海洋微生物抗真菌代谢产物的研究进展

・综述・ 抗真菌药物耐药机制的研究进展毛琼蕾陈小清房月近年来，随着抗真菌药、广谱抗生素、抗肿瘤药物、免疫抑制剂在临床上的广泛应用，条件致病菌感染发生率急剧增加，真菌的耐药性也在不断加重。

耐药真菌所致的深部感染，已成为临床治疗失败的一个重要原因，抗真菌研究面临克服真菌耐药性的问题。

本文按耐药机制发生的频率，综述相关耐药机制的研究进展。

目前研究认为，真菌耐药性的产生机制主要有以下几种：（1）真菌细胞内药物累积减少；（2）药物靶酶产生增多或靶酶结构改变；（3）靶酶的缺失，导致细胞代谢途径的改变；（4）生物被膜形成；（5）细胞壁的合成障碍；（6）细胞应激反应[1-2]。

耐药菌株的各种耐药机制既可以单独起作用，也可以两种或多种机制同时起作用。

一般情况下，参与耐药的机制越多，耐药程度越重[3]。

一、耐药真菌细胞内药物浓度的降低研究发现敏感念珠菌细胞内唑类药物的浓度约是细胞外药物的浓度的3倍，而耐药菌株胞内唑类药物的浓度反而约为胞外的一半[4]。

目前多从两个方面来解释耐药真菌细胞内药物浓度降低的现象：（1）真菌膜通透性减低，使可进入胞内的药物减少。

（2）细胞膜上参与药物外排有关的运载蛋白的表达上调，是现在认为许多耐药真菌细胞内药物浓度降低的主要原因。

目前比较明确的与外排泵有关的运载蛋白有两大类，一类是含ATP结合区的ABC转运蛋白超家族（ATP-binding cassette transporters，ABCT），其中Cdr1p（candida drug resistance protein）和Cdr2p是对唑类药物产生耐药最主要的ABCT[2]。

CDR1为白色念珠菌中最先发现的外排泵基因。

大多数对氟康唑耐药的白色念珠菌株中均发现CDR1超表达[5]。

Cdr1p的表达使白色念珠菌产生对氟康唑耐药性比Cdr2p的表达影响更大[6]。

Cdr2单独破坏株并未显示对唑类药物高度敏感，Cdr1和Cdr2同时破坏株显示对唑类药物高度敏感[7]。

中华中医药95学刊DOI ：10．13193/j．issn．1673-7717．2015．01．030海绵动物次生代谢产物及其生物活性研究进展瞿城，沈子博，楼坚伟，吴佳丽，钱欢，邵莹，吴启南（南京中医药大学药学院，江苏南京210023）摘要：海绵为海洋生物天然活性物质新药研制提供了先导化合物，是创新药物的丰富资源。

海绵动物分布广泛，富含结构新颖的次生代谢产物，如萜类、含氮化合物、甾体等，大多数具有抗菌、抗肿瘤和抗病毒等生物活性，在国内外得到了广泛的研究。

对近几十年来海绵动物的次生代谢产物及生物活性进行了归纳总结，为进一步研究工作提供参考。

关键词：海绵；次生代谢产物；生物活性中图分类号：Ｒ282．74文献标志码：A 文章编号：1673-7717（2015）01-0095-06Secondary Metabolites and Their Bioactivities of Marine SpongesQU Cheng ，SHEN Zibo ，LOU Jianwei ，WU Jiali ，QIAN Huan ，SHAO Ying ，WU Qinan（School of Pharmacy ，Nanjing University of Chinese Medicine ，Nanjing 210023，Jiangsu ，China ）Abstract ：Marine sponges provide leading compounds for marine natural active drug development and they are therich source of innovative drugs．Marine sponges are widely distributed and contain various secondary metabolites with no-vel structure ，such as terpenes ，nitrogen compounds and steroidal．Many of these secondary metabolites have bioactivities ，such as antimicrobial ，anticancer and antiviral activities and they have been widely studied at home and abroad．This pa-per reviewed the progress in the secondary metabolites and bioactive research of marine sponges in recent years so as to reveal further research．Key words ：marine sponge ；secondary metabolites ；bioactivity 收稿日期：2014－08－12基金项目：教育部高等学校博士学科点专项科研基金（博导类）项目（20133237110010）；江苏省2013年度普通高校研究生科研创新计划项目（CXZZ13_0630）；江苏省高校中药资源产业化过程协同创新中心建设专项（2013）；江苏省高等学校“中药资源化学研究”优秀科技创新团队项目作者简介：瞿城（1992－），男，江苏南通人，本科学生，研究方向：中药资源与开发。

脂肽类生物表面活性剂的研究进展李俊峰;刘丽【摘要】脂肽类生物表面活性剂是一类由微生物产生的次级代谢产物，具有独特的化学结构，表现出优良的表面活性和生理特性。

简介了脂肽类生物表面活性剂的产生菌及其种类，重点介绍了海洋微生物所产的脂肽类表面活性剂，并展望了其研究前景。

%The lipopeptide biosurfactants with unique chemical structure are secondary metabolites produced by microorganism.They have excellent surface activity and special physiological characteristics.The lipopeptide biosurfactant producing microbles and types of lipopeptide biosurfactants were reviewed,lipopeptide biosurfac-tant produced by marine microorganisms was mainly introduced,and prospect of lipopeptide biosurfactant was put forward too.【期刊名称】《化学与生物工程》【年(卷),期】2015(000)001【总页数】4页(P12-15)【关键词】脂肽;生物表面活性剂;微生物产次级代谢产物【作者】李俊峰;刘丽【作者单位】青岛科技大学化工学院，山东青岛266042;青岛科技大学化工学院，山东青岛266042【正文语种】中文【中图分类】Q815脂肽类生物表面活性剂（lipopeptide biosurfactants）是微生物在一定条件下培养时，代谢过程中分泌出来的具有表面活性的脂肽类化合物。

这些活性物质具有独特的两亲性分子结构，同时存在极性亲水的肽键及脂肪烃链组成的非极性憎水基，具有特殊的功能。

海洋微生物资源开发与利用【摘要】：21世纪人类社会面临“人口剧增、资源匮乏、环境恶化”三大问题的严峻挑战 ,随着陆地资源的日趋减少 ,开发海洋 ,向海洋索取资源 ,尤其是海洋微生物资源越来越受到人们关注。

将从海洋微生物的特点、海洋微生物的重要意义、海洋微生物资源及其药用开发前景、海洋微生物资源保藏与研究、海洋微生物酶的研究与开发、海洋生物催化与生物转化产品和学科展望方面来介绍海洋微生物资源开发与利用【关键词】：海洋微生物资源海洋微生物酶Key words: Marine microorganisms Resources Marine microbial enzymes一．微生物的特点海洋微生物以海洋水体为正常栖居环境的一切微生物。

自八十年代起海洋生物技术蓬勃发展，“向海洋要药物”是新世纪海洋生物技术提出的口号。

海洋微生物的研究起步较晚，但在最近几年也受到了普遍重视。

海洋微生物是一种重要的海洋生物资源，具有一下特点：（1）分布极为广泛；（2）种类多；（3）独特的生态适应性。

二．微生物的重要意义1.微生物中发现了有重要价值的代谢物（1）从海洋细菌中分离到含溴量高达70%的抗生素。

（2）从海洋放线菌分离到罕见的含硼化合物（aplasmonhodide）抗生素，能抑制革兰氏阳性菌。

（3）从海洋真菌中发现许多结构新颖，有抗菌、抗癌和神经心血管活性物质。

如：头孢菌素C，大环交脂，生物碱等。

2.海洋动物中的活性物质的真正来源是海洋微生物如：河豚毒素、海葵毒素等。

研究培养繁殖这些微生物，能大量提取珍贵的活性物质。

3.海洋微生物研究有益于海产养殖业的发展如：虾卵的表面细菌能够产生保护虾卵的3-吲哚啉二酮。

者哩鱼身上表面发现一种放线菌streptomyces sp,产生两种奇特的肽类，能选择性抗革兰阳性菌。

4. 海洋微生物能产很多新的生化产品如：热稳定的耐盐的酶，细菌视紫红质以及生物塑料等。

此外，也利用海洋微生物处理海洋环境污染。

放线菌及其代谢产物的研究1. 引言放线菌（Actinomycetes）是一类具有丰富代谢能力的微生物，广泛存在于土壤、水体等环境中。

由于其特殊的代谢途径和生物活性产物的丰富性，放线菌及其代谢产物一直是研究的热点之一。

本文将着重介绍放线菌及其代谢产物的研究，包括放线菌的分类、生物活性代谢产物的种类、研究方法以及应用前景等。

2. 放线菌的分类放线菌是真菌界中的一个重要类群，其属于放线菌纲（Actinobacteria），并且是细菌中最大的纲。

根据16S rRNA 基因序列的分析，放线菌可以分为封端放线菌目（Corynebacteriales）和链霉菌目（Streptomycetales）。

封端放线菌目包括了许多重要的病原性菌种，如白色念珠菌（Candida albicans）、白色念球菌（Corynebacterium diphtheriae）等；而链霉菌目是放线菌中最大的目，几乎包括了所有具有生物活性代谢产物的菌种。

3. 生物活性代谢产物的种类放线菌及其代谢产物以其丰富的化学结构和多样的生物活性而受到广泛关注。

根据其作用机制，生物活性代谢产物可以分为抗生素、抗肿瘤剂、免疫调节剂等几大类。

以下是一些常见的放线菌代谢产物：3.1 抗生素•链霉素：是一种广谱抗生素，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有较强的抑菌作用。

•四环素：广泛应用于临床治疗中，是一类静菌抗生素，对多种细菌有抑制作用。

•青霉素：是第一个被广泛使用的抗生素，对革兰氏阳性菌有强烈的抗菌作用。

3.2 抗肿瘤剂•霉素类：如阿霉素、链霉素等，具有抗肿瘤活性，可用于治疗多种癌症。

•紫杉醇：是一种来自于放线菌代谢产物的天然化合物，在抗肿瘤领域有着重要的应用价值。

3.3 免疫调节剂•真菌素：是一种来源于放线菌的抗生素，具有抗真菌活性，可以用于治疗真菌感染性疾病。

4. 研究方法在放线菌及其代谢产物的研究中，涉及到多种实验方法和技术手段。

以下是一些常用的研究方法：4.1 放线菌的分离和鉴定放线菌的分离和鉴定是研究的第一步，常用的方法包括土壤稀释法、表面光滑法和荧光显微镜观察等。

微生物天然产物与新药研发随着抗生素的广泛使用和滥用，耐药性微生物也愈加困扰着人们的健康。

寻找新的抗菌和抗真菌药物的研究变得尤为紧迫。

微生物天然产物成为新药研发的有力资源，因为它们具有广泛的化学多样性和生物活性。

本文将探讨微生物天然产物的结构多样性和生物活性，以及成功应用在新药研发方面的相关案例。

微生物天然产物是什么？微生物天然产物是微生物所产生的天然化合物，从分子上来说，它们非常多样化。

在细菌中，微生物天然产物包括多肽和多糖类物质、酰胺和混合酰胺、生长素以及多种毒素和细胞素等。

真菌生产一些重要的抗生素和外泌物，如青霉素类、庆大霉素类、红霉素类、链霉素类、四环素类、氯霉素类等。

此外，海洋生物也生产一些具有重要活性的生物碱和龙脑烷类化合物。

微生物天然产物的生物活性微生物天然产物具有广泛的生物活性，包括抗生物质、抗肿瘤、抗病原体、抗炎、抗生物光合作用和抗氧化等。

其中，生物碱、多肽和多糖类物质主要表现出抗生物质和抗病原体等活性。

龙脑烷类化合物主要表现为抗肿瘤和抗病原体等活性。

海洋微生物是重要的生物活性产生者，它们生产各种生物碱、萜类、多糖等，这些化合物具有很强的生物活性。

微生物天然产物在新药研发中的应用自20世纪50年代后期以来，微生物天然产物在新药研发中发挥了巨大的作用。

在抗生素面临耐药性问题的情况下，微生物天然产物成为新药研发的重要源头。

在过去的几十年里，已有近900种天然产物被用作新药研发，其中仅2017年就有24种天然产物被认证为新药。

一些成功的案例包括：1. 链霉素类药物：链霉素类药物包括链霉素、卡那霉素和布洛芬等，它们是产自放线菌属细菌的微生物天然产物。

链霉素类抗生素已成为治疗许多细菌感染所必需的药物。

2. 维拉帕米类药物：维拉帕米是产自海洋真菌的一种天然产物，是钙通道拮抗剂的代表性药物，可用于治疗心律紊乱和高血压等疾病。

3. 替珂珠单抗：替珂珠单抗是由单克隆抗体改造而来的药物，可用于治疗白血病和其他癌症。

近年来海洋生物活性多肽的研究概况与探析维普资讯 ////0>.第卷第期. . .海洋通报年月.近年来海洋生物活性多肽的研究概况与展望于荣敏,严春艳,曲红艳,姚新生,暨南大学药学院,广东广州 ;沈阳药科大学,辽宁沈阳摘要:海洋是地球上资源最丰富的领域,海洋生物是新型肽类生物活性物质的重要来源。

科学研究证明,许多海洋多肽具有抗肿痛、抗艾滋病、抗真菌、抗病毒、防治心脑血管疾病及免疫调节等药理活性。

本文简要介绍了近来国内外对海洋生物活性肽的研究概况,并进行了概括性展望。

关键词:海洋;生物活性肽;研究概况:展望中图分类号:文献标识码: 文章编号:?海洋是地球上资源最丰富的领域,由于海洋生物物种的生态环境比陆生生物复杂得多,其赋予海洋生物的某些特异的化学结构是陆地生物体内尚未发现的,这使得海洋成为创新药物与功能性/保健食品的资源宝库。

自世纪年代以来,人们已经从海洋生物中分离出数万种新型化合物,包括肽类、蛋白质类、多糖类、生物碱类、萜类、大环聚酯类等类型。

海洋生物活性物质中肽类是数量最庞大的一类化合物,达数万种之多 ,包括海洋肽类毒素与海洋生物活性肽等。

生物活性肽是指有特殊生理活性的肽类。

现已证明,很多海洋肽类具有抗肿瘤、抗艾滋病、抗真菌、抗病毒及免疫调节等生理活性。

抗肿瘤多肽从海洋动物提取的化合物有 %具有抗癌活性,海洋植物提取物有. %具有抗癌和细胞毒活性。

其中抗癌多肽具有活性高、稳定性好等特点。

由于海洋生物生存的特定环境,海洋抗癌多肽的结构与陆生动植物肽糖肽有很大不同,多为小分子环肽.含有丰富的型氨基酸、羟基酸、新的氨基酸与氨基酸及噻酚、嗯唑环。

有的还含有烯键与炔键,这大大提高了肽的生物稳定性及生物利用度。

年,等从帕劳群岛的海洋藻青菌中分离得到了抗肿瘤活性很高的化合物 ,它最初是从海兔中获得的。

人们还从关岛和夏威夷的中分离得到了的化学类似物,结构中的 , 二甲基异亮氨酸基团为型氨基酸,并确定了它的立体化学结构。

海洋生物药物类药物的研究与发展前言:海洋药物研究经历近半个世纪的探索和发展，已经获得了许多宝贵的经验积累和丰富的研究资料，特别是近年来生物技术的迅猛发展，为海洋药物开发提供了新的研究方法、研究思路和发展方向。

现代的化学研究方法与多种生物技术越来越紧密地结合，已成为当今海洋药物研究发展的主流，并且是今后数十年海洋药物研究的主要趋势。

关键词：海洋生物药物，研究进展1概述1.1 定义海洋生物药物（pharmaceuticals of marine biological origin）即从海洋生物体上获取的具有药用价值的物质。

1.2 分类1.2.1海产生物毒素1.2.2抗抗原物质1.2.2.1抗肿瘤物质1.2.2.2抗病毒物质1.2.3具有的活性化合物1.2.3.1心血管活性1.2.3.2其他生物活性1.3 应用作为酶、发酵工程药物、基因工程疫苗、新疫苗、菌苗；药用氨基酸、抗生素、维生素、微生态制剂药物；血液制品及代用品；诊断试剂：血型试剂、X光检查造影剂、用于病人的诊断试剂；用动物肝脏制成的生化药品等。

2.几种典型的海洋药物2.1抗肿瘤药物抗肿瘤药是一类重要的医药大品种药，是最有希望的抗癌药物。

其销售份额占世界医药市场的15％，海洋抗肿瘤活性物质一直是海洋药物研究的重点。

海洋生物提取物中至少10％具有抗肿瘤活性，海洋植物中提取的化合物 3.5％有抗癌活性或细胞毒活性。

包括核苷酸类、酰胺类、聚醚类、大环内酯类等化合物，其中阿糖胞苷等已形成药物。

我国正在开发的抗肿瘤药物有6一硫酸软骨素、海洋宝胶囊、脱溴海兔毒素、海鞘素A(B，c)、刺参多糖钾注射液等药物。

目前，只有10个海洋抗肿瘤药物进入临床研究，更多的处于临床前研究。

浙江省舟山市用乌贼加工时丢弃的墨囊制成“海墨止血片”，对消化道等各种出血有效，尤其对妇女功能性子宫出血效佳，产品远销东南亚国家，但没有进一步深入研究。

现在发现乌贼墨具有抗肿瘤作用，国内对其作用机制作了大量研究，已获重大进展，并不断有新的发现，主要集中在免疫方面。