手性制药技术

附件二手性药物质量控制研究技术指导原则手性药物质量控制研究技术指导原则一、概述三维结构的物体所具有的与其镜像的平面形状完全一致，但在三维空间中不能完全重叠的性质，正如人的左右手之间的关系，称之为手性。

具有手性的化合物即称为手性化合物。

手性是自然界的一种基本属性，组成生物体的很多基本结构单元都具有手性，如组成蛋白质的手性氨基酸除少数例外，大都是L-氨基酸；组成多糖和核酸的天然单糖也大都是D构型。

作为调节人类的相关生命活动而起到治疗作用的药物，如果在参与体内生理过程时涉及到手性分子或手性环境，则不同的立体异构体所产生的生物活性就可能不同。

手性化合物除了通常所说的含手性中心的化合物外，还包括含有手性轴、手性平面、手性螺旋等因素的化合物。

在本指导原则中所指的手性药物主要是指含手性中心的药物，其它类型的手性药物也可参考本指导原则的基本要求。

手性药物是指分子结构中含有手性中心（也叫不对称中心）的药物，它包括单一的立体异构体、两个以上（含两个）立体异构体的不等量的混合物以及外消旋体。

不同构型的立体异构体的生物活性也可能不同，大致可分为以下几种情况【1】：1）药物的生物活性完全或主要由其中的一个对映体产生。

如S-萘普生在体外试验的镇痛作用比其R异构体强35倍。

2）两个对映体具有完全相反的生物活性。

如新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵的右旋异构体为阿片受体的激动剂，而其左旋体则为阿片受体的拮抗剂。

3）一个对映体有严重的毒副作用。

如驱虫药四咪唑的呕吐副作用是由其右旋体产生的。

4）两个对映体的生物活性不同，但合并用药有利。

如降压药-萘必洛尔的右旋体为β-受体阻滞剂，而左旋体能降低外周血管的阻力，并对心脏有保护作用；抗高血压药物茚达立酮【2】的R异构体具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用，而S异构体却有促进尿酸排泄的作用，可有效降低R异构体的副作用，两者合用有利。

进一步的研究表明，S与R异构体的比例为1:4或1:8时治疗效果最好。

第四章手性制药技术4.1 概述4.1.1 手性及其标记1、手性手性（chirality）是用来表达化合物分子结构不对称性的术语，是指一个实物与其镜中的影像不能重合的性质，正如我们的左、右手互为镜像却永远不能重合。

如果化合物的实物和其镜像不能重合，则这个分子具有手性，就是手性分子。

反之，实物和镜像能重合，此物质是非手性的，无旋光性。

表示分子的立体结构关系可用透视式和费歇尔投影式（图4－1）。

透视式用实楔和虚楔，实楔代表指向纸前，虚楔代表指向纸后。

费歇尔的投影规则是：（1）把手性C原子置于纸面，用横竖两线交点代表C原子；（2）投影时竖线上的取代基在纸面的下方，横线的取代基在纸面的上方；（3）习惯上把含C原子的基团放在竖线方向，并把“最大”的取代基（编号最小的基团）放在上端。

COOH镜面费歇尔投影式透视式HOCOOHCH3HCCOOH3图4－1 乳酸的透视式（左）和费歇尔投影式（右）具有药理活性的手性化合物就是手性药物。

目前临床使用的药物相当一部分具有手性，其药理作用是通过与酶、核酸等手性大分子进行严格的手性匹配，产生分子识别而实现的。

为了使药物对人体内的各种酶、核酸有识别和选择性，就要选择与之匹配的药物的立体结构。

2、手性的种类手性化合物根据其不对称元素的不同，又有四面体中心手性、轴手性、平面手性和螺旋手性之分，它们的构型的定义方法也根据不对称元素的不同而各有不同。

（1）四面体中心手性绝大部分手性化合物是四面体中心手性的，当一个原子上连接的四个原子或基团（包括孤对电子）不同时，这个原子就是中心手心原子。

假设中心手性原子C上连接有四个不同基团x、y、z、w，其中x > y > z > w，如果从C到w的方向看，x→y→z 是顺时针方向，则这个碳的构型被定义为R；否则，就定义为S。

C x zRC xS（2） 轴手性对于四个基团围绕一根轴排列在平面之外的体系，当每对基团不同时，有可能是不对称的，这样的体系称之为轴手性体系。

手性分离技术在制药领域中的应用研究手性分离是指将手性混合物中的左右手异构体分离出来的过程，它在很多领域中都有应用，尤其是在制药领域。

因为许多药物分子都是手性分子，所以如何快速有效地分离药物的左右手异构体，成为了制药工业中的一个重要研究方向。

本文将介绍手性分离技术在制药领域中的应用研究。

一、手性分离技术的原理手性分离技术的原理基于手性分子的左右手异构体之间的差异性。

因为左右手异构体的物理、化学性质不同，分子结构也不同，所以可以通过化学、物理方法来分离它们。

化学方法包括：结构化学异构体分离、光谱法分离、化合物对手性配体分离等。

物理方法包括：手性色谱法分离、手性晶体分离、手性溶液分离、手性分子筛法分离等。

这些方法各有优缺点，选择合适的分离方法需要根据具体情况进行分析。

二、手性分离技术在制药领域中的应用1、左右手异构体对药效的影响手性分子的左右手异构体的物理、化学性质不同，因此在生物体内的性能表现也会不同。

例如，庆大霉素的左右手异构体，左旋庆大霉素具有较强的毒性，而右旋庆大霉素则具有治疗效果。

另外，对于大多数药物而言，右旋体和左旋体显然含量不同，肯定对体内生物代谢产生影响，所以必须分离得到想要的纯度来保证药效。

2、手性分离技术在制药领域中主要应用手性分离技术在制药领域的应用主要涉及以下几个方面：①药品纯度提高：手性分离技术可以将药物的左右手异构体进行分离，从而提高药品的纯度，保证药效。

②新型药物研发：手性药物研发需要手性化学合成和分离技术的共同支持。

手性化学合成为制备药物提供了一种新的途径，但大量的手性化合物需要分离纯化，来制备具有药效的单一手性体，尤其是新型药物的研发。

手性分离技术可以快速地分离手性异构体，提高研发效率。

③生产成本降低：药品的制造成本会随着药品性质的复杂而增加，纯化欠佳的药品往往会导致不必要的废物和损失。

手性分离技术能够有效去除废物毒性成分，提高药品成本与收益比。

三、手性分离技术在制药领域中的发展趋势随着制药产业的快速发展，手性分离技术在该领域中的应用也不断加深。

手性药物分离分析技术概况手性药物是指具有立体异构性质的药物，它们的左右对称体被称为对映体。

由于对映体的结构和性质存在差异，它们对体内的相互作用和药效也可能有显著影响。

因此，对手性药物进行分离分析是药物研究和制备过程中非常重要的一环。

手性药物的分离分析技术包括物理分离方法和化学分析方法。

物理分离方法是基于对映体之间物理性质的差异进行区分，常用的技术包括手性色谱、手性电泳和手性萃取。

化学分析方法则是通过制备具有对映体选择性的试剂进行分析，包括手性固相微萃取、手性气相色谱和核磁共振等。

手性色谱是分离分析手性药物常用的技术之一，包括手性高效液相色谱（HPLC）、手性毛细管电泳（CE）和手性薄层色谱（TLC）。

其中，HPLC是最常用的手性色谱技术。

它利用手性色谱柱上的膜相对对映体进行区分，可分离不同的对映体。

HPLC分离手性药物的条件包括手性色谱柱类型、流动相组成和温度控制等。

手性电泳是基于电泳效应进行分离，包括毛细管区带电泳和开管电泳。

手性电泳技术能够快速分离对映体，具有高效、高分辨率和低样品消耗的特点。

手性萃取是通过特定的手性选择性试剂将对映体分离出来，常用的手性萃取试剂包括环糊精和几丁聚糖等。

手性萃取技术通常结合其他分析方法进行测定。

手性固相微萃取是一种基于固相萃取原理的手性分离技术，它利用手性固相微柱提取对映体物质，再通过其他方法进行分析。

它具有简单、灵敏和高效的特点。

手性气相色谱是通过将样品分离的物质与手性气相色谱柱上的手性烷基硅氧烷相互作用，达到对映体的分离。

手性气相色谱具有高分辨率、高灵敏度和高选择性。

核磁共振是通过核磁共振技术对手性药物进行分析，其中最常用的是氢核磁共振技术。

核磁共振技术能够提供对映体的结构、构象和化学位移等信息。

同时，光谱仪也可以通过测定两个对映体的旋光度差异进行分析。

总之，手性药物分离分析技术是药物研究和制备过程中必不可少的技术。

通过选择适当的分离技术，可以有效地分离对映体，获得具有高纯度的手性药物，并研究其生物活性和作用机制。

手性药物合成技术的绿色化研究一、手性药物概述手性药物是指由手性分子构成的药物，包括左旋与右旋异构体。

这些药物在生物体内的效果和代谢机制有很大差异，因此对其手性纯度要求相当高。

手性药物在药学、化学、医学等多个领域具有广泛应用，且在医疗中的应用越来越重要。

例如，糖尿病药物、抗癌药物等。

然而，传统的合成手法存在很大的环境影响和安全风险，因此迫切需要寻求一种绿色合成手法来提高生产效率并减少对环境的影响。

二、手性药物合成技术的绿色化(一)酶催化手性合成技术酶催化方法是利用天然和重组酶催化手性合成的技术。

这种方法有许多优点，如反应速度快、对环境的巨大影响较小、产物纯度高等，被视为一种绿色的手性化学合成技术。

许多酶催化反应已被成功应用于手性药物的合成。

如在去甲肾上腺素和多巴胺的合成中，使用了酪氨酸羟化酶和类肌酸酐酸化酶等酶催化反应。

(二)金属有机骨架材料手性分离技术金属有机骨架材料(MOFs)是具有大孔径和高表面积的新型多孔晶体材料。

该技术的优点在于可以在可控条件下，优势互补，以获得高效的手性分离。

特别是在制备放射性核素药物的过程中，手性分离技术是必不可少的一环。

在铂类抗癌药物合成中，也使用了该技术对其进行手性分离（三）基于可持续发展的手性化学合成在手性化学合成中，绿色化技术的开发取得了重大进展。

例如，绿色催化剂和可再生的和有效的溶剂的应用，以及废弃物和二氧化碳的回收和利用，这些技术极大地提高了合成效率和产品纯度。

通过开发和应用这些可持续发展的绿色技术，可以在环保和经济收益方面取得双赢。

三、绿色化技术在手性药物合成中的优势(一)减少有害废弃物的产生绿色化技术在手性化学合成中使用，可以减少有害废弃物的产生。

例如，通过开发高效的催化剂和溶剂系统，可以将反应废物降至最低。

通过这种方式，可以显著减少有害气体的排放和废水的排放，减少对环境的污染。

(二)提高反应效率和产物纯度绿色化技术还可以提高反应效率和产物纯度。

例如，在酶催化反应中，催化剂的使用可以使反应速度大大加快，提高产物纯度。

手性分离技术在制药工业中的应用随着生物医学技术的发展，制药工业已成为一个规模庞大的行业，为全球人民的健康事业做出了巨大的贡献。

对于制药行业而言，手性分离技术是最重要的技术之一，其在药物研制和制造中的应用广泛，数不胜数。

本文将探讨手性分离技术在制药工业中的应用。

手性分离技术的概念手性（chirality）指的是某个物质的分子结构中存在的样式非对称性质。

手性分离技术是一种基于此道理的技术，它是指将手性化合物从混合体中分离出来的方法，以生成纯单体化合物。

举个例子来说，药物涉及到的化合物中大部分都是手性化合物，其中左旋和右旋异构体的药效、代谢和副作用等都大不相同。

因此，对于药物研究来说，手性分离技术是非常关键的。

手性分离技术的方法手性分离技术可以通过手性物质之间的互相作用实现。

例如，手性分离技术中最常见的方法是通过手性催化剂或手性色谱柱等分离手性化合物。

这些催化剂或色谱柱能够选择性地抓住异构体，实现分离。

而手性催化剂的左右手性也是非常重要的，其选择性的结果直接影响到分离结果。

手性分离技术在制药工业中有着非常广泛的应用，其中一些例子如下：药物研究和开发对于药物研究和开发，手性分离技术可以用来分离和测量药物中的这些手性化合物。

可以通过比较不同手性异构体的药效和代谢差异，来寻找最优的药物配方以及制定安全用药指导。

例如，治疗癫痫的药物拜痫恩（Levetiracetam），它是由一种左旋异构体构成的。

这种药物能够控制癫痫发作，而药效与右旋异构体大为不同，无法发挥控制癫痫发作的作用。

合成复杂手性化合物手性分离技术对于化学合成复杂手性化合物也是非常重要的。

举个例子，由于生物无法合成左旋氨基酸，因此人工合成左旋氨基酸是一项关键技术。

手性分离技术可以用于分离左旋氨基酸和右旋氨基酸，以便于人工合成左旋抗生素等重要化合物。

制药生产手性分离技术也可以在制药生产中应用。

由于药物中不能含有不想要的异构体，手性分离技术可以用于分离和去除药物中的这些异构体，以提高药物的纯度。

手性药物拆分技术及分析手性药物（chiral drugs）是指分子内部有一个或多个不对称碳原子的药物，即具有手性结构的药物。

手性药物由于具有左右旋异构体，使得其药理学效应、药效学性质、药代动力学以及安全性能等方面出现差异。

因此，手性药物的拆分技术及分析对于药物的研发、生产和应用具有重要意义。

手性药物的拆分技术主要有下述几种方法：晶体化学方法、酶法、化学拆分、色谱法和光学活性检测。

首先是晶体化学方法，该方法是利用手性药物晶体的对称性差异完成拆分。

通过晶体中的尖、刃、拱等特征差异，将手性药物分离为晶体异构体。

其次是酶法，手性药物的拆分可以通过酶的催化作用实现。

酶是具有高选择性、高催化效率和高效底物转化率的催化剂。

通过选择合适的酶，可以将手性药物转化为对应的手性异构体或原生态精细化靶化合物。

化学拆分是指通过特定的化学反应将手性药物分解为不对称碳原子具有相反手性的产物。

该方法较为常用，但对于存储稳定性较差的手性药物较不适宜。

色谱法是利用不同手性列进行手性分离，如手性HPLC（高效液相色谱）和手性毛细管电泳等。

这些方法主要是利用手性固定相对手性药物进行分离，可达到手性药物的拆分效果。

光学活性检测是通过光学活性的手性试剂或手性染料，以手性化合物的吸光性能差异检测手性药物的拆分效果。

根据手性分析原理，通过手性分析仪器对手性药物进行检测和分析。

手性药物的分析对于药物研发、生产和应用非常重要。

分析手性药物的关键是确保其纯度和药效学性质，并且有助于合理掌握手性药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的信息。

以下是手性药物分析的一些常用方法。

首先是纳米液相色谱法，该方法是将分离的手性药物样品通过微量泵输送到纳米柱中，在极小的流速和流体容量下进行分离。

该方法对于手性药物样品的需求量很小，因此可以减少手性药物样品的消耗。

其次是循环偏振负压电流法，该方法通过测量手性药物样品对光的旋光性质，直接反应其手性结构。

该方法准确、快速，适用于灵敏度高的手性药物分析。