实验方法和模型
一、药物之间相互作用模型
许多早期模型涉及到抗抑郁药与其它药理学类型药物之间的相互作用，这些模型曾不严格地被认为模拟了抑郁，然而从抑郁模型的三方面标准——表面上的相似性(face validity)、预测的有效性(predictive validity)及思路的合理性(construct validity)来考虑，这些早期模型实际上只起着筛选具有专一神经化学作用的抗抑郁药的作用，只能作为抗抑郁药初筛的一种手段，从严格上说不应称为抑郁动物模型。
(一)利血平拮抗(reserpine reversal)
1．概述利血乎是一种囊泡再摄取抑制剂，它使递质留在囊泡外，易被单胺氧化酶降解，从而使儿荼酚胺(NE、E、DA和5—HT)耗竭，引起行为和生理上的变化。对利血平引起的行为和生理变化的拮抗是最早发展的抑郁动物模型。经利血平处理的动物出现上眼脸下垂、体温下降及强直症状，预先用三环抗抑郁药及单胺氧化酶抑制别处理，能拮抗上眼睑下垂及体温下降的症状。然而此实验不能检测许多结构上不同于三环抗抑郁药及单胺氧化酶抑制剂的新抗郁药．却对于很大范围的非抗抑郁药有效，如兴奋剂、多巴、。a—肾上腺素能激动剂、β—肾上腺素能阻断剂及抗组胺药。事实上此实验包含三方面独立的生物学检测，因为利血平引起的上眼脸下垂、体温下降及强直分别被a—肾上腺素能或5—HT能激动剂、β肾上腺素能激动剂及DA激动剂所拮抗。2．实验方法及观测指标选用18—23g雄性小鼠
1)上睑下垂(ptosis)的观测静注2mg/kg利血平，同时腹腔注射或口服药物或生理盐水(对照)，1hr后将动物放于支架上观察15s，比较给药组和对照组中限盼至少关闭一半的动物的个数。2)运动不能(akinesia)的观察静注2.5mg/kg利血平，同时口服药物或生理盐水(对照)，lh后将动物放于直径7.5cm的圆形白纸的中央观察15s或更长时间，比较给药组和对照组中仍然呆在圈内的动物的个数。
3)体温下降(hypothermia)的观察腹腔注射5mg/kg利血平，同时口服药物或生理盐水(对照)，4h后将探头插入动物肛门内1．5至2cm处测量肛温，比较给药组及对照组中肛温的差异。3．注意事项进行动物体温测量实验时，环境温度应保持恒定，最好在20度左右。
4．应用常用于具有一定药理作用的抗抑郁药的初筛。
(二)高剂量阿扑吗啡的拮抗(antagonism of high dose of apomorphine)
1．概述Schelkunov 1968年首先提出将阿扑吗啡引起小鼠体温下降作为筛选抗抑郁药的一种实验方法。以后的研究表明，药物对高剂量阿扑吗啡(16mg/kg)引起小鼠体温下降的拮抗是通过中枢去甲肾上腺素能机制，该实验反映了药物对去甲肾上腺素重摄取及/或去甲肾上腺素传递的作用，而不反映其抗抑郁性质、多巴胺拮抗或其对5—HT受体的作用。
2．实验方法及观测指标环境温度保持20—22℃。体重20—25g的雄性小鼠，测量肛温后腹腔注射受试药物或生理盐水，30min后皮下注射阿扑吗啡(16mg/kg)，30min后再次测量肛温。比较生理盐水对照组和受试组肛温变化的差异。
3．注意事项进行动物体温测量实验时，环境温度保持恒定。
4．应用用于筛选抑制NA重摄取或能激活a1和β—肾上腺京能受体的药物。
(三)5-HTP诱导的甩头行为(5—HTP induced head-twitches )
1．概述该模型最早由Corne等在1963年提出。5—HT受体兴奋引起的甩头综合征可能通过5—HT2受体介导。小鼠中由5—HTP诱导的甩头行为对于具有不同作用机制的抗抑郁药均比较敏感，如西酞普兰、氟伏沙明等5—HT重摄抑制剂，去甲丙咪嗪、麦普替林、诺米芬辛等NA 重摄抑制剂及混合作用于5—HT和NA系统的丙咪嗪。
2．方法步骤及指标选用20—24g雄性小鼠。首先在测试前3h腹腔注射100mg/kg帕
吉林。之后腹腔注射受试药或生理盐水，30min后再注射5—HTP(5mg/kg，ip)．10min后开始观察，记录6min内小鼠甩头次数。比较实验组和生理盐水对照组甩头次数的差异。
3．应用常用于研究筛选作用于中枢5—H丁或NA系统的抗抑郁药。
(四)小鼠育亨宾增强模型(yohimbine potentiation model in mice)
1．概述Gershon及其同事观察到，临床上有效的抗抑郁药包括单胺氧化酶抑制剂、三环抗抑郁药及非典型抗抑郁药IprindoLe均能增强a2受体拮抗剂育亨宾在狗上的毒性。基于这些发现，他们建立了狗育亨宾模型。尽管在有限的受检药物范围内该模型的临床预测性比较好，但该模型耗时耗费，因而它的使用受到了限制。1963年,Quinton观察到丙咪嗪及几种其它类型的抗抑郁药均能显著增强育亨宾在小鼠中的毒性。与狗育亨宾增强模型相反，小鼠模型对于抗抑郁药并不专一，其它药物如抗精神分裂症药物，抗胆碱能药物也能增强育亨宾在小鼠中的毒性，但由于该模型操作上简便快速，出而得到广泛使用。
2．实验方法及观测指标选用18—24g的雄性小鼠，口服受试药物或生理热水，皮下注射育亨宾30mg／kg。观察比较注射育亨宾18h后受试组相对照组中小鼠死亡率。
3．注意事项育亨宾的用量应当采用使对照组小鼠没有致死作用时的最大剂量。
4．应用观察药物对NE能神经传递的作用。
二、应激模型
(一)“行为绝望”及其衍生(“behavioural despair” and derivativ es)
1．概述尽管70年代已出现了—些较好的抑郁动物模型，如获得性无助模型、分离模型，仅由于花费或可行性问题，这些模型尚未用于常规的药物韧筛。药物初筛迫切需要一些简单、快速、敏感的动物模型。在此背景下，Porsolt等977年分别发展了大鼠和小鼠强迫游泳模型。在强迫游泳模型中，大鼠和小鼠被迫在—局限的空间游泳，它们首先挣扎试图逃跑，随后处于—种不动的状态，这种状您被弥为“行为绝望”。除了—些5-HT重摄取抑制剂之外，多数抗抑郁药在此模型中均能减少动物的不动时间，且其药效与临床上药效显著相关。而在亚活性剂量锂盐辅助下，5—HT重摄取抑制剂类抗抑郁药在此模型中也往往有效。
继强迫游泳模型之后，陆续衍生出了其它一些模型，在这些进展中最突出的是小鼠悬尾模型。悬尾小鼠为克服不正常的体位而挣扎活动，但活动一定时间后，出现可断性水动，显示“失望”状态。有效药物包括三环抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂及非典型抗抑郁药(包括5—HT重摄抑制剂)。2．大鼠强迫游泳实验rat forced swimming test)
1)实验方法选体重160一180g雄性大鼠放人水深15cm的量筒(40cm高,18cm直径)，水温25℃。预试15min后在32℃下烤干；24h后，动物重新放人上述环境中，测定给药组和对照组在5min内保持漂浮不功的时间。
2)注意事项
(1)实验中水的深度是关键，应使动物后爪刚可触及水底，但又不能支撑身体。
(2)能增加活动性的药物可能出“假”阳性结果，故在进行强迫游泳实验的同时还应检测该药对活动性的影响。
3．小鼠强迫游泳实验(mouse forced swimming test)选20-24g雄性小鼠放入水深10cm的量筒(20cm高14cm直径)，水温25度，观察6miln，比较给药组和对照组小鼠在后4min内不动的时间。
4．小鼠悬尾实验(tail suspension test) 选体重20一24g雄性小鼠，将其尾端2cm的部位贴在一水平木棍上，，使动物成倒挂状态，其头部离台面约5cm，悬挂两侧用板隔开动物视线。比较给药组及对照组在6min内的不动时间。
5．应用常用于抗抑郁药的初筛。
(二)获得件无助(learned helplessness)
1．概述“获得性无助”现象最初是在1967年被Seligman和Maier用来描述狗的，随后扩展到其它种属(大鼠、猫、小鼠和人)。近些年来的大多数实验多采用大鼠作为研究对象。“获得性无助”即当机体受到无法逃避的应激刺激如电击时，将随后产生操作欠缺，而在同等的可以逃避的应激
