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肝癌中转化生长因子_TGF_信号转导通路的研究进展

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专题·肝癌肝癌中转化生长因子（TGF）-β信号转导通路的研究进展朱宏斌，杨云生，郭明洲中国人民解放军总医院消化科，北京100853【摘要】肝细胞肝癌（HCC）是常见的恶性肿瘤，严重威胁人类健康。

其发病机制仍不清楚，已有的研究集中在遗传学改变导致的肿瘤抑制基因功能缺失、癌基因突变和异常扩增方面，进一步研究则表明转化生长因子β（transforming growth factorβ，TGF-β）信号转导通路在其中发挥着双重调控作用：在肿瘤发生的起始阶段TGF-β扮演着肿瘤抑制者的角色，而在进展期TGF-β起着促使肿瘤细胞浸润转移的作用。

对其作用机制的深入阐述对肝癌的早期筛查、早期诊断、靶向治疗有很重要的意义。

【关键词】肝癌；转化生长因子-β中图分类号：735．7文献标识码：A文章编号：1006-5709（2012）03－0206－04收稿日期：2012-02-06Transforming growth factorβ（TGF-β）and hepatocellular carcinomaZHU Hongbin，YANG Yunsheng，GUO MingzhouDepartment of Gastroenterology and Hepatology，Chinese PLA General Hospital＆Chinese PLA Postgraduate Medical School，Beijing100853，China【Abstract】Hepatocellular carcinoma（HCC）is a common cancer worldwide and constitutes a therapeutic challenge with the mostly unfavorable outcome．The mechanism is still unclear，and knowledge focuses on genetic alteration resul-ting in loss of tumor suppressor functions，aberrant amplification and mutatinon of cancer genes．Recent study showed transforming growth factorβ（TGF-β）played an important role in HCC carcinogenesis：tumor suppressor functions at early stage of liver damage and regeneration，whereas it turned to a tumor promoter during cancer progression that exac-erbates invasive and metastatic behavior．Shedding light on the mechanism will favor HCC patients with screening，diag-nosis and targeting therapy at an early stage．【Key words】Hepatocellular carcinoma；Transforming growth factorβ肿瘤细胞周围的微环境对肿瘤的发生、发展和转移起着非常重要的作用。

肿瘤微环境主要包括细胞和非细胞两大类成分，在肝癌组织中前者主要包括肝星状细胞、成纤维细胞、免疫细胞和内皮细胞等；后者则主要是上述细胞释放到肿瘤间质中的各种因子，包括胞外基质蛋白、蛋白水解酶、生长因子和各种炎症因子。

这些非细胞成分通过影响肿瘤信号通路调节肿瘤的各种生物学行为。

其中，转化生长因子β（transfor-ming growth factorβ，TGF-β）对肝癌的发生起着双向调节的作用，是目前研究的一大热点，本文就该方面的研究进展作一概述。

1TGF-β信号转导通路转化生长因子β（transforming growth factorβ，TGF-β）是一个庞大的家族，脊椎动物TGF-β超家族包括TGF-β、激活素（activins）、抑制素（inhibins）和骨形态发生蛋白（bone morphogenetic proteins，BMPs）。

哺乳动物TGF-β共有三种：TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3，研究发现，三种亚型由不同的基因编码，虽然具有相似的生物活性但其基因的表达具有明显的组织及发育特异性，其中肝脏含量最高且具有生物活性的TGF-β1。

TGF-β1作用复杂，广泛参与哺乳动物的各种病理生理过程，影响细胞的增殖分化，在创伤愈合、胚胎发育、细胞外基质的形成、骨改建、免疫调节、神经系统的发育以及肿瘤的发生、发展等过程中发挥作用。

TGF-β1在肿瘤中主要参与刺激细胞生长，诱导细胞凋亡和分化，抑制天然免疫以及基质代谢的精细调节等活动。

TGF-β可以通过Smad依赖通路和非Smad 依赖通路发挥作用。

TGF-β1信号通过激活受体TGF-βRⅠ和TGF-βRⅡ丝氨酸/苏氨酸激酶活性，使受体激活Smad（R-Smad）磷酸化，R-Smad与共同型Smad（Co-Smad）形成复合体，信号传递到细胞核内。

细胞核内Smads寡聚体结合DNA和相关的转录因子调控靶基因的表达。

R-Smad和Co-Smad可以在胞浆和细胞核间穿梭。

抑制型Smad（I-Smad）可阻断受体磷酸化R-Smad，启动泛素化作用，受体复合物降解，这样抑制了信号的传导。

STRAP可以稳定TGF-βRⅠ、TGF-βR Ⅱ与I-Smad形成的复合体，EGF受体和其他酪氨酸激酶受体的活化都可以诱导I-Smad的表达，抑制TGF-β信号转导。

普遍认为该通路的激活与TGF-β发挥肿瘤抑制作用有关。

此外，还有非Smad依赖通路，尽管其机制尚不明确，但一般认为这些通路的激活单独或者联合Smad依赖通路肿瘤抑制作用的缺失可以发挥促进肿瘤发展的作用。

活化的受体复合物形成后，可以激活PI3K/Akt、Rho/Rac GTPases、Ras/MAPK和TAK1/MEKK1等非Smad依赖通路。

TAK1（TGF-β激活的激酶1）可以介导TGF-β激活不同的MAP激酶通路，如JNK、P38等。

TGF-β也可以诱导Cdc42GTPase 以及PP2A的活化而发挥非Smad依赖通路的生长抑制作用［1-2］。

2TGF-β与肝细胞肝癌（HCC）的关系2．1TGF-β在肝脏炎症及纤维化中的作用慢性肝炎及相关的肝纤维化和肝硬化是肝细胞发生恶性转化的主要因素，并且涉及到肝脏中所有种类的细胞。

就肝癌发生的病理生理学而言，肿瘤微环境释放的因子产生持续、失衡的生长刺激，有利于恶性细胞和癌前细胞的选择性生长。

最初，发生转化细胞在各种因子的作用下逃避机体免疫系统的监视，之后局部血管生成可以形成特定的微环境为肿瘤生长提供足够的营养，免疫细胞和肌成纤维细胞合成并分泌的基质金属蛋白酶降解脉管基底膜则利于肿瘤细胞跨越屏障。

肝脏中各种细胞被激活后才能募集炎症相关的免疫细胞，而各种生长因子和促炎介质促进了肝细胞结构和功能损害。

普遍认为TGF-β1是肝脏中一个重要的促纤维化因子，参与了肝脏纤维化的所有关键步骤［3］。

在正常人的肝脏中无TGF-β1的转录和表达，而在部分肝切除后，肝组织的各种细胞均可检测到TGF-β的转录［4］。

在胆管结扎诱导的肝损伤模型中，只在肝星状细胞中检测到了TGF-β的表达［4］。

在纤维化结节沿着纤维化隔膜的基质中，检测到了TGF-β1的表达，而从正常到发生硬化的肝组织都不表达TGF-β1，同时肿瘤结节转录和表达大量的TGF-β1［5］。

胞外基质中的TGF-β1是以无活性的latent形式存在，可以被肿瘤微环境中富含的MMP-2、MMP-9激活，并结合于TGF-βR Ⅱ启动信号转导。

TGF-β的表达在纤维化的肝脏中显著上升，可能诱导星状细胞的增殖和胶原的产生，它诱导肝星状细胞（HSC）的增殖需要激活JNK通路，研究表明JNK通路的广泛抑制剂可以抑制PDGF、TGF-β和血管紧张素Ⅱ诱导的肝星状细胞活化，并减弱PDGF和TGF-β信号通路的活性［6］。

结缔组织生长因子（CTGF）可以介导TGF-β的活化，参与HSC介导的肝脏纤维化［7］。

更重要的是，近来的研究发现TGF-β导致的纤维化作用因病因而异，说明TGF-β在不同的慢性肝脏疾病中不是一个通用的促纤维化因子，对临床标本的检测发现TGF-β主要参与HBV感染相关的肝纤维化，而HCV感染相关的肝纤维化主要与IL-13有关，并在某些病例中，还有其他的因子参与该过程［8］，为抗纤维化治疗提出了新的问题。

2．2TGF-β在HCC中的作用及其调控TGF-β在正常细胞癌变初期可作为抑癌因子抑制细胞增殖、启动细胞分化或凋亡，而在肿瘤晚期失去对某些癌细胞的抗增殖作用，而刺激血管生成、抑制免疫反应、促进ECM（extra cellular matrix）形成，为肿瘤细胞的快速生长、转移提供良好的局部环境，成为促进因子［9］。

其作用在不同的组织中，不同的环境下截然不同，肿瘤细胞主要通过两种方式逃避TGF-β的肿瘤抑制作用，一是灭活该通路上的关键分子，如受体、R-Smad、Co-Smad，影响整个通路的活性，已经在结肠和胰腺肿瘤中发现了TGF-βRⅠ、TGF-βRⅡ、Smad2、Smad4的突变；二是某些肿瘤只对TGF-β诱导的细胞抗增殖作用选择性地逃避，而保留TGF-β的促进分裂、侵袭、转移等功能，如高表达Myc蛋白，Akt或Ras/MAPK通路活性的异常增高，以及稳定TGIF分子，促进FoxG1、Ski/ SnoN、Evi-1的表达，高表达Smad7等抑制因子［10］，而高水平的端粒酶逆转录酶（TERT）也能阻止TGF-β的增殖抑制作用［11］。

上皮间质细胞转化（epithelial-mes-enchymal transition，EMT）是多细胞生物胚胎发生发育过程中的基础过程，也存在于多种慢性疾病（如肾纤维化）及肿瘤的转移过程中。

上皮细胞具有极性并通过细胞间的桥连而紧密相连，从而防止细胞的迁移。

相反，间质细胞间没有稳定的连接，且具有收缩和运动的能力。

在EMT的过程中，上皮细胞失去彼此间的连接，同周围细胞分离并获得间质细胞样特征，从原发部位游离。

EMT的发生涉及多个环节，包括（1）启动因子（如TGF-β、HGF等）；（2）信号转导通路；（3）转录因子（Twist、snail、ZEB、Wnt）等。

TGF-β可以刺激从上皮细胞和间充质前体细胞中产生具有高度运动能力的肌成纤维细胞，后者存在于肿瘤基质中，可以促进癌细胞的增殖、肿瘤的侵袭和形成新生血管［12-13］。

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炎症相关因子IL—1β、TGF—β及MCP—1在肝细胞肝癌中的表达变化

炎症相关因子IL—1β、TGF—β及MCP—1在肝细胞肝癌中的表达变化

炎症相关因子IL—1β、TGF—β及MCP—1在肝细胞肝癌中的表达变化目的：探究炎症相关因子白细胞介素-1β（IL-1β），转化生长因子-β（TGF-β）及单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）在肝细胞肝癌（HCC）中的表达变化。

方法：选取2014年10月-2016年12月笔者所在医院诊治的HCC患者96例作为研究对象，另选取同期体检正常者40例为对照组研究对象，使用实时荧光定量法检测96例HCC患者肿瘤组织、癌旁组织及40例体检正常者正常组织中IL-1β、TGF-β及MCP-1的表达，用免疫组织化学方法检测96例HCC患者肿瘤组织、癌旁组织及40例体检正常者正常组织甲醛固定石蜡包埋标本中IL-1β、TGF-β及MCP-1的表达。

结果：实时荧光定量法检测结果显示，IL-1β、TGF-β及MCP-1在癌旁组织中的表达显著高于其在肿瘤组织和正常组织中的表达，差异有统计学意义（P＜0.05）。

免疫组织化学结果显示，IL-1β、TGF-β及MCP-1三种炎症相关因子在正常组织中均为阴性；在HCC肿瘤组织中IL-1β阳性率为8.33%，TGF-β阳性率为6.25%，MCP-1阳性率为10.42%；在HCC癌旁组织中IL-1β阳性率为91.67%，TGF-β阳性率为89.58%，MCP-1阳性率为97.92%。

IL-1β、TGF-β、MCP-1在癌旁组织中表达的阳性率显著高于肿瘤组织，差异有统计学意义（P＜0.05）。

Spearman相关性分析结果显示，IL-1β与HCC发生呈正相关关系（r=0.785，P＜0.05）。

结论：IL-1β、TGF-β、MCP-1在HCC癌旁组织中表达水平较高，且与HCC肿瘤的发生和转移密切相关，具有临床指导意义。

标签：白细胞介素-1β；转化生长因子-β；单核细胞趋化蛋白-1；肝细胞肝癌肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是一种最常见的原发性肝癌，死亡率高，癌细胞排列形成实性团块状，周围富有扩张的血窦[1]。

转化生长因子研究进展

转化生长因子研究进展

转化生长因子研究进展本文按照转化生长因子发展的时间进程，从其被发现、最初对其的认知到研究深入后的了解经行阐述。

文中以转化生长因子β在器官纤维化方面的相关作用为主要脉络，以早期的动物模型引出两者的相关性，然后根据时间轴介绍相关机制到信号转导通路的研究情况。

标签：转化生长因子；转化生长因子β；器官纤维化；信号转导转化生长因子（transforming growth factor，TGF）最早由Todaro在1978年从进行病毒实验时发现，于小鼠肉瘤病毒转化的C3H /MCA58细胞系无血清培养液中分离得到的多肽因子，当时被称为肉瘤生长因子。

该多肽因子可以维持转化细胞的表现型，还可以使相应非转化型静止性生长的细胞向非静止性生长。

早期认为TGF仅为与细胞活动有关的多肽类物质，该类多肽能诱发本来贴壁生长的正常细胞出现可逆性转化的表型。

它既可与表皮生长因子（EGF）竞争其受体以促进细胞生长，也能诱导指示细胞产生可逆转化[1]。

1981年，Moses等观察到转化的小鼠成纤维细胞所产生的TGF有两种成份，一种可以与EGF受体结合，然而另一种并不与该受体结合。

除了可使小鼠成纤维细胞表型发生改变外，两种TGF的分子机构、受体反应和生物学功能完全不一样[2]。

于是根据TGF与表皮生长因（EGF）的关系，把与EGF受体有高度亲和力的TGF 称为TGF-α，反之称为TGF-β。

后续的研究发现，与EGF类似TGF-α通过与细胞表面的受体表皮生长因子受体（EGFR）结合而起作用。

TGF-α与EGFR的高亲和力结合，激发受体内在的酪氨酸激酶的活性，从而启动了信号传导级联而导致多种生物化学变化，细胞内钙水平上升，增加糖酵解与蛋白质合成，增加某些基因的表达，最终导致DNA合成和细胞增殖[3]。

而对TGF-β的研究似乎更加被研究者所吸引。

1983年，TGF-β分别从人血小板、人胎盘中提纯出来，是一种25KD的同型二聚体多肽。

直到1985年，Derynck 等[4]分离出TGF-β1cDNA克隆，TGF-β1的蛋白结构才得以为大家所获知，以及TGF-β2-5cDNA克隆的分离以及对应结构也陆续揭晓。

转化生长因子TGF

转化生长因子TGF

转化生长因子-α(TGF-α)
转化生长因子α的基因表达在某些人类癌症中上调，与肿瘤的转移和侵袭有关。

它产生于巨噬细胞、脑细胞与角质形成细胞，能诱导上皮的发展，与EGF（上皮生长因子）的受体具有相似的效果。

TGFα能够刺激神经细胞在受损的成人大脑中增殖。

转化生长因子-β
科技名词定义
中文名称：转化生长因子-β
英文名称：transforming growth factor-β;TGF-β
定义1：一类调节细胞生长和分化的超家族成员，在表皮生长因子存在下，可刺激正常肾成纤维细胞在琼脂中生长，主要由淋巴细胞和单核细胞产生，包括TGF-β 1～5亚型，以前体形式分泌，在一定条件下活化为同源或异源二聚体，能抑制淋巴细胞增殖和效应，抑制巨噬细胞激活，促进基质蛋白合成与分泌，参与胚胎发育等。

应用学科：免疫学（一级学科）；免疫系统（二级学科）；免疫分子（三级学科）
定义2：一个广泛分布的生长因子家族，包含有结构相关的肽类生长因子，至少有三种形式：TGF-β1，TGF-β2，TGF-β3。

与类胰岛素生长因子-α(IGF-α)协同作用能刺激或抑制
细胞生长。

这些因子的超家族又可分为主要两大类：激活蛋白/抑制素、骨形态发生蛋白等。

应用学科：生物化学与分子生物学（一级学科）；激素与维生素（二级学科）
定义3：由多种组织分泌的一大类生长因子超家族。

具有多种功能，作用于细胞增殖、分化和细胞外基质分泌参与调控生物体免疫调节、血管形成、胚胎发育、创伤愈合骨的重建等生理过程。

包括各种转化生长因子-β、激活蛋白和骨形态发生蛋白等。

应用学科：细胞生物学（一级学科）；细胞周期与细胞分裂（二级学科）。

TGF—β调控癌细胞EMT机制的研究进展

TGF—β调控癌细胞EMT机制的研究进展

TGF—β调控癌细胞EMT机制的研究进展在正常机体内或者癌症早期，TGF-β通过抑制细胞生长和促进细胞凋亡而抑制肿瘤的形成与生长。

但是，如果患者处于癌症晚期，TGF-β则会导致人体内的非肿瘤细胞变质，与肿瘤细胞联合成整体，使肿瘤血管增长的速度越来越快，促进肿瘤细胞的生长。

癌症晚期的TGF-β对肿瘤细胞的侵袭起到了扩散作用，从而使肿瘤细胞对人体的侵袭能力增强，这就导致了肿瘤细胞在人体内的快速增长。

EMT是已知的人体内恶性肿瘤细胞得以快速增长以及在人体内扩散的机制，通过对TGF-β调控EMT的相关因素进行分析，能够使人们获得在恶性肿瘤发生的早期就能够及时地诊断的办法，从而使得恶性肿瘤可以在早期就得到及时的诊断和治疗，降低人们患恶性肿瘤的死亡率。

标签：TGF-β，上皮间质转化，信号通路，癌转化生长因子-β （Transforming growth factor beta，TGF-β）属于转化生长因子-β蛋白超家族，结构相对比较复杂，功能多样。

人体内产生病变的细胞中都会有TGF-β的存在，TGF-β能够控制细胞的生长结构，提高细胞的生长率，还能对人体的内环境起到一定的调节作用，使人体内各类元素达到动态的平衡，提高人体的免疫力，使人体的免疫器官功能增强[1]。

TGF-β相关的细胞，都与癌症具有一定的联系。

在致癌方面，TGF-β具有双重作用，在癌症初期，它通过抑制细胞生长，促进细胞凋亡，阻止肿瘤生长；在癌症晚期，TGF-β通常过度表达，通过诱导肿瘤细胞上皮间质转化，增强癌细胞的侵袭力及转移能力促进肿瘤生长[2]。

上皮细胞间充质转化（epithelial to mesenchymal transition，EMT）是一种上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程，以细胞连接的缺失以及细胞极性的改变为特点[3]。

EMT是上皮细胞来源的恶性肿瘤细胞获得迁移和侵袭能力的重要生物学过程。

通过EMT，上皮细胞失去了细胞极性，失去与基底膜的连接等上皮表型，获得了较高的迁移与侵袭力、抗凋亡和降解细胞外基质的能力等间质表型。