胚胎干细胞发育分化的表观遗传学调控机制研究概述
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胚胎干细胞发育与分化的调控机制在人类或动物的发育过程中,胚胎发育和分化是一个非常复杂的过程。
在这个过程中,胚胎干细胞(Embryonic stem cells, ESCs)扮演着至关重要的角色。
胚胎干细胞是多能性的细胞,它们可以发展成各种不同类型的细胞,并最终组装成身体的各个组织和器官。
因此,研究胚胎干细胞发育和分化的调控机制对于发现新的治疗方式,特别是针对退行性疾病和器官损伤治疗,是非常有帮助的。
在胚胎发育过程中,胚胎干细胞主要存在于六个不同的时期。
在这些不同的时期,胚胎干细胞的发育和分化是由特定的分子和基因网络来控制的。
这些基因和分子可以被大致分为四个不同的功能类别,即维持干性,Proliferation(增殖),识别分化信号和分化为特定细胞类型。
首先,胚胎干细胞在体内或实验室内的维持和扩展需要依靠维持干性的信号。
在这个过程中,无数分子和因子被激活,包括Nanog、Oct-4、Nodal、Cripto等。
这些因子并没有单一的调控机制,而是相互作用来维持胚胎干细胞的干性和自我更新。
其次,胚胎干细胞需要增殖来产生足够的细胞群来维持干性。
在这一过程中,PI3K/Akt、MAPK/ERK、Wnt等通路对于维持细胞增殖能力和干性都发挥了关键的作用。
此外,mTOR信号通路还可以影响胚胎干细胞进一步的命运选择和分化。
当胚胎干细胞接受到外部诱导因子时,则会识别这些信号并进一步分化成特定类型的细胞。
这一过程需要依靠一些途径,例如Notch、Bmp和Wnt等信号通路,并且调节基因表达的表观遗传变化等。
因此,这些信号通路的调控和相互作用至关重要。
最后,分化为特定细胞类型的过程也需要特定的基因和因子进行调控。
在这个过程中,分子包括 Sox2、Foxa2等会协同作用来保持细胞状态和维持各种转录因子的稳定性。
同时,分子所有权的分布和功能也需要其他因子一起协同发挥,包括表观遗传学、信号通路等方式。
总而言之,胚胎干细胞发育和分化的调控是一个非常复杂的过程,需要依靠各种不同的分子和信号通路进行调控来保证其正常的进程,并最终产生出各种不同的细胞。
胚胎干细胞分化途径的转录调控机制胚胎干细胞是一类具有自我更新和多能性的细胞,它们可以分化为各种类型的细胞,包括神经细胞、心肌细胞、肺细胞等。
胚胎干细胞分化为特定细胞类型的过程是由一系列基因的表达和调控所控制的,其中转录因子是主要调节机制之一。
本文将从分化途径、转录因子的作用和调控机制等多个方面,探讨胚胎干细胞分化的转录调控机制。
一、胚胎干细胞分化途径在生命的早期,胚胎干细胞是多能性细胞,可以分化为所有类型的细胞。
但是,随着胚胎的发育,胚胎干细胞的多能性逐渐下降,开始朝着特定细胞类型分化。
在胚层形成后,胚胎干细胞分为内胚层、外胚层和中胚层细胞。
这些胚层细胞会分化为三个基本胚层:内胚层、外胚层和中胚层。
内胚层细胞是分化为神经和内分泌细胞的前体细胞;外胚层是分化为表皮和皮肤附属器官的前体细胞;中胚层则分化为肌肉、血管和骨骼。
二、转录因子在分化途径中的作用转录因子是一类能够调节基因表达的蛋白质,是胚胎干细胞分化不可缺少的因素。
转录因子与基因的启动子结合,调控DNA的转录过程,从而影响细胞的分化和功能。
在胚胎干细胞分化中,转录因子在不同的时间和细胞分化阶段起着不同的作用。
例如,Oct4是一个关键的转录因子,它能够抑制胚层细胞转化为外胚层细胞的分化。
在内胚层细胞中,转录因子Sox2和Nanog也是非常重要的,它们能够促进细胞相应的分化。
在转化成肌肉和心脏细胞时,Mef2转录因子,以及Gata类、MyoD类和Nkx类家族的转录因子也至关重要。
三、调控转录因子表达的机制除了转录因子的作用外,它们的表达水平在胚胎干细胞分化中也起着重要作用。
转录因子表达水平的调控可以通过多种机制实现。
1.表观遗传学调控。
表观遗传学调控主要通过DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA等调节基因表达。
例如,在分化成胚胎神经干细胞的过程中,DNA甲基化的丧失导致了转录因子的表达量的上升。
2.miRNA调控。
miRNA是短小的非编码RNA,可以与靶基因的3'非翻译区结合,导致靶基因的降解或抑制翻译。
哺乳动物胚胎发育中表观遗传调控的分子机制研究哺乳动物是一类以母乳喂养幼体的动物,包括人类在内。
哺乳动物的生殖过程中,胚胎发育是一个非常关键的环节。
表观遗传调控是这个过程中的重要调节机制之一,在胚胎发育的不同阶段发挥着不同的作用。
表观遗传调控指的是通过对基因表达的调控,来影响细胞的功能和发育轨迹。
在哺乳动物胚胎发育的早期阶段,表观遗传调控主要通过DNA甲基化和组蛋白修饰来实现。
这些过程中所涉及的酶类和分子机制已经被深入研究。
DNA甲基化是指通过加上一个甲基基团,在DNA分子的胞嘧啶基上形成5-甲基脱氧胞嘧啶,从而影响基因表达水平的过程。
胚胎发育早期,这个过程对于基因的沉默和活化非常重要。
酶类DNMTs能够催化DNA甲基化的加成,而TET酶能够催化DNA的去甲基化,共同调节胚胎干细胞和早期胚胎的基因表达。
组蛋白修饰是指对组成染色质的蛋白质进行修饰,来影响基因可见性和表达量的过程。
在早期胚胎发育中,组蛋白修饰主要包括乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化等过程。
这些修饰可以通过转录因子的调控而发挥作用,进而影响基因表达。
随着技术的发展和方法的不断创新,研究者们对表观遗传调控的深入了解,也进一步揭示了其中的分子机制。
比如,最近的研究发现,一些调控因子能够识别不同类型的组蛋白修饰,从而具有更加精细的调节作用。
此外,对于DNMTs和TET 酶等酶类的研究,也让我们对DNA甲基化和去甲基化的动态调控有了更加深刻的认识。
表观遗传调控在哺乳动物胚胎发育中的作用是复杂而精细的,它涉及到基因表达、细胞分化、组织形成等多个层面。
在这个过程中,许多因素诸如环境、营养和激素等都会影响表观遗传调控的效果。
因此,研究者们还需更多地开展相关实验来探究在不同胚胎发育阶段和不同环境下的表观遗传调控的作用,以期为未来的科学研究和临床实践提供更加全面、深入的数据和理论支持。
总之,哺乳动物胚胎发育中表观遗传调控的研究进展不断,但还有很多需要进一步探索和了解的方面。
表观遗传学修饰和胚胎发育关系机理解析表观遗传学修饰和胚胎发育之间存在着密切的关联。
表观遗传学是一门研究基因表达模式受环境和发育阶段调控的学科,它研究的是遗传物质(DNA)上的化学修饰如何影响基因的表达,而胚胎发育则是指受精卵从受精到出生之间所经历的连续变化过程。
在这篇文章中,我们将深入探讨表观遗传学修饰和胚胎发育之间的关系,以及相关的机理解析。
表观遗传学修饰是一系列化学修饰过程,包括DNA甲基化、组蛋白修饰以及非编码RNA等。
这些修饰会使基因活性发生变化,从而影响细胞功能和物质组成。
在胚胎发育中,这些表观遗传学修饰在不同发育阶段发挥着重要的调控作用。
例如,早期发育阶段的表观遗传学修饰可以帮助细胞在胚胎形成过程中获取特定的细胞功能、确定细胞命运以及维持遗传信息的稳定性。
一项重要的研究发现表明,胚胎干细胞(ES细胞)的表观遗传学状态与胚胎发育之间存在着密切的联系。
ES细胞是胚胎早期阶段的多能干细胞,它们具有自我更新和多潜能分化的能力。
ES细胞可以通过不同的表观遗传学修饰状态来实现这种功能。
例如,在维持ES细胞状态的过程中,DNA甲基化修饰和组蛋白修饰会起到重要的作用。
这些修饰可以通过改变基因的表达模式来调控细胞的功能。
当ES细胞分化为特定的细胞类型时,它们的表观遗传学状态也会发生相应的改变。
此外,表观遗传学修饰在胚胎发育中与环境因素如母体饮食和外界环境的交互作用也具有重要意义。
研究表明,母体饮食可以对胚胎表观遗传学修饰产生影响。
例如,孕妇摄入高脂肪饮食会增加胚胎患肥胖和代谢疾病的风险。
这一影响部分是通过表观遗传学修饰来实现的,包括DNA甲基化和组蛋白修饰的改变。
同样,外界环境因素如化学物质暴露和应激也可能通过改变表观遗传学状态来影响胚胎发育。
在理解表观遗传学修饰和胚胎发育关系的机理时,科学家们发现细胞核内的遗传物质以及染色质结构发生改变都可能对表观遗传学状态产生影响。
例如,在细胞分裂过程中,染色体会经历结构和构象的变化。
胚胎干细胞的分化和调控研究胚胎干细胞是一种具有自我复制和分化潜能的细胞,有着广泛的临床应用前景。
这些细胞可以被分化成各种成体细胞,包括肌肉、神经、骨骼和心脏。
但是,胚胎干细胞的分化过程非常复杂,需要精细的调控才能实现。
近年来,科学家们通过研究胚胎干细胞的分化过程,探索了许多重要的调控机制。
1. 基因调控机制基因调控是胚胎干细胞分化的重要机制。
众所周知,不同细胞类型具有不同的基因表达谱。
因此,在胚胎干细胞分化的过程中,许多基因表达谱的变化发生了很大的调整。
在这个过程中,一些转录因子和RNA会被激活或抑制,这进一步会导致一些基因表达的变化,从而影响细胞的决定性分化。
2. 信号通路调控信号通路调控也是胚胎干细胞分化过程中的重要因素。
这些信号通路包括Wnt、Notch、Fibroblast growth factor(FGF)、TGF-β和BMP等。
每个信号通路的活性取决于复杂的分子级调控机制和细胞内外环境条件。
其中一些信号通路可以通过调节特定的转录因子和RNA来影响基因表达,从而影响胚胎干细胞的去向。
3. 神经元分化神经元分化是胚胎干细胞分化中的一种具有代表性的过程。
在这个过程中,胚胎干细胞经历了一个逐渐趋向神经元去向的过程。
在这个过程中,转录因子和信号通路的作用协同发挥,最终达到神经元的去向。
例如,转录因子Sox2、Pax6和Otx2会调节神经元分化过程中突触的形成,从而影响细胞行为和去向。
4. 肌肉分化肌肉分化也是胚胎干细胞分化的一种重要流程之一。
而这种分化的过程中,MyoD、Myf5、Myogenin和MRF4等转录因子是非常重要的,它们可以通过调控轨迹的变化而影响肌肉分化。
例如,MyoD和Myf5被用作分化的驱动程序,它们通过调节基因表达来增加肌肉细胞数量。
在分化过程中,配对调控机制和相邻细胞之间的交流也发挥着重要的作用。
配对调控机制的存在可以影响基因表达,从而影响胚胎干细胞的去向。
此外,细胞之间的交流还可以促进不同细胞类型之间的相互作用,很可能产生积极和负面影响。
表观遗传学对人类胚胎干细胞发育的影响在生物学领域中,表观遗传学是一个相对年轻的科学,它主要研究的是基因表达的可塑性和可逆性。
这个领域对人类胚胎干细胞的发育有着深刻的影响,本文将详细介绍表观遗传学对人类胚胎干细胞发育的影响。
胚胎干细胞是可以不断自我复制并且可以分化为人体内各种细胞类型的细胞。
这种细胞在科学研究中具有非常重要的作用。
表观遗传学研究的是基因表达方面的变化,包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA等方面。
表观遗传学对胚胎干细胞发育有着重要的影响。
首先是DNA甲基化。
DNA甲基化是指在DNA分子链上添加甲基基团,通过这种方式来调节基因表达。
胚胎干细胞可以通过去甲基化来重塑自己的表观基因组,这意味着细胞可以去除DNA上的甲基化标记,从而产生特定的表观遗传学特征。
其次是组蛋白修饰。
组蛋白是细胞核内的一种蛋白质,它可以影响DNA的高级结构并且调节基因表达。
在胚胎干细胞分化的过程中,组蛋白的修饰也经常发生改变。
通过转录因子和共激活因子的配合作用,组蛋白的修饰类型和位置会发生变化,这会影响基因的表达模式。
最后是非编码RNA。
非编码RNA是指不编码蛋白质的RNA分子。
与编码RNA不同,非编码RNA在细胞中发挥特殊的调节作用。
在胚胎干细胞中,非编码RNA经常通过调节基因表达来控制细胞分化的命运。
这些非编码RNA分子可以与其他RNA和蛋白质发生相互作用,从而调节表达水平和细胞的命运。
总结起来,表观遗传学对胚胎干细胞的发育有着深刻的影响。
DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA等方面的调节都在调节着细胞的分化和发育。
这些发现不仅加深了我们对基因表达调节的认识,也为生理、医学和治疗等方面的研究提供了新的思路和机会。
胚胎发育和细胞分化过程的调控机制研究胚胎发育和细胞分化过程是指在一个受精卵细胞不断分裂、成长和发育的过程中,形成各种具有特定生物功能的细胞类型。
这是一项非常复杂的过程,它涉及到许多不同的生物学机制,包括基因表达调控、细胞信号传递等等。
这些机制共同作用,促使细胞分化成为不同类型的细胞,并最终形成成熟的器官和组织。
近年来,研究人员一直在探索这些机制,以增进对胚胎发育和细胞分化的理解,并为诊断和治疗某些疾病提供可能的解决方案。
基因表达调控基因表达调控是指通过多种方式控制基因表达的过程。
这是胚胎发育和细胞分化的基本机制之一。
在胚胎发育早期阶段,大多数细胞具有相同的遗传信息,但它们会以不同的方式表达这些基因。
这是因为不同的组织和细胞类型需要表达不同的基因。
基因表达调控涉及到一系列过程,包括转录、RNA加工、转运和转化等。
转录是指将DNA信息转换为RNA信息的过程。
这是控制基因表达的第一步。
在转录过程中,DNA上的信息被转录为mRNA信息,然后被转移至核外。
转录调控的关键因素包括核酸酶、调节因子、核糖体和RNA聚合酶等。
RNA加工是指将mRNA的先导序列以及其他不需要的RNA序列进行剪切和修饰的过程。
这是控制基因表达的第二步。
RNA加工涉及到一系列过程,包括内含子剪切、polyA尾修饰、RNA修饰和RNA编辑等。
转运是指将RNA分子从核内运输到细胞质中的过程。
这是控制基因表达的第三步。
转运过程中,RNA分子在通过细胞质时会与其他蛋白质相互作用,包括种种RNA绑定蛋白、微管束和运输复合物等。
转化是指在细胞质中将RNA信息转化为蛋白质信息的过程。
这是控制基因表达的第四步。
转化过程中,RNA分子被翻译成蛋白质,通过不同的机制将其定位在不同的细胞器中。
细胞信号传递细胞信号传递指细胞内和细胞间传递信息的过程。
这是细胞分化的另一个关键机制。
细胞信号传递包括两种类型的信号转导方式:细胞内和细胞外信号传递。
细胞内信号传递是指通过细胞内信号传递网络调控基因表达的过程。
干细胞研究中的表观遗传调控机制一、引言干细胞是具有自我更新和分化潜能的细胞,具有广泛的应用前景。
表观遗传调控机制在干细胞分化和自我更新中具有重要作用,它们通过对基因表达的调控,影响干细胞命运的分化和维持。
本文将阐述干细胞研究中表观遗传调控机制的主要原理和方法。
二、表观遗传调控机制表观遗传调控机制是指染色质结构和组成物质的变化以及DNA甲基化和组蛋白修饰等非编码DNA序列的改变,这些改变会影响基因的表达。
在干细胞中,表观遗传调控机制发挥重要作用,通过维持干细胞的自我更新和调控分化的过程。
1. 染色质结构和组成物质的变化干细胞与分化细胞之间的染色质结构和组成物质的不同,是表观遗传调控机制中的一个重要方面。
干细胞中的染色质通常呈开放的状态,这有助于调控基因的表达。
没有分化的干细胞可以表达更多的转录因子和基因,而已分化的细胞的染色质结构更加紧密,基因表达水平也相对较低。
2. DNA甲基化DNA甲基化是指DNA碱基C的一个甲基(-CH3)的加入,这通常发生在CpG位点(一个C与G的配对位置)中,其在基因组中约占5%左右。
DNA甲基化可以调控基因的表达。
一般来说,DNA甲基化越高,基因的表达就越低。
在干细胞中,核酸甲基转移酶(DNMTs)是甲基化的关键酶类之一。
DNMTs能够将甲基基团转移给DNA的CpG位点,阻止特定的基因表达。
3. 组蛋白修饰组蛋白修饰也是表观遗传调控机制中的重要方面。
组蛋白是染色质的主要组成物质之一,通过化学修饰,组蛋白可以影响染色质的状态,从而影响基因的表达。
其中包括磷酸化、泛素化、甲基化和糖基化等修饰。
例如,H3K9me3是一种常用的甲基化修饰,通常与乙酰化(如H3K9Ac)相互作用,组成一个反式转录调控区域,影响基因的表达。
三、表观遗传调控机制的应用表观遗传调控机制的研究对干细胞的自我更新和分化具有重要的应用意义。
1. 基因诊断和治疗通过研究干细胞表观遗传调控机制的特征,可以开发针对特定基因表达或甲基化的诊断和治疗方法。
表观遗传学研究中胚胎发育和器官生成的调控机制表观遗传学是一门研究非DNA序列改变对基因表达和细胞命运的影响的学科,也是对基因转录后修饰、基因组结构和非编码RNA等多种修饰和调控模式的研究。
表观遗传学的主要研究方向是肿瘤治疗、胚胎发育以及器官生成的调控机制。
本文将围绕这三个方面进行探讨。
一、肿瘤治疗表观遗传学在肿瘤治疗中具有重要的应用价值。
肿瘤细胞往往因为基因发生突变或表达异常,导致其修饰状态发生改变,而表观遗传学能够在维护基因组稳定性的同时,调节细胞的命运及细胞周期进程。
针对不同肿瘤类型及特定基因的修饰状态,利用表观遗传学技术进行治疗已成为一种治疗肿瘤的新方法。
例如,通过DNA甲基化状态的检测,可以对某些肿瘤恶化的风险进行预测,从而更好地规划治疗方案。
而且通过靶向某些表观修饰酶,可以直接影响肿瘤细胞的增殖、分化和凋亡等关键环节,实现对肿瘤的治疗。
二、胚胎发育胚胎发育过程的精细控制直接影响着生命的诞生。
表观遗传学在胚胎发育中扮演着至关重要的角色。
研究表明,在胚胎发育过程中,一些基因的表达具有时序性和空间上的差异性,而这种表达模式与基因的表观遗传修饰紧密相关。
例如,在合子形成期间,DNA甲基化的发生和去除能够调控着基因的表达,种种因素均可能对早期干细胞命运的决定产生影响,这些表观遗传变化会影响到胚胎的发育方向及个体性状的形成。
此外,各种细胞命运转化的过程也受到表观遗传学的控制,例如胚胎干细胞向心肌细胞转化时,会出现一系列的表观遗传修饰变化,这些变化包括DNA甲基化、组蛋白修饰等,进而导致相应的基因转录激活或抑制,从而最终完成心肌细胞分化的进程。
三、器官生成在人体生长发育过程中,各种器官的形成和发育仍然是一个极其重要的阶段。
而表观遗传学对于器官生成也有着至关重要的作用。
随着表观遗传学的研究不断深入,越来越多的例子表明,表观遗传编辑能够发挥非常重要的作用,其中包括上述的胚胎干细胞分化成不同型细胞但基因组并没有改变的例子,以及成体干细胞通过表观遗传学改变命运的例子。
胚胎干细胞分化调控机制的研究进展胚胎干细胞(ESC)是从早期胚胎中分离出来的多能性干细胞。
它们能够自我更新并可分化为各种不同的细胞类型,这使得它们成为了研究和应用治疗各种疾病的理想细胞来源。
然而,ESC 的分化调控机制远未得到很好的理解。
近年来,研究人员在探索分化调控机制方面取得了重要的进展,本文将综述一些最新的研究成果。
1. 细胞外基质(ECM)与胚胎干细胞分化ECM 是一组高度复杂的蛋白质网络,它们是基质细胞所分泌和组成的,在细胞内和细胞外环境中发挥着重要的生物学功能。
最新的研究表明,ESC 的去向性分化可以被 ECM 中的分子和信号分子调节。
一项研究发现,胚胎发育的早期阶段,内质网膜糖蛋白 78(GRP78)被沉积在ECM 中。
在 ESC 分化为心脏肌细胞时,GRP78 受到活化,促进了心肌分化。
该研究揭示了 ECM 的一个新的功能,即可以通过信号调节干细胞的去向性分化。
2. RNA 质量调控与干细胞分化由于 ESC 的多能性和自我更新的能力,它们需要维持相应的 RNA 质量来确保细胞功能。
一些研究发现,RNA 质量调控机制在 ESC 的分化过程中发挥了重要作用。
卵巢母细胞瘤蛋白(Buc)是一个 RNA 结合蛋白,它参与了 ESC 的 RNA 质量调控,并调节了 ESC 的去向性分化。
在 ESC 中过度表达 Buc 会导致 RNA 不稳定,同时会抑制细胞的奇异向性分化。
另一项研究发现, ESC 分化成血管内皮细胞时需要膜蛋白 Microrna 原位加工蛋白(Dgcr8)的参与。
Dgcr8 通过识别 miRNA 前体分子并催化它们成熟,从而调节了 ESC 的去向性分化。
这项研究表明,干细胞在分化过程中需要精确调控 RNA 质量,以确保其正常分化和生存。
3. 代谢调控与干细胞分化干细胞的代谢调控受到越来越多的关注,因为它们可能参与干细胞自我更新和去向性分化。
最新的研究表明,在 ESC 分化为心肌细胞过程中,代谢活动的变化可以影响它们的去向性分化。
人类胚胎干细胞分化的调控机制近年来,人类胚胎干细胞研究备受关注。
人类胚胎干细胞可以不断自我复制并发展成各种类型的细胞,这些细胞可以治疗许多疾病。
然而,人类胚胎干细胞的分化播种过程非常复杂,需要调控机制的作用。
所以在这篇文章中,我们将详细讨论人类胚胎干细胞分化的调控机制。
一、什么是人类胚胎干细胞?人类胚胎干细胞(human embryonic stem cells, hESC)是从人类早期胚胎(5-7天的)中提取的一类细胞。
它们可以自我复制并且可以发展成身体的各个部分:皮肤,神经元,心肌细胞等。
二、人类胚胎干细胞分化的调控机制人类胚胎干细胞的调控机制是对细胞分化和复制过程中的各种信号进行实时监控及其生理反应,从而实现细胞分化和身体器官的正常形成。
调控机制的主要包括:内部调控,外部调控,与干细胞的微环境相互作用三个部分。
1. 内部调控内部调控主要是基于干细胞的自我调控特性。
人类胚胎干细胞特性中非常重要的一点是它们具有自我复制的能力。
但是,当身体需要某种类型的细胞时,干细胞可以通过内部的信号调控机制有目的的分化为一种新的细胞来满足需要。
内部调控主要是由转录因子,调节因子和基因表达组成的。
转录因子与DNA结合,调节细胞内基因表达的过程。
当细胞感受到外部信号时,这些因子会被激活并开始作用于对应的基因。
这样,基因表达可以调整细胞的功能,并导致干细胞分化为一种特定的类型。
2. 外部调控外部调控机制的作用是控制人类胚胎干细胞在与周围环境互动时所表现出的生理反应。
该机制是从周围环境中获取的外部信号,例如酶,激素,生长因子和其他分子。
外部的机制靠自身的生理反应引导细胞分化到不同的细胞类型。
例如,在一些情况下,当生长因子与干细胞相互作用时,干细胞可以分化为多种细胞类型。
通过这种机制,身体可以根据需要调节它所需的细胞数量,实现不同组织和器官的正常形成.3. 与干细胞的微环境相互作用与干细胞的微环境相互作用被认为是人类胚胎干细胞调控机制的最后一个组成部分。
胚胎干细胞分化机制引言胚胎干细胞是一类具有无限自我更新能力和多向分化潜能的细胞。
它们具有巨大的研究潜力,可用于治疗许多疾病,并促进组织再生和退化性疾病的研究。
胚胎干细胞分化是指胚胎干细胞从一种未分化状态转变为不同的细胞类型。
本文将探讨胚胎干细胞分化的机制。
胚胎发育的早期阶段胚胎发育的早期阶段是胚胎干细胞分化发生的关键时期。
在受精卵形成后的几天内,细胞开始分化形成不同的细胞类型。
这个过程被称为胚胎发育的基因表达调控。
基因调控网络在胚胎发育的早期阶段,胚胎内的基因调控网络开始形成。
这个网络有助于细胞根据其特定的环境信号和相互作用进行分化。
基因调控网络由一系列转录因子、信号通路和非编码RNA组成。
它们与DNA交互作用,调节基因表达和细胞命运决定。
基因调控因子在胚胎发育的早期阶段,一些关键的基因调控因子发挥着重要作用。
例如,Oct4、Sox2和Nanog等基因调控因子是维持胚胎干细胞自我更新和未分化状态的关键因素。
它们通过形成转录因子复合物,与特定的DNA序列结合,并调控基因的转录。
胚胎干细胞分化的信号通路胚胎干细胞分化的过程涉及多个信号通路的激活和抑制。
这些信号通路对胚胎干细胞的维持、增殖和分化起到重要作用。
BMP信号通路BMP(骨形态发生蛋白)信号通路在胚胎干细胞分化中起着重要作用。
当BMP信号通路被激活时,胚胎干细胞倾向于分化为胚层干细胞。
这个过程中,一种称为Smad的蛋白质被激活,并通过调控特定的基因表达来促进细胞分化。
Wnt信号通路Wnt信号通路在胚胎干细胞分化中也起着重要作用。
当Wnt信号通路被激活时,胚胎干细胞可以转变为中胚层或内胚层细胞类型。
Wnt信号通过调控特定的基因表达,影响细胞命运的决定。
Notch信号通路Notch信号通路是胚胎干细胞分化中的另一个重要信号通路。
Notch信号通路通过与邻近细胞的相互作用,调控细胞的命运决定和组织的分化。
在这个过程中,Notch受体与邻近细胞释放的信号配体结合,并启动一系列信号转导事件。
胚胎干细胞发育分化的表观遗传学调控机制研究概述摘要:ESC多能性的维持与分化系统提供了一个描述哺乳动物发育进程的理想模型,胚胎干细胞具有非常重要的理论研究意义和临床应用前景。
以胚胎干细胞为模型,研究有关干细胞分化的表观遗传调控已成为新的研究热点。
在广泛文献调研的基础上,本文重点介绍DNA甲基化和组蛋白修饰这两个热点研究领域的前沿进展,从而探讨ESC细胞多能性的维持与分化的分子机理,为进一步研究提供参考资料。
关键词:ESC;发育分化;表观遗传学;DNA甲基化;组蛋白修饰Study on epigenetic regulation in differentiation of embryonic stem cells Abstact:Progression from stem cells into different differentiated progeny requires long-lastingchanges in gene expression. Emerging evidences suggest that embryonic stem /progenitor cells are excellent candidates for exploring stem cells differentiation mechanism involving the action of a unique epigenetic program.The review focuses on dynamic epigenetic regulation of DNA methylation, histone modification in embryonic stem cell differentiation and also highlights a general role of epigenetic changes in stem cell differentiation.Key words: embryonic stem cell,development and differentiation; epigenetic;DNA methylation, histone modification胚胎干细胞(embryonic stem cell, ESC)是从早期囊胚的内细胞团(inner cell mass, ICM)分离出来的一种多能细胞系;它能在体外长期不断自我更新,并保持多向分化潜能,可以分化为内、中、外3个胚层的几乎所有类型细,其种系传递特性一直是遗传学、胚胎学、细胞生物学和发育生物学非常关注的研究对象之一[1]。
胚胎干细胞分化机制胚胎干细胞(embryonic stem cells, ESCs)是一种具有自我更新和多向分化能力的特殊细胞,被广泛应用于生物医学研究和临床治疗领域。
胚胎干细胞的分化机制是指在特定的环境和信号调控下,胚胎干细胞从未分化状态转变为特定组织或细胞类型的过程。
本文将详细介绍胚胎干细胞分化机制的几个重要方面。
1. 基因调控胚胎干细胞的分化过程主要受基因调控的影响。
转录因子是一类在胚胎发育过程中起关键作用的调控因子。
通过与DNA结合,转录因子能够启动或抑制特定基因的转录,从而调控细胞的命运和分化方向。
在胚胎干细胞分化过程中,一些转录因子的表达水平发生变化,触发一系列激活或抑制信号转导通路,进而促进特定细胞系的分化。
2. 信号通路细胞内外的信号通路在胚胎干细胞的分化中起到关键作用。
一些信号分子,如转化生长因子-β(TGF-β)家族成员、Wnt蛋白家族和FGF蛋白家族等,能够诱导或抑制特定细胞系的分化。
这些信号通路通过调控细胞内的信号转导网络,促进或抑制特定基因的表达,从而影响胚胎干细胞的分化命运。
3. 表观遗传调控表观遗传调控也是胚胎干细胞分化机制中的重要一环。
表观遗传调控是指通过改变DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA等方式,调控基因的表达水平和染色质结构。
在胚胎干细胞分化过程中,表观遗传调控能够改变胚胎干细胞的染色质状态,使得特定基因启动子区域易于访问并被转录因子调控。
这种表观遗传的改变能够影响基因的表达,从而促进特定细胞系的分化。
4. 线粒体功能最近的研究表明,线粒体功能也在胚胎干细胞的分化中发挥着重要作用。
线粒体是细胞的能量中心,不仅负责产生细胞所需的ATP能量,还参与细胞的代谢和信号传导。
在胚胎干细胞分化过程中,线粒体的形态和功能发生变化,这可能通过影响细胞能量代谢和细胞存活来调控细胞的分化命运。
总结起来,胚胎干细胞的分化机制受到多个因素的调控,包括基因调控、信号通路、表观遗传调控和线粒体功能。
生命科学Chinese Bulletin of Life Sciences第19卷 第3期2007年6月Vol. 19, No. 3Jun., 2007胚胎干细胞分化过程中的表观遗传调控秦 洁,郭 新, 桂耀庭,唐爱发,蔡志明*(北京大学深圳医院男性生殖医学与遗传重点实验室,深圳北京大学香港科技大学医学中心,深圳 518036)摘 要:作为一类既有自我更新能力,并具有多向分化潜能的细胞,胚胎干细胞具有非常重要的理论研究意义和临床应用前景。
近期以胚胎干细胞为模型,研究有关干细胞分化的表观遗传调控已成为新的研究热点。
本文就胚胎干细胞分化过程中DNA 甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA 调控以及与胚胎干细胞分化密切相关的表观遗传学动态变化做一概述,对表观遗传学改变与胚胎干细胞分化关系的基础研究进行探讨。
关键词:胚胎干细胞;分化;表观遗传;调控中图分类号:Q 813 文献标识码:AStudy on epigenetic regulation in differentiation of embryonic stem cellsQIN Jie, GUO Xin, GUI Yaoting, TANG Aifa, CAI Zhiming*(Laboratory of Male Reproductive Medicine and Genetics, Shenzhen Hospital of Peking University,Shenzhen PKU-HKUST Medical Center, Shenzhen 518036, China)Abstract: Stem cells are characterized by extensive self-renewal and the ability to differentiate into various cell-type specific progeny. Progression from stem cells into different differentiated progeny requires long-lasting changes in gene expression. Emerging evidences suggest that embryonic stem /progenitor cells are excellent candidates for exploring stem cells differentiation mechanism involving the action of a unique epigenetic program, including DNA methylation, histone modification and non-coding RNA-mediated regulatory events.The review focuses on dynamic epigenetic regulation in embryonic stem cell differentiation and also highlights a general role of epigenetic changes in stem cell differentiation.Key words: embryonic stem cell; differentiation; epigenetic; regulation收稿日期:2006-12-18;修回日期:2007-02-25基金项目:国家自然科学基金资助项目(30500543);深圳市科技局资助项目(JH200505270413B)作者简介:秦 洁(1979—),女,博士研究生;蔡志明(1957—),男,博士,教授,*通讯作者,E -m a il :caizhiming@文章编号 :1004-0374(2007)03-0316-05表观遗传是指在生物的减数分裂和有丝分裂过程中,细胞内除了遗传信息以外的其他可遗传物质发生的改变,即基因表达发生了可遗传的改变。
胚胎干细胞的发育与调控机制研究胚胎干细胞是一类具有极高分化潜能的细胞,可以发育成为人体内的各种细胞类型。
因此,对于人类发育和疾病治疗具有重要的价值。
而胚胎干细胞的发育过程和调控机制则是研究的重点。
本文将从胚胎干细胞的来源、分化过程和调控机制三个方面进行探讨。
一、胚胎干细胞的来源胚胎干细胞最初来源于人类早期囊胚(blastocyst)内的内细胞团(inner cell mass,ICM)。
早期囊胚主要由外层细胞(trophoblast)和内层细胞(ICM)两部分组成,其中内细胞团是胚胎干细胞的主要来源。
ICM中的细胞通过不同信号通路的调控,在胚胎发育的过程中自我复制和分化为各种不同的细胞类型,形成胚胎的各个器官和组织。
目前,胚胎干细胞的来源已经扩展到了诸多方向,包括诸如诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells,iPSCs)和多能成体干细胞(multipotent adult progenitor cells,MAPCs)等。
iPSCs来源于成人细胞,通过外源性表达转录因子,重编程成多能干细胞,具有胚胎干细胞类似的特性。
而MAPCs则来源于成人的骨髓或脐带血中,具有有限的多能性。
二、胚胎干细胞的分化过程胚胎干细胞在分化为成熟细胞类型的过程中,需要受多个信号通路的调控。
这些信号通路可以通过遗传性机制和环境刺激的方式来调控胚胎干细胞的细胞分化和命运决定。
在遗传性机制中,通过转录因子的调控来进行胚胎干细胞的细胞分化。
例如,在胚胎干细胞分化中,转录因子Oct4、Nanog和Sox2是维持胚胎干细胞多潜能性和保持干性的关键因子。
而在分化过程中,这些转录因子会与其他转录因子组成转录因子网络,协同调控胚胎干细胞的细胞分化。
此外,调控细胞分化还包括表观遗传修饰和信号转导通路等。
在环境刺激中,胚胎干细胞可以通过联合外部因素,如细胞因子和生长因子,以调控其命运决定。
例如,家族性农村性谷丙转氨酶缺乏症(FAH)是一种由于谷氨酸代谢物无法分解而造成肝脏功能丧失的疾病。
胚胎干细胞分化的调节机制研究近年来,胚胎干细胞分化的调节机制的研究备受关注。
胚胎干细胞具有多能性,可以分化成身体内所有细胞类型,具有广泛的应用价值。
然而,胚胎干细胞分化的调控机制十分复杂,需要进一步深入研究。
一、什么是胚胎干细胞?胚胎干细胞(Embryonic Stem Cells,简称ESC)是来源于早期胚胎内胚层的细胞。
这些细胞具备自我更新和分化为细胞的潜能,可以分化为身体所有细胞类型,包括神经细胞、肌肉细胞和血液细胞等。
因此,ESC被认为是一种广泛应用于生命科学研究和医学治疗的细胞。
二、胚胎干细胞分化的调控机制胚胎干细胞分化的调控机制包括遗传和表观遗传两个方面。
1. 遗传学胚胎干细胞分化的遗传机制主要包括转录因子、信号通路和miRNA(微小RNA)等方面的调控。
(1)转录因子转录因子是一类可以结合DNA序列并参与转录过程的蛋白质。
在胚胎干细胞分化过程中,转录因子对于基因表达模式的调控起到了重要作用。
例如,Oct4、Sox2、Nanog等几个关键的转录因子参与胚胎干细胞的自我更新和多向分化。
(2)信号通路信号通路是一种可以通过不同途径来传递信息并调控胚胎干细胞的生长、增殖和分化等方面的细胞内机制。
Wnt、BMP和Fgf等信号通路在胚胎干细胞分化过程中发挥了重要的作用。
(3)miRNAmiRNA是一类功能较为复杂的RNA,可以调节基因表达。
在胚胎干细胞分化过程中表达的miRNA起到了重要的作用。
2. 表观遗传学表观遗传学是描述细胞在遗传层面以外的性格和行为的研究领域。
在胚胎干细胞分化过程中,表观遗传学(如组蛋白修饰、DNA甲基化和非编码RNA等)被广泛认为是一个重要的分化调控机制。
三、胚胎干细胞分化的调节机制研究进展在现代生物技术的技术支持下,胚胎干细胞分化的调节机制的研究已经取得了很多进展。
例如,科学家们已经发现了一些新的转录因子和miRNA,在胚胎干细胞分化中起到了关键的作用。
同时,科学家们还发现了一些神经营养因子和小分子化合物,在胚胎干细胞分化过程中起到了调节作用。
胚胎干细胞与发育组织的分子调控机制研究胚胎干细胞和发育组织是生物学研究的热门领域,因为它涉及到生命起源和发展的基本问题。
随着科学技术的不断进步,科学家们对胚胎干细胞和发育组织的分子调控机制进行了深入研究,为解决一些生物学的关键问题提供了重要的思路和方法。
1. 胚胎干细胞的分子调控机制胚胎干细胞是由早期胚胎发育阶段的内细胞团分化而来的未分化细胞。
它们具有自我更新和多向分化的能力,可以分化为各种不同类型的细胞。
因此,胚胎干细胞具有广阔的应用前景,在组织工程、药物筛选、疾病治疗等方面有着重要的应用价值。
胚胎干细胞的多向分化能力是由一系列特殊的基因调控网络所决定的。
在这个网络中,包括转录因子、信号通路、表观遗传学等多个层面的分子调控因素。
其中,Oct4、Sox2、Nanog和Klf4等基因被认为是胚胎干细胞自我更新和多向分化的主要调控因素。
除了这些基因调控因素外,生物学家们还发现,胚胎干细胞的外部环境也对它们的命运和分化方向有着至关重要的影响。
细胞外基质、细胞间通讯、胚胎移植等因素都可以影响胚胎干细胞的分化。
因此,在对胚胎干细胞进行研究时,必须同时考虑到分子层面和环境层面的因素。
2. 发育组织的分子调控机制发育组织是生物体在生长发育过程中分化出的各种组织和器官。
它们的形成是由一系列复杂的分子调控机制所决定的。
在这些机制中,信号通路、转录调控和表观遗传学等因素都起着重要的作用。
发育组织的形成是由一系列关键基因的表达和调控所决定的。
这些基因的表达模式和时机非常关键,因为它们会决定细胞的命运和分化方向。
比如,在胚胎发育初期,单细胞阶段的细胞所表达的基因就会决定它是否会进一步分化成神经元、心肌细胞、肝细胞等细胞类型。
除了基因调控因素之外,环境因素也会对发育组织的形成产生影响。
比如,胚胎发育过程中组织间信号通讯和细胞外基质的变化都会直接影响发育组织的形成和分化。
因此,我们需要同时考虑到分子层面和环境层面的因素来理解发育组织的形成机制。
胚胎干细胞的遗传学研究人类胚胎干细胞具有极强的分化能力和再生能力,因此一直备受科学家们的关注和研究。
其中,遗传学研究是胚胎干细胞研究领域里至关重要的一个分支,通过对胚胎干细胞的基因组进行深入解析,可以更加深入地了解胚胎发育和细胞再生的机制,从而为相关医学领域的应用提供更加精准的理论依据。
本文将围绕胚胎干细胞遗传学研究这一主题,从不同的角度进行探讨。
一、胚胎发育过程中的基因表达变化胚胎发育是一个相当复杂的过程,涉及到大量的基因表达调控和信号传递机制。
胚胎干细胞作为胚胎发育的起点,在整个发育过程中扮演着至关重要的角色。
研究发现,在胚胎发育早期,胚胎干细胞中存在着大量的基因表达变化现象,这些变化与细胞各种分化过程和发育模式密切相关。
例如,在早期着床过程中,胚胎干细胞的基因表达主要集中在胚泡和内细胞团的上皮细胞相关基因上,部分基因的表达水平在细胞分化过程中得以保持。
进一步的研究发现,细胞外酰化酶的活性对胚胎干细胞分化成心肌细胞具有明显的影响,这些发现为有关心肌细胞的再生性研究提供了理论依据。
二、遗传改造与人工诱导多能干细胞研究胚胎干细胞的遗传组成对于它们的再生能力和分化潜能具有深刻影响。
遗传改造技术是研究胚胎干细胞功能和特性的重要手段之一。
例如,通过基因敲除技术可以消除胚胎干细胞的DNA修复机制,从而破坏细胞的基本遗传稳定性,改变细胞的分化潜能和功能。
另一方面,人工诱导多能干细胞的研究也是当前胚胎干细胞领域的热门话题之一。
人工诱导的多能干细胞可以在不同程度上代替胚胎干细胞,具有无限分化和自我更新的潜能,被广泛应用于药理学、基因治疗等领域的研究。
三、胚胎干细胞的遗传稳定性与安全性问题如前所述,胚胎干细胞的基因组在胚胎发育过程中会经历大量的控制和改变,因此它们的遗传稳定性可能会受到影响,进而影响增殖和分化的能力。
这一问题对于胚胎干细胞临床应用的安全性具有重要意义。
为了解决这一问题,研究人员采用了多种策略,比如在继续培养中检测染色体异常和突变等。
胚胎干细胞发育分化的表观遗传学调控机制研究概述摘要:ESC多能性的维持与分化系统提供了一个描述哺乳动物发育进程的理想模型,胚胎干细胞具有非常重要的理论研究意义和临床应用前景。
以胚胎干细胞为模型,研究有关干细胞分化的表观遗传调控已成为新的研究热点。
在广泛文献调研的基础上,本文重点介绍DNA甲基化和组蛋白修饰这两个热点研究领域的前沿进展,从而探讨ESC细胞多能性的维持与分化的分子机理,为进一步研究提供参考资料。
关键词:ESC;发育分化;表观遗传学;DNA甲基化;组蛋白修饰Study on epigenetic regulation in differentiation of embryonic stem cells Abstact:Progression from stem cells into different differentiated progeny requires long-lastingchanges in gene expression. Emerging evidences suggest that embryonic stem /progenitor cells are excellent candidates for exploring stem cells differentiation mechanism involving the action of a unique epigenetic program.The review focuses on dynamic epigenetic regulation of DNA methylation, histone modification in embryonic stem cell differentiation and also highlights a general role of epigenetic changes in stem cell differentiation.Key words: embryonic stem cell,development and differentiation; epigenetic;DNA methylation, histone modification胚胎干细胞(embryonic stem cell, ESC)是从早期囊胚的内细胞团(inner cell mass, ICM)分离出来的一种多能细胞系;它能在体外长期不断自我更新,并保持多向分化潜能,可以分化为内、中、外3个胚层的几乎所有类型细,其种系传递特性一直是遗传学、胚胎学、细胞生物学和发育生物学非常关注的研究对象之一[1]。
ESC位于个体发育的顶端,在正常的发育过程中其多样性是暂时的,随着胚胎发育的进行,其多能性逐渐丧失而分化成各种类型的胚胎组织。
因此ESC 多能性的维持与分化系统提供了一个描述哺乳动物发育进程的理想模型[2,8]。
表观遗传学是研究在基因型不发生改变的情况下产生可遗传基因表达改变的学科。
这种改变是细胞内遗传信息以外的其他可遗传物质发生的改变,且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定传递[5]。
随着表观遗传学的飞速发展,人们已经认识到表观遗传调控在发育分化中起着重要的作用[4](图1)。
例如组蛋白赖氨酸甲基化与脱甲基化介导的基因转录调控是发育分化过程中表观遗传调节的重要部分。
ESC发育分化过程中的表观遗传学修饰包括DNA甲基化、组蛋白修饰、印记基因、染色体失活及RNA干扰等[7]。
其中DNA甲基化和组蛋白修饰使表观基因组调控ESC多能性与发育分化的两种重要机制[2],是近年来研究的重点和热点。
因此,在广泛文献调研的基础上,本文试图从表观遗传学的角度,重点介绍DNA甲基化和组蛋白修饰这两个热点研究领域的前沿进展,从而探讨ESC细胞多能性的维持与分化的分子机理,为进一步研究提供参考资料。
1.DNA甲基化在哺乳动物中,DNA甲基化通常发生在双核苷酸CpG中的胞嘧啶上,形成甲基化的CpG(图3A)[3],它们在基因组中有特定的表达谱式。
在个体发育的特定阶段及细胞分化时,DNA甲基化基因表达谱会发生变化,例如在胚胎发育的早期,DNA甲基化修饰被去除,多能性基因的到表达,而发育相关基因受到甲基化抑制。
从而在基因表达调控,基因印记及染色体失活等重要的生理过程中发挥重要作用,导致细胞多能性的改变及分化[1]。
1.1DNA甲基化形成机制CpG二核苷酸胞嘧啶的甲基化过程是在DNA甲基化转移酶(Dnmt)催化下,一个甲基从S-腺苷甲硫氨酸转移到胞嘧啶环的第5位碳原子上。
DNA甲基化转移酶主要包括所含有的氨基酸数分别为1616,391,912,853和387的Dnmt1、Dnmt2、Dnmt3a、Dn-mt3b和Dnmt3L。
Dnmt1蛋白在G1、G2期定位于核质,S 期复制,具有较强的体外催化活性,其mRNA主要表达于胎盘、脑、肺、心脏等组织;Dnmt2蛋白亚细胞定位无特异性,体外无催化活性,其mRNA在各个组织中均有低水平的表达;Dnmt3a的mRNA主要在胚胎干细胞中大量表达,成体和胚胎有低水平表达,具有周期依赖性,其蛋白在细胞分裂过程中周期性地定位于细胞核,复制主要在S期,体外催化活性较弱;Dnmt3b的mRNA主要表达于未分化的ES细胞、胚胎、睾丸,具有细胞周期依赖性,其蛋白在NIH3T3细胞中分布于核内,在胚胎干细胞定位于异染色质中,体外未检测到明显的催化活性;Dnmt3L的mRNA主要表达于睾丸和胚胎中,其蛋白的亚细胞定位无特异性,体外催化活性较弱。
在5种DNA甲基化转移酶中,Dnmt1具有维持甲基化的作用,Dnmt3a和Dnmt3b有催化重新甲基化的功能。
DNA甲基化转移酶的催化过程需要辅助蛋白Dnmt3L[3-10,14]。
1.2DNA甲基化在胚胎干细胞分化中的作用Shen等研究表明,在胚胎干细胞向神经干、祖细胞分化的过程中,大约有1.4%的CpG岛发生了显著的重新甲基化过程。
此外还发现,胚胎干细胞的重新甲基化过程与癌细胞显著不同,两者的CpG岛基因没有任何重叠。
在人类胚胎干细胞的长期培养过程中,虽然印记基因座的甲基化模式是相对稳定的,然而在一些胚胎干细胞系中,一些特定肿瘤的抑制基因的甲基化增强子是增多的。
此外,在人胚胎干细胞的分化过程中,重新DNA甲基化转移酶参与了CpG岛的甲基化,动态的DNA甲基化通常发生在细胞非CpG岛区域的种系分化基因中。
此外,甲基化印记基因Dnmt1或者Dnmt3的缺陷将导致小鼠基因组大规模的DNA低甲基化和早期胚胎的致死。
这就提示,对于正常的机体发育,DNA甲基化转移酶介导的表遗传程序是不可或缺的。
然而,在早期胚胎发育时期,Dnmt3a和Dnmt3b 如何参与建立体细胞系分化过程中的表观遗传标记仍需进一步探索[2-4,10-11]。
2.组蛋白修饰组蛋白是真核生物染色体的结构蛋白,是构成核小体的基本单位。
组蛋白是一类小分子碱性蛋白质,分为H1、H2A、H2B、H3及H45种类型,它们富含带正电荷的碱性氨基酸,能够与DNA中带负电荷的磷酸基团相互作用,发生甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化、SUMO化、ADP-核糖基化等共价修饰作用(图3B),而且这些修饰几乎都可以逆转。
染色质上的修饰可有专门的结合蛋白识别,解读其功能,导致转录活性的开或关两种状态,决定基因的活性。
在ESC中,结合在染色质上的蛋白相对于体细胞都比较松散,以利于一旦ESC细胞需要分化时可使转录因子更加容易结合上去建立新的分化细胞特异性的基因程序。
即正是其中较松散和开放的染色质结构才使ESC具有了建立各种体细胞特异性基因程序的能力,使其具有多能性[1-4,15]。
2.1组蛋白的甲基化修饰组蛋白甲基化修饰可以发生在赖氨酸或精氨酸残基上,组蛋白赖氨酸甲基化发生在组蛋白H3的N端4、9、14、27、36及79位,组蛋白H4的N端20及59位赖氮酸,每个位点又分单、双和三甲荃化。
通常H3的4、36、79位赖氨酸甲基化与常染色质及转录激活有关,H3的9、27位以及H4的20位赖氮酸甲基化与异染色质及转录抑制有关。
目前已发现多种具有组蛋白赖氨酸甲基转移酶活性的蛋白质分子,有的晶体结构已解析,组蛋白赖氨酸甲基转移酶〔除Dotl外)均含有一个SET[su(var),enhance of zeste,trithorax]结构域、负责催化和结合供体甲基AdoMet。
组蛋白甲基化修饰并不影响氨基酸的电荷数,但会造成空间位阻并导致疏水性变化,破坏分子内或分子氢键,形成新的蛋白质结合位点[9-11,]。
由美国麻省Whitehead生物医药研究院的Rudolf和Richard Yong两个实验室最近的研究表明,干细胞之所以据有全能性主要是因为聚梳蛋白(Polycomb group,PcG)抑制了启动体细胞分化调控蛋白的转录。
他们在小鼠和人类ESC中鉴定出几百多个聚梳蛋白抑制的基因,而这些基因大部分也受到干细胞所特有的转录因子Oct4、Sox2、Nanog的抑制,因而另一侧面证明了PcG蛋白家族与Oct4、Sox2、Nanog之间的相互作用是维持ESC全能性的关键。
这些PcG靶基因在干细胞分化时才表达,如果在干细胞中不受抑制,他们就会发生分化。
在此之前的研究证明,PcG蛋白家族与组蛋白H3K27甲基化有关,有了这种共价修饰,染色质与各种转录因子之间的结合能力降低,使转录过程受到抑制[1-3,12]。
由Eric Lander带领的麻省理工与哈佛大学的研究组发现,干细胞染色质的某些地方具有―二价区域‖的特性,这些二价区域既含有一直转录的H3K27甲基化标志[2,3](图2,图3A)。
这些区域的DNA序列属于哺乳动物进化中比较保守的非编码调节序列,位于发育相关转录因子编码区的上游。
在干细胞分化时,其中一种修饰被去掉,只剩下H3K27甲基化或H3K4甲基化。
分化时不表达的基因一般只留下H3K27甲基化,而被激活的基因一般保留H3K4甲基化。
这些二价染色质区域对于干细胞来说具有重要意义,一方面,它们可以抑制参与体细胞激活途径的转录因子的表达,另一方面在干细胞开始分化的时候又可以很快改变。
每个细胞的命运再决定之前,其主要调节基因必须处于沉默状态。
但随着时间的推移,细胞命运一但需要决定,这个细胞又必须时刻准备激活其中一种调节基因,启动细胞分化。
二价染色质区域的表观遗传修饰使这些基因在细胞未分化时就做好了准备。
因此,在一定程度上可以说干细胞分化是特定的表观基因组建立的过程[3]。
(图4)。
2.2组蛋白的乙酰化修饰组蛋白乙酰化与基因活化以及DNA复制相关,组蛋白的去乙酰化与基因的失活相关。
Hajkova等研究显示,组蛋白的乙酰化修饰大多在组蛋白H3的Lys9,14,18,23和H4的Lys 5,8,12,16等位点,该过程是一可逆的动态过程,由组蛋白乙酰化酶(HATs)和组蛋白去乙酰化酶( HDACs)调控。