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环状RNA在妇科恶性肿瘤中的研究

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环状RNA在妇科恶性肿瘤中的研究作者：张晓黎张颖陈国通宋硕来源：《医学信息》2020年第03期摘要：环状RNA（circRNA）是一类由前体mRNA形成的封闭单链RNA分子，其在物种间具有高稳定性、丰富性和进化保守性。

circRNA作为“分子海绵”吸附于miRNA，调控下游靶基因的表达水平，且少数circRNA还可以翻译成肽或蛋白质。

研究证实，circRNA在病理状态和特定情况下表达异常，可促进或抑制肿瘤的进展，并有望成为恶性肿瘤的新型诊断标记物、分子治疗靶点和预后评估指标。

本文通过对circRNA的分类、主要功能及其与妇科恶性肿瘤的关系作一综述，以期为妇科恶性肿瘤的临床诊治提供参考。

关键词：环状RNA;妇科恶性肿瘤;卵巢癌;宫颈癌;子宫内膜癌中图分类号：R737.3; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ;文献标识码：A; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ;DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.03.012文章编号：1006-1959（2020）03-0038-05Study of Circular RNA in Gynecological MalignanciesZHANG Xiao-li1，ZHANG Ying2，CHEN Guo-tong1，SONG Shuo1（1.Guangdong Medical University，Zhanjiang 524000，Guangdong，China;2.Department of Gynecology，the Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524000， Guangdong，China）Abstract：Circular RNA （circRNA） is a type of closed single-stranded RNA molecule formed from precursor mRNA， which has high stability， abundance and evolutionary conservation among species. CircRNA acts as a "molecular sponge" that is adsorbed on miRNAs， and regulates the expression level of downstream target genes. A few circRNAs can also be translated into peptides or proteins. Studies have confirmed that abnormal expression of circRNA in pathological conditions and specific conditions can promote or inhibit tumor progression， and is expected to become a new diagnostic marker， molecular therapeutic target and prognostic indicator for malignant tumors. This article reviews the classification， main functions of circRNA， and their relationship with gynecological malignancies in order to provide a reference for the clinical diagnosis and treatment of gynecological malignancies.Key words：Circular RNA;Gynecological malignancy;Ovarian cancer;Cervicalcancer;Endometrial cancer环状RNA（circular RNA，circRNA）是由下游3'剪接位点和上游5'剪接位点反向剪接形成的一类共价封闭的单链环状RNA分子[1]。

circRNA最早于1976年在仙台病毒中首次被发现[2]，1979年，首次在真核细胞的细胞质中被发现[3]。

1980年，Arnberg AC等[4]在酵母的线粒体中也发现了circRNA。

circRNA具有真核中丰富，进化上保守，组织特异性表达，高度稳定，可在神经组织中随衰老而累积等特点，且circRNA可以通过竞争剪接方式与其对应的线性RNA产物进行顺式调节[5]。

研究显示[6]，circRNA在不同物种中起到miRNA海绵的作用，称之为竞争性内源RNA（ceRNA），能竞争性结合microRNAs（miRNAs），從而调控靶基因的表达。

这说明circRNA可能通过竞争性结合疾病相关的miRNA在疾病调控中发挥着非常重要的作用。

另研究表明[7]，circRNA在肿瘤分化、及发生进展过程中的基因调控中表现出不可或缺的生物学功能。

但其在妇科恶性肿瘤（包括卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌）中的研究尚处于起步阶段，本文通过对circRNA的分类、主要功能及其与妇科恶性肿瘤的关系作一综述。

1 circRNA的分类根据circRNA的成环方式，目前主要有四种类型[8-11]：外显子circRNA（ecircRNAs）、环状内含子RNA（CiRNAs）、外显子内含子circRNAs（EIciRNAs）、基因间circRNA或融合circRNAs（f-circRNAs），表明circRNA可源于外显子，也可从编码外显子的过程中派生出来。

2 circRNA的主要功能随着高通量RNA测序技术的快速发展及生物信息学的大量数据分析，大量研究证实circRNAs具有miRNA海绵功能[12，13]、基因转录调控[14]、与RNA结合蛋白结合[15]以及翻译功能[16，17]，且circRNAs在肿瘤细胞中起着重要作用，可能成为癌症治疗的新生物标志物和治疗靶标[18，19]。

2.1在细胞核内2.1.1 circRNA调节其亲本基因的转录; 一方面，存在于人类细胞核内的ciRNAs及EIciRNAs可以促进亲本基因的转录。

Li Z等[10]研究证明了EIciRNAs可通过与POLⅡ、U1 snRNP和亲本基因启动子相互作用而促进亲本基因的转录，并通过U1 snRNP和EIciRNAs间的特定RNA-RNA相互作用实现转录控制的调节策略。

另一方面，circRNAs还可能抑制亲本基因的转录。

Smid M等[20]研究表明，circRNA（circCNOT2）沉默后影响乳腺癌细胞MCF-7和BT-474的增殖活力，且circCNOT2高表达组患者芳香酶抑制剂（AI）治疗的无进展生存期明显低于低表达组，进一步证明包含起始密码子的circRNA（circCNOT2）可能会影响线性基因的表达，而用来剪接circRNA的线性转录本被迫使用另一个起始密码子进行翻译，导致一些circRNA与其亲本mRNAs的转录呈负相关[20]。

提示circRNAs可能会抑制其亲本基因的表达，并在肿瘤的发生发展及治疗中发挥重要作用。

2.1.2 circRNAs调节其线性同源转录本的剪接; circRNA的生物发生和同一宿主基因的线性剪接可通过竞争剪接位点相互调节。

Ashwal-Fluss R等[21]在果蝇中发现了第一个参与外显子环化过程的蛋白-剪接因子muscleblind（MBL），在脊椎动物中发现了其同源物muscleblind-like蛋白1（MBNL1），而MBL的第二外显子可以环化形成circRNA（CircMbl），CircMbl 及其侧翼内含子可与MBL特异性结合，从而与线性剪接竞争MBL结合位点，影响muscleblind的线性剪接。

Conn VM等[22]研究证明，SEPALLATA3（SEP3）基因的第6个外显子形成的circRNA（CircSEP3）序列与亲本DNA序列有重复，可与其亲本基因结合形成一个RNA∶DNA杂合体（R-loop），R-loop的形成可以直接阻断线性同源转录本的转录，同时招募剪切因子引发对SEP3的可变剪切，导致植物开花表型变化。

2.2在细胞质中2.2.1 circRNA充当miRNA海绵; miRNAs是基因表达的重要转录后调控因子，通过直接碱基配对作用于信使RNA（mRNA）非翻译区内的靶位点。

Salmena L等[12]认为不同类型的circRNA分子会争相与miRNA结合，从而减少miRNA对其mRNA目标的抑制作用，这就是circRNA通过ceRNA机制调控亲本基因。

ceRNA可以通过应答元件（microRNA response elements，MREs）作为miRNA“分子海绵”与miRNA结合，从而影响miRNA的活性[23]，且该作用在各种肿瘤中均得到了证实[24，25]。

2.2.2 circRNAs结合蛋白发挥作用; circRNAs可以与不同的RNA结合蛋白（RNA binding protein，RBPs）相互作用形成特定的circRNPs，改变RBPs的构象从而发挥调控作用[15]，如CircMbl能与MBL结合，与同源线性剪接竞争MBL结合位点，从而在基因调控中发挥作用[21]。

转录因子家族成员FOXO3环化而成的circRNA（circFOXO3）在老年的人体和小鼠心臟组织中均呈高表达，circFOXO3可与抗衰老蛋白ID-1、转录因子E2F1以及抗应激蛋白FAK和HIF1α相互作用[26]。

Holdt LM等[27]研究发现，Ink4a/Arf位点（编码细胞周期抑制剂-p16Ink4a以及p53间接激活剂-p19Arf）中的环状反义非编码RNA（circANRIL）可与pescadillo同源物1（pescadillo homologue 1，PES1）结合，通过控制核糖体RNA（rRNA）的成熟和调控动脉粥样硬化形成途径，使其具有动脉粥样硬化保护作用。

总之，circRNAs可与RBPs相互结合在疾病的发生发展中发挥作用。

2.2.3 circRNA翻译多肽; Chen CY等[28]研究表明，脑心肌炎病毒（encephalomyocarditis virus，EMCV）中内部核糖体进入位点（internal ribosome entry sites，IRES）元件可直接与起始因子或核糖体结合，从而以不依赖帽的方式在体外驱动人工circRNA的翻译。

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环状RNA在肿瘤治疗中的应用

环状RNA在肿瘤治疗中的应用

环状RNA在肿瘤治疗中的应用随着生物技术的快速发展，越来越多的新型RNA被发现并得到了广泛的研究。

其中，环状RNA (circular RNA, circRNA) 是近年来备受关注的一种重要RNA类型。

它们具有稳定性高、表达富集和特异性等特点，因此被广泛应用于生物医学领域，特别是在肿瘤治疗中的应用备受关注。

肿瘤治疗中的环状RNA应用主要体现在两个方面。

一是作为肿瘤标志物的诊断应用，二是作为新型靶向治疗手段的治疗应用。

一、环状RNA在肿瘤标志物中的应用过去，人们常常使用特异性和较强的敏感性作为衡量肿瘤标志物的重要指标。

但是，单一的生物标志物容易导致误诊和漏诊。

相比较而言，组合标志物可以提高诊断检测的精度和可靠性。

环状RNA的优势就在于它们的表达富集、组合搭配具有高度特异性的基因、并且与通常使用的肿瘤标志物多种组合检测相比有更好的准确度。

例如，在结直肠癌检测中，多个环状RNA可以被作为标志物。

其中circE7可通过检测血浆和癌组织中的表达量来判断结直肠癌患者的生存率。

另外，circ-SLC8A1和circ-ZNF609在检测结直肠癌中的表现亦十分出色，两者的组合可以很好地提高结直肠癌的早期诊断率。

二、环状RNA在肿瘤治疗中的应用随着研究的深入，环状RNA的特殊结构也为肿瘤治疗提供了一种全新的靶向治疗手段。

环状RNA的闭合环结构使其不易被内切酶降解，从而稳定其生物活性。

1. 作为miRNA的sponges环状RNA的环结构是一种miRNA的“海绵”，可以在细胞内吸附miRNA分子，从而干扰其对靶基因的抑制作用。

circRNA形成的“miRNA-海绵”可以用于调控细胞周期，增殖状况和凋亡途径，从而达到防治肿瘤的效果。

以circAmotl1为例，它通过吸附miR-193a从而辅助表达EGFR基因，促进细胞增殖，进一步加剧肿瘤的生长。

因此，对“miRNA-海绵”进行特异性抑制诱导肿瘤细胞凋亡，也成为肿瘤治疗的新手段。

环状rna在恶性肿瘤中的研究进展

环状rna在恶性肿瘤中的研究进展

浙江省自然科学基金（Ｙ１６Ｈ１６００１９）资助课题 △ 通讯作者 ｎｂｆｙ＿ｙｅｍｅｎｇ＠１６３．ｃｏｍ
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生理科学进展 ２０２０年第 ５１卷第 ｒｃＲＮＡ与肺癌 据中国肿瘤登记中心估
计，２０１５年中国癌症新发病例约 ４２９万例，总死亡 约 ２８１万例，其中肺癌是最常见的癌种，在我国的发 病率和死 亡 率 双 居 首 位［６］。 随 着 分 子 生 物 学 的 发 展，已 经 在 肺 癌 组 织 和 细 胞 系 中 发 现 了 许 多 ｃｉｒ ｃＲＮＡ的异常表达。如 ｈｓａ＿ｃｉｒｃ＿０００００６４、ｈｓａ＿ｃｉｒｃ＿ ００１３９５８、ｈｓａ＿ｃｉｒｃ＿１００８７６在肺癌组织中表达显著升 高，且上调表达与淋巴结转移、肿瘤分期、总生存时 间等有关，这提示 ｃｉｒｃＲＮＡ可能与肺癌的发生和进 展密切相关，因此可以将 ｃｉｒｃＲＮＡ可以作为肺癌的 生物标志物，并且评估患者病情进程程度。此外，研 究 ｃｉｒｃＲＮＡ在肺癌中的功能机制也为治疗提供了切 入点，如 ｈｓａ＿ｃｉｒｃ＿００１２６７３通过海绵化 ｍｉＲ２２促进 ＬＡＤ细胞增殖，使 ＥｒｂＢ３水平升高，从而促进肺癌 细胞增殖［７］；ｃｉｒｃＭＡＮ２Ｂ２通过海绵化 ｍｉＲ１２７５，增 强 ＦＯＸＫ１基因表达，在肺癌中起致癌作用［８］。上 述研 究 结 果 提 示，ｃｉｒｃＲＮＡ从 多 种 途 径 参 与 肿 瘤 的 发生发展，明确 ｃｉｒｃＲＮＡ在肺癌中的作用机制，有助 于深化对肺癌发生的上游机制的理解，并为肺癌的 治疗带来新思路。此外，在 ＮＳＣＬＣ的融合基因分子 机制也有新发现，最新研究中发现了一种主要由细 胞质中 的 ＥＭＬ４ＡＬＫ 融 合 基 因 产 生 的 融 合 环 状 ＲＮＡ（ＦｃｉｒｃＥＡ），它能够促进细胞迁移和侵袭，发挥 促癌作用［９］。这一发现，不仅拓宽了现有的融合基 因相关癌症进展的分子机制知识，也为肺癌提供了 潜在的诊断价值和治疗方式。
环状RNAs作为宫颈癌潜在生物标志物及治疗靶点的研究进展

环状RNAs作为宫颈癌潜在生物标志物及治疗靶点的研究进展

·综述·基金项目：国家自然科学基金（81972452）；山西省重点研发项目（201903D321152）作者单位：030001太原，山西医科大学第二医院妇产科通信作者：郝敏，E-mail ：*******************△审校者DOI:10.12280/gjfckx.20200836环状RNAs 作为宫颈癌潜在生物标志物及治疗靶点的研究进展李贺同，王伟，郝敏△【摘要】环状RNAs （circular RNAs ，circRNAs ）是一种无游离5′端和3′端的单链共价闭合的非编码RNA ，其丰富性、稳定性和表达特异性等结构特点展现出其有成为肿瘤无创生物标志物的潜能。

CircRNAs 主要通过发挥微小RNA （miRNA ）海绵、与RNA 结合蛋白相互作用、调节mRNA 稳定性及基因转录和翻译蛋白功能在多种肿瘤中差异表达并发挥重要作用。

目前尚无宫颈癌早期预警特异性标志物及潜在治疗靶点，已有研究证实circRNAs 差异表达在宫颈癌发生发展中信号通路及基因表达中的重要作用。

CircRNAs 主要通过miRNA 海绵作用参与circRNA-miRNA-靶基因调节轴促进宫颈癌增殖、侵袭和转移且与肿瘤直径、临床分期、淋巴结转移及不良预后有关。

【关键词】环状RNA ；宫颈肿瘤；生物标记，肿瘤；细胞增殖；治疗Progress of CircRNAs as A Promising Biomarker and Therapeutic Target for Cervical Cancer LI He-tong,WANGWei,HAO Min.Department of Obstetrics and Gynecology,Second Hospital of Shanxi Medical University,Taiyuan 030001,ChinaCorresponding author:HAO Min,E-mail:*******************【Abstract 】Circular RNAs (circRNAs)are single-stranded,covalently closed noncoding RNAs without 3′and 5′ends.Evidence demonstrated that circRNAs are abundant,stable and able to show cell/tissue -specific expression,which structure features show potential for noninvasive molecular biomarkers of tumors.CircRNAs express differentially and play an important role in many kinds of neoplasms by miRNA sponges,interaction with RNA binding proteins,modulating the stability of mRNAs,regulating gene transcription and translation proteins.There are no specific biomarkers for early warning and potential therapeutic targets currently.Many studies have demonstrated differential expression of circRNAs function vitally on singnal pathway and gene expression in the initiation and development of cervical cancer.CircRNAs involve in circRNA-miRNA-target gene axis mainly through miRNA sponges to promote cervical cancer cell proliferation,invasion and metastasis,and associate with tumor size,clinical stage,metastatic lymph nodes and poor prognosis.【Keywords 】Circular RNA ；Uterine cervical neoplasms ；Biomarkers ，tumor ；Cell proliferation ；Therapy（J Int Obstet Gynecol ，2021，48：322-327）宫颈癌发病率在女性恶性肿瘤中高居第二位，严重危害女性健康。

环状RNA在乳腺癌中的研究进展

环状RNA在乳腺癌中的研究进展

环状RNA 在乳腺癌中的研究进展刘晶晶，周冬冬，张瑾△摘要：环状RNA （circRNAs ）是一种具有闭环结构的非编码RNA 。

近年来随着高通量测序技术和生物信息学的快速发展，越来越多的circRNA 在肿瘤组织中被发现。

研究表明，circRNA 在细胞中可以通过微小RNA （miRNA ）海绵或者与蛋白结合的机制，进而调控靶基因的转录及翻译，从而广泛参与细胞生长、分化、发育和凋亡在内的病理生理过程，为相关疾病的预防、诊断和治疗提供新的方向。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，具有高度异质性，以肿瘤分子生物学特征为基础的治疗靶点的确立已成为个体化精准治疗的关键。

本文对circRNA 的形成机制、生物功能及其对乳腺癌发生、发展和预后的影响进行综述。

关键词：乳腺肿瘤；细胞增殖；环状RNA ；进展；治疗中图分类号：R737.9文献标志码：ADOI ：10.11958/20192761Research progress of circular RNA in breast cancerLIU Jing-jing,ZHOU Dong-dong,ZHANG Jin △Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Key Laboratory ofCancer Prevention and Therapy,Tianjin ’s Clinical Research Center for Cancer,Tianjin 300060,China△Corresponding Author E-mail:*******************Abstract ：Circular RNAs (circRNAs)are non-coding RNAs with closed-loop structure.In recent years,with the rapiddevelopment of high-throughput RNA sequencing (RNA-seq)technologies and bioinformatics,more and more circRNAs have been found in tumor tissues.Studies have shown that circRNAs can regulate the transcription and translation of target genes through the mechanism of miRNA sponge or binding to proteins in cells,and thus widely participate in the pathophysiological processes including growth,differentiation,development and apoptosis of cells,providing a new direction for the prevention,diagnosis and treatment of related diseases.Breast cancer is the most common malignant tumor in women,with a high degree of heterogeneity.The establishment of therapeutic targets based on tumor molecular biological characteristics has become the key to individualized and accurate treatment.In this review,the formation mechanism and biological function of circRNAs and their effects on the occurrence,development and prognosis of breast cancer aresummarized as follows.Key words:breast neoplasms;cell proliferation;circRNAs;progress;treatment基金项目：国家自然科学基金面上项目（81672623）作者单位：天津医科大学肿瘤医院，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市“肿瘤防治”重点实验室，天津市恶性肿瘤临床医学研究中心（邮编300060）作者简介：刘晶晶（1983），女，博士，主治医师，主要从事乳腺癌的基础与临床研究△通信作者E-mail:*******************环状RNA （circular RNAs,circRNAs ）于1976年通过电子显微镜在RNA 病毒中首次被发现。