HSP90抑制剂在肿瘤临床中的研究进展
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[ 8 , 10] [ 7]
H SP90 的氨基端抑制剂。它是第二种进入
[ 7]
期试验中采取每周两次静脉给药 ,
临床试验的合成 H SP 90 小分子抑制剂 。目前正 在进行静脉内投药的 / ! 期临床试验的患者招募 中 , 第 期临床试验包括几种类型的肿瘤患者, 预计 采用每周一次给药来确定药物最大耐受剂量。而 ! 期试验仅限于 H ER 2 阳性或是 ER 阳性的晚期或转 移性乳腺癌 ( ht tp: / / ww w . clinicalt rial. g ov) 。替拉 替尼仅对醌氧 化还原酶高水平表达的 肿瘤细胞有 效 , 而醌氧化还原酶基因缺失或突变的肿瘤细胞对 替拉替尼具有抵抗。吡唑骨架的 H SP90 抑制剂则 不依赖醌氧化还原酶, 从而具有更广泛的应用前景。 SNX 5422 是吲唑类小分子 H SP 90 抑制剂, 于 2007 年 5 月底进入难治性实体恶性肿瘤的 期临
2 [ 8] 2 2 2
。它属于嘌呤骨架的 9 苯甲
基嘌呤衍生物 H SP 90 氨基端抑制剂。其优点在于 水溶 性好 , 生物 利用 率 高, 还 可以 避 免多 药 物抵 抗
[ 1 1]
。目前 CNF 2024/ BIIB021 正在 进 行晚 期实 期临床试验, 其
体瘤、 淋巴瘤、 B 细胞性白血病的
期
临床试验结果显示 41 例患者中 18 例 ( 44 % ) 对治疗 有反应 ( 包括完全缓解 , 部分缓解和轻 度缓解 ) , 这 41 例患者有 27 例之前接受过硼替佐米的治疗, 其 中有 11 例证实对硼替佐米完全耐药 ; 这 27 例中有 10 例对联合治疗有反应 , 而这 10 例中又包含 了 3 [ 8] 例之前对硼替佐米完全耐药的患者 。替拉替尼联 合硼替佐米对初治后第一次复发的多发性骨髓瘤 ∀ 期临床试验正在进行, 患者分为两组 , 一组静脉注射
[ 6] [ 6] 2 2
# 1443 # 解
[8]
。但是由于其广泛的不良反应 , 此项试验已于 尽管来源于格尔德霉素 H SP90 抑制剂的临床
2008 年 3 月终止。 试验研究取得令人振奋的结果, 但是同时发现此类 药物的苯醌部分具有明显的肝毒性。研究观察发现 苯醌会使肝酶升高 ; 此外, P 糖蛋白 ( P gp) 的表达或 醌氧化还原酶( NQO 1) 基因的缺失或突变使得肿瘤 细胞对替拉替尼产生了获得性药物抵抗。另外, 许 多肿瘤类型对替拉替尼不敏感, 具体的机制尚不明 确。 2 合成骨架 H SP 90 抑制剂 由于传统 H SP90 抑制剂的苯醌部分导致的肝 毒性, 为尽可能降低药物不良反应, 具有更好的药理 学特性的合成骨架 H SP 90 抑制剂也陆续进入临床 研究。合成骨架的 H SP90 的优点是易于合成 , 代谢 稳定, 给药方便, 对多种肿瘤都具有生物学活性, 还 可以避免多药物抵抗( ht t p: / / w w w . infi. com) 。 CNF 2024/ BIIB 021 是第一个进入临床试验的 合成 H SP90 抑制剂
单用或联合曲妥单抗正在进行乳腺癌的 期临床试 验 , 中 期 研 究 结 果 表 明 患 者 口 服 CNF 2024/ BI IB021 具有良好的耐受性 , 最大的耐受剂量为每周 两次, 每次 800 mg; 在慢性淋巴细胞性白血病 ( CL L ) 中 , 有 1 例患者给予 25m g 的剂量 , 其淋巴结消退达 39 % 。而在 16 例实体瘤患者中 , 有 11 例 ( 68% ) 病 情在用药后趋于稳定 。 BIIB 021 的胃肠基质瘤患 者的 ! 期临床试验在 2008 年 3 月启动。 NVP AU Y922/ VER 52296 属 于 吡 唑 骨 架
收稿日期 : 2009 10 12 ; 修回日期 : 2010 03 21 作者单位 : 430022 武汉 , 华中科技大学同 济医学院 附属 协和医院干细胞研究与应用中心 通信作者 : 黄士昂 , E mail: shianghuang2000@yahoo. com 作者简介 : 朱江 ( 1984 ) , 女 , 硕士在 读 , 主 要从事肿 瘤干 细胞的研究
[ 3] [ 1]
衍生物, 也是第一个进 入临床研究的 H SP90 抑制 剂 。目前国际上抗 肿瘤研究最为广泛的 H SP90 抑制剂是 17 AAG 改良产物 替 拉替尼。替拉替 尼已经结束了在乳腺癌、 前列腺癌、 黑素瘤、 肺癌、 结 肠癌等一些实体瘤和慢性粒细胞性白血病、 多发性 骨髓瘤以及其他一些恶性血液病如淋巴细胞白血病 的 期临床试验, 显示出良好的耐受性 。在替拉
[ 7] 2
霉素类抗生素
。 1994 年 Whitesell 等人
[ 4]
发现格
尔德霉素可以特异的结合 H SP 90, 抑制其和 v SRC 蛋白的结合, 最终导致 v SRC 蛋白经蛋白酶体途径 降解。但是格尔德霉素具有严重的肝脏毒性, 限制 了其广泛的临床应用。更多研究集中于寻找有效但 不良反应小的格尔德霉素衍生物。 17 AAG 是最先研制成功的第一代格尔德霉素
持续 4 周的方案 , 最大耐受剂量为 225 mg/ m , 用药 的 9 例患者中, 有 7 例达到了病情稳定 , 1 例 EGF R 突变的酪氨酸激酶抑制剂抵抗的患者获得了 6 月的 病情 稳 定, 并优 化 了用 于 ! 期 试验 的给 药 方案 : 2 [ 7] 400m g/ m , 每周 2 次, 连续两周, 24 天一周期 。 1. 3 17 DM AG( Alvespimycin) 基于替拉替尼临床试验的成功, 具有更好的溶 解度和更高的口服生物利用率的第二代格尔德霉素 衍生物 17 DM AG, 也已经进入临 床试验。在 已经 完成的 17 DM AG 在化疗难治性急性粒细胞性白血 病 期临床试验中, 17 患者中有 3 例获得了完全缓
肿瘤防治研究 2010 年第 37 卷第 12 期 替拉替尼 340 m g/ m 联合静脉快速推注硼替佐米 1. 3 mg / m , 每周两次 , 连续两周, 三周一疗程 ; 另一 组只用硼替佐米来比较无进展生存率 。此外替拉 替尼和许多药物如紫杉醇、 伊尼替康、 甲苯磺酸索拉 菲尼、 盐酸吉西他滨联合的非特异性成人实体瘤 ! 期临床试验也正在进行
# 1442 #
DOI: 10 . 3971 / j. issn. 1000 8578. 2010. 12 . 030
肿瘤防治研究 2010 年第 37 卷第 12 期
H SP 90 抑制剂在肿瘤临床中的研究进展
朱 江, 李慧玉, 黄士昂
关键词 : 分子靶向抗肿瘤治疗 ; 热休克蛋白 90; 肿瘤 ; 临床研究 中图分类号 : R979 . 1 + 9 文献标识码 : A 文章编号 : 1000 8578( 2010 ) 12 1442 03
[ 7] [ 9 10]
。多种治疗手段联合具
有累加或协同杀灭肿瘤细胞的作用 , 但是替拉替尼 的低水溶性, 不稳定 , 低口服生物利用率这些缺点也 会成为其临床应用的障碍。 1. 2 IPI 504( ret aspim ycin hy drochloride) IP I 504 是替拉替尼对苯二酚氢氯化物 , 与替拉 替尼相比具有更好的水溶性, 已经在进行对蛋白激 酶抑制剂抵抗的肿瘤如费城染色体阳性的慢性粒细 胞性白血病的 / ! 临床试验、 晚期乳腺癌的 !期临 床试 验 和 对 伊 马 替 尼 ( im at inib ) 和 苏 尼 替 尼 ( sunit inib) 治疗无效的胃肠基质瘤的 ∀ 期临床试验 以及前列腺肿瘤的 ! 期临床试验 。 IP I 504 联合
[ 9]
多西他赛 ( do cetax el) 已进入前列腺癌和非特异性成 人实体瘤 期临床试验阶段 ( ht t p: / / w w w. clinical t rial. go v) 。 在 2009 年 ASCO 年会上 公布的 IPI 504 和多西他赛联合静脉给药的剂量梯度评估试验 的中期研究结果中, 每周 3 次的给予 IPI 504, 最大 耐受剂量为 450 m g/ m ( 多西他赛为 75 mg/ m , 每 周三次) , 两种药物互不影响其药物清除率。有 1 例 对吉西他滨治疗无效的转移性胰腺癌患者获得了部 分缓解 , 6 例 患者 病 情稳 定 达 3 月 以上 ( ht t p: / / ww w . clinicaltr ial. gov) 。在 2008 年 A SCO 年会上 公布的 IPI 504 在酪氨酸激酶抑制剂抵抗的胃肠基 质瘤患者和其他肉瘤的 期临床试验结果中, 患者 于第 1、 4、 8、 11 天静脉给予 IPI 504, 每 21 天为一周 期, 最大耐 受剂量为 400m g/ m 。 18 例 患者中有 4 例达到了部 分缓解 , 11 例 病情得 到控制 。而 在 2007 年 11 月的 AA CR NCI EORT C 国际会议上公 布的晚期转移性非小细胞性肺癌的 验结果显示在 / ! 期临床试
0 引言 分子靶向抗肿瘤治疗是目前肿瘤治疗研究领域 的热点 , 并取得了令人瞩目的疗效。最著名的例子 是 BCR ABL 特异性抑制剂格列卫在慢性髓系白血 病中的应用 。作为靶点的分子通常是与致癌信号 通路相关的蛋白激酶, 但是研究发现单个蛋白激酶 分子的靶向治疗通常只对少数肿瘤细胞有效, 而且 敏感的肿瘤细胞通常会发展为获得性抵抗。分子靶 向治疗的最新进展提示有效的控制肿瘤需要同时抑 [ 2] 制多个致癌信 号通道 。 H SP90 是一类普遍 存在 于各种细胞的分子伴侣蛋白, 在肿瘤细胞中, H SP90 通过调节多种癌蛋白的功能, 从而参与调节肿瘤细 胞的增殖、 生存、 侵袭、 转移和血管生成等多种重要 过程。由于 H SP90 对多种癌蛋白具有调控作用 , 通 过对 H SP90 的抑制可以实现同时对多种肿瘤信号 通路的调控, 从而有效控制肿瘤。 H SP90 抑制剂的 开发研究已经成为分子靶向抗 肿瘤治疗的一 个热 点, 近年来国外大量研究开发出了多种 H SP90 抑制 剂, 本文对 H SP 90 抑制剂在多种肿瘤的临床研究进 展进行综述。 1 来源于格尔德霉素的 H SP 90 抑制剂 1. 1 替拉替尼 ( tanespim ycin, KOS 953) 格尔德霉素是最早分离出来的天然的苯醌安莎
H SP90 的氨基端抑制剂。它是第二种进入
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期试验中采取每周两次静脉给药 ,
临床试验的合成 H SP 90 小分子抑制剂 。目前正 在进行静脉内投药的 / ! 期临床试验的患者招募 中 , 第 期临床试验包括几种类型的肿瘤患者, 预计 采用每周一次给药来确定药物最大耐受剂量。而 ! 期试验仅限于 H ER 2 阳性或是 ER 阳性的晚期或转 移性乳腺癌 ( ht tp: / / ww w . clinicalt rial. g ov) 。替拉 替尼仅对醌氧 化还原酶高水平表达的 肿瘤细胞有 效 , 而醌氧化还原酶基因缺失或突变的肿瘤细胞对 替拉替尼具有抵抗。吡唑骨架的 H SP90 抑制剂则 不依赖醌氧化还原酶, 从而具有更广泛的应用前景。 SNX 5422 是吲唑类小分子 H SP 90 抑制剂, 于 2007 年 5 月底进入难治性实体恶性肿瘤的 期临
2 [ 8] 2 2 2
。它属于嘌呤骨架的 9 苯甲
基嘌呤衍生物 H SP 90 氨基端抑制剂。其优点在于 水溶 性好 , 生物 利用 率 高, 还 可以 避 免多 药 物抵 抗
[ 1 1]
。目前 CNF 2024/ BIIB021 正在 进 行晚 期实 期临床试验, 其
体瘤、 淋巴瘤、 B 细胞性白血病的
期
临床试验结果显示 41 例患者中 18 例 ( 44 % ) 对治疗 有反应 ( 包括完全缓解 , 部分缓解和轻 度缓解 ) , 这 41 例患者有 27 例之前接受过硼替佐米的治疗, 其 中有 11 例证实对硼替佐米完全耐药 ; 这 27 例中有 10 例对联合治疗有反应 , 而这 10 例中又包含 了 3 [ 8] 例之前对硼替佐米完全耐药的患者 。替拉替尼联 合硼替佐米对初治后第一次复发的多发性骨髓瘤 ∀ 期临床试验正在进行, 患者分为两组 , 一组静脉注射
[ 6] [ 6] 2 2
# 1443 # 解
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。但是由于其广泛的不良反应 , 此项试验已于 尽管来源于格尔德霉素 H SP90 抑制剂的临床
2008 年 3 月终止。 试验研究取得令人振奋的结果, 但是同时发现此类 药物的苯醌部分具有明显的肝毒性。研究观察发现 苯醌会使肝酶升高 ; 此外, P 糖蛋白 ( P gp) 的表达或 醌氧化还原酶( NQO 1) 基因的缺失或突变使得肿瘤 细胞对替拉替尼产生了获得性药物抵抗。另外, 许 多肿瘤类型对替拉替尼不敏感, 具体的机制尚不明 确。 2 合成骨架 H SP 90 抑制剂 由于传统 H SP90 抑制剂的苯醌部分导致的肝 毒性, 为尽可能降低药物不良反应, 具有更好的药理 学特性的合成骨架 H SP 90 抑制剂也陆续进入临床 研究。合成骨架的 H SP90 的优点是易于合成 , 代谢 稳定, 给药方便, 对多种肿瘤都具有生物学活性, 还 可以避免多药物抵抗( ht t p: / / w w w . infi. com) 。 CNF 2024/ BIIB 021 是第一个进入临床试验的 合成 H SP90 抑制剂
单用或联合曲妥单抗正在进行乳腺癌的 期临床试 验 , 中 期 研 究 结 果 表 明 患 者 口 服 CNF 2024/ BI IB021 具有良好的耐受性 , 最大的耐受剂量为每周 两次, 每次 800 mg; 在慢性淋巴细胞性白血病 ( CL L ) 中 , 有 1 例患者给予 25m g 的剂量 , 其淋巴结消退达 39 % 。而在 16 例实体瘤患者中 , 有 11 例 ( 68% ) 病 情在用药后趋于稳定 。 BIIB 021 的胃肠基质瘤患 者的 ! 期临床试验在 2008 年 3 月启动。 NVP AU Y922/ VER 52296 属 于 吡 唑 骨 架
收稿日期 : 2009 10 12 ; 修回日期 : 2010 03 21 作者单位 : 430022 武汉 , 华中科技大学同 济医学院 附属 协和医院干细胞研究与应用中心 通信作者 : 黄士昂 , E mail: shianghuang2000@yahoo. com 作者简介 : 朱江 ( 1984 ) , 女 , 硕士在 读 , 主 要从事肿 瘤干 细胞的研究
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衍生物, 也是第一个进 入临床研究的 H SP90 抑制 剂 。目前国际上抗 肿瘤研究最为广泛的 H SP90 抑制剂是 17 AAG 改良产物 替 拉替尼。替拉替 尼已经结束了在乳腺癌、 前列腺癌、 黑素瘤、 肺癌、 结 肠癌等一些实体瘤和慢性粒细胞性白血病、 多发性 骨髓瘤以及其他一些恶性血液病如淋巴细胞白血病 的 期临床试验, 显示出良好的耐受性 。在替拉
[ 7] 2
霉素类抗生素
。 1994 年 Whitesell 等人
[ 4]
发现格
尔德霉素可以特异的结合 H SP 90, 抑制其和 v SRC 蛋白的结合, 最终导致 v SRC 蛋白经蛋白酶体途径 降解。但是格尔德霉素具有严重的肝脏毒性, 限制 了其广泛的临床应用。更多研究集中于寻找有效但 不良反应小的格尔德霉素衍生物。 17 AAG 是最先研制成功的第一代格尔德霉素
持续 4 周的方案 , 最大耐受剂量为 225 mg/ m , 用药 的 9 例患者中, 有 7 例达到了病情稳定 , 1 例 EGF R 突变的酪氨酸激酶抑制剂抵抗的患者获得了 6 月的 病情 稳 定, 并优 化 了用 于 ! 期 试验 的给 药 方案 : 2 [ 7] 400m g/ m , 每周 2 次, 连续两周, 24 天一周期 。 1. 3 17 DM AG( Alvespimycin) 基于替拉替尼临床试验的成功, 具有更好的溶 解度和更高的口服生物利用率的第二代格尔德霉素 衍生物 17 DM AG, 也已经进入临 床试验。在 已经 完成的 17 DM AG 在化疗难治性急性粒细胞性白血 病 期临床试验中, 17 患者中有 3 例获得了完全缓
肿瘤防治研究 2010 年第 37 卷第 12 期 替拉替尼 340 m g/ m 联合静脉快速推注硼替佐米 1. 3 mg / m , 每周两次 , 连续两周, 三周一疗程 ; 另一 组只用硼替佐米来比较无进展生存率 。此外替拉 替尼和许多药物如紫杉醇、 伊尼替康、 甲苯磺酸索拉 菲尼、 盐酸吉西他滨联合的非特异性成人实体瘤 ! 期临床试验也正在进行
# 1442 #
DOI: 10 . 3971 / j. issn. 1000 8578. 2010. 12 . 030
肿瘤防治研究 2010 年第 37 卷第 12 期
H SP 90 抑制剂在肿瘤临床中的研究进展
朱 江, 李慧玉, 黄士昂
关键词 : 分子靶向抗肿瘤治疗 ; 热休克蛋白 90; 肿瘤 ; 临床研究 中图分类号 : R979 . 1 + 9 文献标识码 : A 文章编号 : 1000 8578( 2010 ) 12 1442 03
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。多种治疗手段联合具
有累加或协同杀灭肿瘤细胞的作用 , 但是替拉替尼 的低水溶性, 不稳定 , 低口服生物利用率这些缺点也 会成为其临床应用的障碍。 1. 2 IPI 504( ret aspim ycin hy drochloride) IP I 504 是替拉替尼对苯二酚氢氯化物 , 与替拉 替尼相比具有更好的水溶性, 已经在进行对蛋白激 酶抑制剂抵抗的肿瘤如费城染色体阳性的慢性粒细 胞性白血病的 / ! 临床试验、 晚期乳腺癌的 !期临 床试 验 和 对 伊 马 替 尼 ( im at inib ) 和 苏 尼 替 尼 ( sunit inib) 治疗无效的胃肠基质瘤的 ∀ 期临床试验 以及前列腺肿瘤的 ! 期临床试验 。 IP I 504 联合
[ 9]
多西他赛 ( do cetax el) 已进入前列腺癌和非特异性成 人实体瘤 期临床试验阶段 ( ht t p: / / w w w. clinical t rial. go v) 。 在 2009 年 ASCO 年会上 公布的 IPI 504 和多西他赛联合静脉给药的剂量梯度评估试验 的中期研究结果中, 每周 3 次的给予 IPI 504, 最大 耐受剂量为 450 m g/ m ( 多西他赛为 75 mg/ m , 每 周三次) , 两种药物互不影响其药物清除率。有 1 例 对吉西他滨治疗无效的转移性胰腺癌患者获得了部 分缓解 , 6 例 患者 病 情稳 定 达 3 月 以上 ( ht t p: / / ww w . clinicaltr ial. gov) 。在 2008 年 A SCO 年会上 公布的 IPI 504 在酪氨酸激酶抑制剂抵抗的胃肠基 质瘤患者和其他肉瘤的 期临床试验结果中, 患者 于第 1、 4、 8、 11 天静脉给予 IPI 504, 每 21 天为一周 期, 最大耐 受剂量为 400m g/ m 。 18 例 患者中有 4 例达到了部 分缓解 , 11 例 病情得 到控制 。而 在 2007 年 11 月的 AA CR NCI EORT C 国际会议上公 布的晚期转移性非小细胞性肺癌的 验结果显示在 / ! 期临床试
0 引言 分子靶向抗肿瘤治疗是目前肿瘤治疗研究领域 的热点 , 并取得了令人瞩目的疗效。最著名的例子 是 BCR ABL 特异性抑制剂格列卫在慢性髓系白血 病中的应用 。作为靶点的分子通常是与致癌信号 通路相关的蛋白激酶, 但是研究发现单个蛋白激酶 分子的靶向治疗通常只对少数肿瘤细胞有效, 而且 敏感的肿瘤细胞通常会发展为获得性抵抗。分子靶 向治疗的最新进展提示有效的控制肿瘤需要同时抑 [ 2] 制多个致癌信 号通道 。 H SP90 是一类普遍 存在 于各种细胞的分子伴侣蛋白, 在肿瘤细胞中, H SP90 通过调节多种癌蛋白的功能, 从而参与调节肿瘤细 胞的增殖、 生存、 侵袭、 转移和血管生成等多种重要 过程。由于 H SP90 对多种癌蛋白具有调控作用 , 通 过对 H SP90 的抑制可以实现同时对多种肿瘤信号 通路的调控, 从而有效控制肿瘤。 H SP90 抑制剂的 开发研究已经成为分子靶向抗 肿瘤治疗的一 个热 点, 近年来国外大量研究开发出了多种 H SP90 抑制 剂, 本文对 H SP 90 抑制剂在多种肿瘤的临床研究进 展进行综述。 1 来源于格尔德霉素的 H SP 90 抑制剂 1. 1 替拉替尼 ( tanespim ycin, KOS 953) 格尔德霉素是最早分离出来的天然的苯醌安莎
