关键质量属性；关键工艺参数Application of QbD inthe ProcessScale Up of the Blank Granulation?Method in Captopril Tablet Manufacturingto Enhance and Ensure the Improvement of Efficiency andFinal Product QualityAbstractQbD, the abbreviattion for "Quality by Design", is a scientific, risk-based holistic and proactive approach to pharmaceutical product development, which emphasizes on the understanding of product attributes and process control, and ensuring the quality attributes of a product through design and control.This thesis, with?the manufacturing of captopril tablet as an exmaple, illustrated the application and beneficial effect of QbD in the scale-up of the blank granulation process.First, based on the target product profile, the Critical Quality Attributes of captopril tablet were confirmed, i.e., dissolution, captopril disulfide, content uniformity, strength, andfriability.Second, through the analysis and understanding of the Critical Quality Attributes and the process for the scale-up of the blank granulation method, the Critical Process Parameters forthescale-up of the blank granulation process of captopril wereidentified, i.e., moisturecontent of particles, and the prameters of granulation and final mix. Third,through applyingrisk evaluation, DOE, and PAT technologies and methods, andother availableknowledge and information, the function of the Critical Quality Attributes andthe CritialProcess Parameters was derived. In turn, the design space of the scale-up ofblank granulation process was determined. Lastly, the manufacturing of the product was conducted within the design space. Accordingto the statistics of first time pass rate, allCritical Quality Attributeswere within the internal control specifications, demonstratingthe improvement of the scale-up efficiency and theensurence of the final productquality.Key Words: QbD,Captopril Tablets,Process Scale-up,Critical Product Attributes, Critical Process Parameters目录第一章前言 (1)1.1 背景介绍 (1)1.2 选题理由 (2)第二章 QbD (3)2.1 QbD概念……………………………………………………………………………32.2 QbD缘起……………………………………………………………………………32.3 QbD的核心内容、基本方法和工具………………………………………………52.4 QbD实施的优点……………………………………………………………………92.5 QbD的作用 (12)2.6 QbD实施的困难与挑战 (13)第三章产品目标特性及产品介绍 (14)3.1产品介绍 (14)3.2目标产品特性 (14)3.3国内生产现状 (15)3.4卡托普利片中国药典标准简介 (17)第四章空白颗粒法及工艺放大 (21)4.1空白颗粒法 (21)4.2放大 (21)4.3工艺放大 (21)4.4现行药品研发过程 (22)第五章 QbD在卡托普利片空白颗粒法工艺放大中的应用 (25)5.1概述 (25)5.2关键质量属性的确认 (26)5.3关键工艺参数的分析 (28)5.4关键工艺参数的确认 (33)5.5设计空间及控制策略的建立 (35)5.6工艺放大工艺流程简图 (37)5.7工艺放大工艺处方 (38)5.8工艺放大其他信息 (38)5.9工艺放大批量化生产的确定 (40)5.10应用QbD对工艺放大的效益及最终产品质量的影响 (47)第六章讨论 (52)6.1 关键质量属性与关键工艺参数的关系 (52)结论 (55)参考文献 (56)附录 (57)致谢 (59)第一章前言1.1背景介绍QbD，即质量源于设计，是Quality by Design的缩写。

卡托普利脉冲片的的制备及处方优化
卡托普利脉冲片是一种常用的降压药物，其制备过程需要经过多个步骤，包括原料筛选、配料、混合、压片、包装等。

以下是卡托普利脉冲片的制备及处方优化方法：
1. 原料筛选：选择优质的卡托普利原料，确保其纯度和质量符合标准要求。

2. 配料：根据处方比例，将卡托普利原料和辅料进行精确配比，确保每个成分的含量准确无误。

3. 混合：将配料混合均匀，可以采用干混或湿混的方法，确保每个颗粒中含有相同的成分。

4. 压片：将混合好的颗粒进行压片，可以采用单向压片或双向压片的方法，确保每个片剂的大小和形状一致。

5. 包装：将压片好的卡托普利脉冲片进行包装，可以采用铝塑包装或泡罩包装的方法，确保药品的质量和安全性。

处方优化方法：
1. 优化配方比例，确保每个成分的含量准确无误，提高药品的稳定性和疗效。

2. 优化混合方法，采用高效的混合设备和技术，确保每个颗粒中含有相同的成分，提高药品的均匀性和质量。

3. 优化压片工艺，采用高效的压片设备和技术，确保每个片剂的大小和形状一致，提高药品的稳定性和疗效。

4. 优化包装方法，采用高质量的包装材料和技术，确保药品的质量和安全性，提高药品的市场竞争力。