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脓毒症病人的体外治疗(Extracorporeal Management of the SepticPatient)William R. Clark, M.D.Nephrology DivisionIndiana University School of MedicineIndianapolis, Indiana USA1提纲概要:*脓毒症: 一般常见观点*脓毒症和急性肾损伤*以CRRT对脓毒症患者进行早期干预*脓毒症患者的液体管理*脓毒症患者高容量CRRT的生物学以及临床证据2 脓毒症的常见观点3 脓毒症治疗的曙光•早期目标治疗(EGDT)（早期目标容量复苏）•肺保护性通气策略(低潮气量)•广谱抗生素的应用•活化蛋白C•皮质类固醇激素和血管加压素•严格血糖控制•体外血液净化•体外器官支持4-5 针对脓毒症的发病途径、炎症介质等所进行的多项多中心随机对照研究，其中只有关于EGDT和活化蛋白C的临床研究有阳性结果，其它实验研究均未得出有效结论。
6 脓毒症与急性肾损伤的关系及意义7 急性肾损伤病人的一般资料：脓毒症和非脓毒症组在年龄、性别、体重上的差别无统计学意义脓毒症和非脓毒症组在是否手术、病情严重程度、接受机械通气、应用血管活性药物等方面的差别有统计学意义，前者明显高于后者。
8 急性肾损伤对脓毒症病人住院病死率影响程度的优势比分析：急性肾损伤对脓毒症病人住院病死率有明显的影响力。
9 根据RIFLE分类标准对脓毒症和非脓毒症病人急性肾损伤进行分级：10 根据RIFLE分类标准进行分期的急性肾损害病人的临床转归：脓毒症组各期急性肾损害病人的死亡率均明显高于非脓毒症组。
11以CRRT对脓毒症病人进行早期干预治疗12-14 在感染性休克病人中早期进行CRRT治疗（6h），对治疗有反应组病人使用儿茶酚胺量减少（6-12h,24h），同时统计分析显示对治疗有反应组病人的生存率明显提高。
15 SOAP研究,关于肾脏替代治疗开始时机的比较：早期开始vs晚期开始(Payen et al, Crit Care 2008 )16早期等容血液滤过(EIHF)对感染性休克患者转归的影响：（Piccinni et al, Intensive Care Med 2006）早期等容血液滤过(EIHF)对感染性休克患者的影响：提高脱机成功率(70% vs 37%, respectively; P<0.05)、减少机械通气时间(mean 11 vs 20 days; P<0.05)、减少血管活性药物的使用、缩短住ICU时间(mean, 12 vs 16 days; P<0.05)、缩短住院时间(mean, 19 vs 34 days; P<0.05)。
该研究观察了40例病人，在入住ICU12小时内实施EIHF（45 mL/kg/hr ）持续6小时，然后进行至少3天传统的CVVH (20 mL/kg/hr)。
对照组病人持续以20 mL/kg/hr进行标准临床治疗。
此外，对照组参照经典的ARF标准来决定是否进行相关治疗。
观察组病人的肺功能显著改善，表现为48小时PaO2/FiO2显著高于对照组。
与传统治疗组相比，观察组有显著改变的血流动力学指标包括：心率下降、平均动脉压增高、血管张力增加、去甲肾上腺素剂量降低。
17 早期等容血液滤过(EIHF)对感染性休克患者生存率的影响：（Piccinni et al, Intensive Care Med 2006）观察28天生存率：EIHF 组为55%，而对照组为27.5% (P=0.005)。
值得关注的是，对照组的死亡率大约为70%，这和文献资料的结果非常一致。
而EIHF 的死亡率为45%，这提示EIHF可能降低死亡率、改善预后。
18 间断高容量血液滤过（Pulse High-Volume Hemofiltration）：•24小时保持非常高的容量十分困难•数小时后，溶质的动力学会抵消高容量的作用•标准的CVVH可以巩固“脉冲”的作用•既保证溶质迅速清除，又能避免治疗后反弹19 脓毒症病人的液体管理20 Early Goal-Directed Therapy (EGDT)（Rivers et al, NEJM 2001）该研究观察了263名严重脓毒症或感染性休克病人，随机分组在入院前急诊6小时接受EGDT 或标准的液体治疗I21 EGDT对患者临床转归的影响：（Rivers et al, NEJM 2001）基本上，EGDT能改善所有观察的预后指标。
但是，潜在的问题是，实施EGDT的部分病人会出现容量负荷过重，特别是肾功能代偿不全的病人。
下面几张幻灯片会提到容量负荷过重本身就会对预后有不良影响。
因此，对于危重病人应该在充分的液体复苏和容量负荷之间有一个精确的平衡。
22 FACTT研究(Fluid and Catheter Therapy Trial):限制液体方案vs 宽松液体方案（ARDS Clinical Trial Network, NEJM 2006）尽管两组病人60天生存率差别没有统计学意义，其他一些观察指标有明显不同，其中特别是脱机时间、非ICU住院时间限制液体组明显低于宽松液体治疗组。
此外，限制液体治疗组需要透析的病人比率明显低于宽松液体治疗组病人。
23感染性休克患者中液体平衡和生存的关系：（Alsous et al, Chest 2000）在这项回顾性研究中，评价了单纯液体平衡对感染性休克病人生存率的影响。
入ICU前三天液体负平衡大于500 mL 的病人生存率为100%，相反，只有20%的存活病人不能达到液体负平衡。
另外，资料分析比较了七天内死亡和生存病人每天的液体平衡情况，显示死亡病人未能维持平均每天液体平衡。
这种差别在第2 、3天最为显著，差别大约是3.5 – 4 L。
需要再次强调的是，正如肺水肿研究中所观察的一样，液体正平衡是“因”还是“果”，这一点在该研究中很难给出明确答案。
24-25脓毒症伴AKI患者液体平衡和临床转归的关系：（Payen et al, Crit Care 2008）急性肾功能不全的病人液体正平衡会对病人预后带来不良影响。
早期启动RRT病人的预后有较好转归。
26脓毒症病人行高容量CRRT的基本原理27 脓毒症病人的体外血液净化:目的是什么?*体液因素是感染性休克/MODS的发病机制之一血浆水分的交换(例如：血液滤过)作为一种肾脏替代治疗，可以对体外化学介质的移除具有帮助。
*MODS时有全身性免疫失调，单核细胞功能削弱治疗不应只针对某一特定的分子，而是矫正细胞生存的“不良环境”。
28 脓毒症参与的炎性介质的不同特性，分子量各异、与蛋白的结合能力不同。
29 何为ARF病人中的“脓毒症剂量”？（“Sepsis Dose” in ARF?）45 mL/hr/kg治疗量组病人（包括了脓毒症或非脓毒症病人）预后好于35 mL/kg/hr治疗量组病人，高容量能抵消脓毒症对病人预后的不良影响，因此，脓毒症相关的ARF病人治疗高容量CVVH可能更有效。
30 高容量血液滤过对死亡率的影响：降低死亡率（Oudemans-van Straaten et al, Int Care Med 1999 ）31脓毒症模型中血液滤过对血流动力学的影响：提高平均动脉压、降低肺动脉压力。
（Rogiers et al, Crit Care Med 1999）32-34高容量血液滤过: 初步研究显示能提高心排指数、提高PH值、改善酸中毒。
早期启动高容量血液滤过能提高病人生存率、降低死亡率。
（Honore et al, Crit Care Med 2002）35 IVOIRE研究h I gh VO lume in I ntensive ca RE重症患者的高容量研究（Honore et al, Int J Artif Organs 2006）前瞻性多中心(多国)单盲研究评价感染性休克伴AKI病人早期治疗阶段持续性高容量血液滤过的充足剂量.目标: 明确ICUAKI病人的治疗剂量.36 IVOIRE研究480例感染性休克伴AKI患者使用任何剂量的血管收缩药物(去甲肾上腺素)或者>多巴胺5µg/kg/min少尿< 0.5 ml/kg/h肌酐> 2倍基线值!感染性休克早期，AKI早期，24小时内随机分组96 小时治疗96小时治疗35 ml/kg/hour 70 ml/kg/hour观察28-60-90天死亡率37 脓毒症病人体外支持治疗的理论基础: 三个理论1.“峰浓度”学说2.“免疫调节阈”学说3.“介质转运”学说38介质的出现的时机动物造模中，炎症介质出现的时机不同39脓毒症的峰浓度学说不同的炎症介质的峰浓度出现的时间不同，CRRT可以调节不同炎症介质的峰浓度时间。
40“免疫调节阈”学说尽管临床体外治疗的有效性看起来之发生在血液里, 但在组织水平也能发现实际的效果。
该模型假设介质从血中的移除也伴随了组织内浓度的变化41“免疫调节阈”学说血室内介质移除后，便发生了间质和组织水平的介质移除，从而导致部分途径完全切断，瀑布反应阻断。
在这个阈值点，进一步的组织损害和器官损害停止。
核心在于采取一种治疗方法，通过移除介质达到阈值点，从而在组织水平上减轻具有破坏性的炎症。
42“介质转运”学说该理论指出：HVHF中使用大容量的置换容量可以增加淋巴从间质流向血室。
业已证明：由于大量液体(3-5 l/h)的输注，淋巴回流可以增加20-40倍。
因此，通过HVHF中高容量液体的交换，增加了淋巴的流动，伴随着炎症介质被拖曳到血室中，从而可进一步的进行清除。
“血液滤过治疗的海啸效应”43脓毒症的体外治疗❶尿毒症的治疗(ARF)❷过度水负荷的治疗❸代谢紊乱的治疗❹免疫复合物的清除❺内毒素的清除❻促炎介质的清除❼体内平衡以及免疫应答的恢复目前可以肯定的效应是前两项，其它治疗效应还需要更多的研究来证实。
