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EGFR-TKI耐药后的治疗选择
李峻岭
【期刊名称】《中国肺癌杂志》
【年(卷),期】2013(000)010
【总页数】1页(P509-509)
【作者】李峻岭
【作者单位】100021北京，中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科
【正文语种】中文
晚期肺腺癌的治疗已经进入了个体化治疗的时代，其标志是一些驱动基因的发现及相关药物的临床应用，产生了明显优于传统化疗的疗效，包括改善生活质量及延长患者的额外生存时间。
主要包括表皮生长因子（epidermal growth factor receptor, EGFR）敏感突变的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）治疗，以及间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）阳性的克唑替尼治疗。
TKI类药物治疗EGFR敏感突变的晚期肺腺癌可获得约70%的有效率
及超过12个月的中位无进展生存期，该类药物口服给药，没有细胞毒类药物的血液学毒性，耐受性较好，患者的生活质量得到了提高。
在使用TKI类药物治疗后，几乎所有的患者最终都会出现耐药而导致疾病进展，因此耐药的问题及耐药后的治疗选择成为临床医生主要关注与研究的内容。
这组回顾性的数据来自中国医学科学院肿瘤医院，基本反映了临床肿瘤医生对于TKI类药耐药后肺癌治疗的具体临床
实践。
包括使用EGFR-TKI后出现耐药的进展模式、耐药后的化疗方案选择、孤立
进展后的联合局部治疗以及多靶点药物的选择等。
在此基础上，将要开展一些前瞻性的临床研究，以解决临床上遇到的问题。
EGFR-TKI治疗非小细胞肺癌耐药机制及应对策略摘要】表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼和厄洛替尼是用于化疗失败或复发的晚期非小细胞肺癌的常用药物，而且效果良好。
几乎所有接受这类药物治疗的患者都会出现耐药，耐药的机理不明，耐药后目前没有标准治疗方案。
本文对这些耐药机理进行探讨，特别是对耐药后的临床策略作一综述。
【关键词】非小细胞肺癌表皮生长因子受体一酪氨酸激酶抑制剂耐药机制【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）19-0367-01肺癌是现代社会癌症致死的主要原因之一，其中非小细胞肺癌(non-small celllung cancer，NSCLC)约占80%，表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)在NSCLC中的突变率为10％-26％，EGFR基因突变是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growthfactor receptor tyrosine kinases inhibitor，EGFR-TKI)强有力的疗效预测因子，同时也可能是预后因子，突变患者的中位生存时间超过2年。
亚裔不吸烟的腺癌患者EGFR基因突变概率为60%，远远高于欧美不吸烟者的33%。
[1]含有EGFR基因突变的NSCLC患者对)EGFR-TKI高度敏感，一线治疗有效率高达70％-80％，该类药物没有细胞毒类药物的血液学毒性，耐受性较好，但仍有患者对EGFR-TKl治疗不敏感，因此，EGFR-TKI的耐药机制及应对策略成为临床治疗中最值得关注的问题。
1 耐药机制1.1原发性耐药原发性耐药是指首次使用EGFR-TKI即产生耐药，约60%NSCLC患者的耐药为TKI原发性耐药。
其中，EGFR基因激活突变者有近30%对TKI原发耐药。
1.1.1 K-ras突变K-ras是原癌基因Ras(ras proto-oncogene，Ras)家族成员之一，为EGFR信号传导通路下游的关键分子，在细胞生长、增殖和分化方面发挥重要作用。
2022肺癌八大基因耐药处理方案主要内容一、EGFR突变在非小细胞肺癌患者中，约有40%~80%存在EGFR的突变，接受T KI治疗能较好地对这些人群进行治疗。
但药物的中位有效时间仅为5~9 个月，无论近期内获得了多好的治疗效果，最终患者均会发生TKI 耐药。
目前主要有4类耐药后的处理办法：1、不可逆TKI：包括HKI-272、EKB-569、BIBW2992等。
HKI-2 72与BIBW2992均为双重不可逆TKI，作用靶点为EGFR和人类表皮生长因子受体2酪氨酸激酶，上述两种药物能够有效克服因T790M突变而引发的耐药。
2、多靶点抗肿瘤药物：舒尼替尼为一种新型的多靶点TKI，与单用厄洛替尼相比，舒尼替尼与厄洛替尼联用进行治疗后能够显著改善患者的无进展生存期，同时还能有效提高客观缓解率。
索拉菲尼是另一种多靶点药，能够有效抑制RAS/RAF激酶的活性，同时对VEGFR、PDGFR、c-Kit信号通路中的酪氨酸激酶的活性也具有显著抑制效果。
该药物在非小细胞肺癌中的作用正处于探索阶段。
3、针对c-Met基因扩增的抑制剂：ARQ197和MetMAb均为针对c-Met基因扩增的抑制剂。
对TKI 治疗失败的患者可采用c-Met小分子抑制剂。
ARQ197联合厄洛替尼治疗中晚期肺癌患者后，中位PFS能够得到明显改善。
MetMAb联合厄洛替尼治疗肺癌患者，可有效改善c-Met 表达阳性的患者的PFS和OS。
4、靶向治疗与其他治疗方式联合应用与局部放疗联合是改善EGFR-TKI耐药的方案之一。
非小细胞肺癌患者在接受TKI联合肺部病灶或转移灶放疗后发生耐药的时间延缓，耐药的发生率也明显降低。
二、ALK突变1、与Hsp90抑制剂联用：ALK 抑制剂与Hsp90抑制剂具有潜在的协同作用。
将Hsp90 抑制剂Ganetespib与克唑替尼合用，可以表现出优于克唑替尼的抗肿瘤活性。
克唑替尼与Hsp90抑制剂Onalespib的联合用药已进入Ⅱ期临床研究。
常见获得性耐药不常见获得性耐药表型改变EGFR突变患者在TKI治疗过程中获得性耐药通常是在苏氨酸看门氨基酸残基第790位发生第2位点突变，即T790M，发生率约50%。
T790M突变改变了ATP 的亲和性，导致EGFR-TKI不能有效阻断信号通路而产生耐药。
研究显示，L858R合并T790M突变对ATP的亲和力比单纯L858R强，而TKI是ATP竞争性激酶抑制剂，故导致TKI与激酶区结合率降低[PMID:15737014]。
p.C797S位点是EGFR第三代小分子抑制剂（如AZD9291）的诱导性耐药位点，该位点的突变会导致EGFR蛋白构象发生改变，阻止其与药物结合，从而产生耐药性[PMID:25948633;25939061]。
临床前研究显示，L858R和L747S突变对吉非替尼和厄洛替尼耐药[PMID：18309959]。
临床个案研究显示，L858R突变性肺腺癌患者在长期接受EGFR-TKI治疗后，会出现T854A诱导性耐药位点[PMID：19010870]。
体外实验研究显示，E762V/G突变对厄洛替尼产生耐药性[PMID18588508]。
体外实验研究显示，V766T/V突变对厄洛替尼产生耐药性[PMID18588508]。
体外实验研究显示，V769L突变对厄洛替尼产生耐药性[PMID18588508]。
体外实验研究显示，L777M突变对厄洛替尼产生耐药性[PMID18588508]。
体外实验研究显示，K852T/E突变对厄洛替尼产生耐药性[PMID18588508]。
体外实验研究显示，A859D突变对厄洛替尼产生耐药性[PMID18588508]。
有临床的个案报道，一例携带有EGFR p.A859T突变的非小细胞肺癌患者对吉非替尼（Gefitinib）的治疗耐受[PMID: 15710947]体外细胞学实验研究显示，L844V突变的NSCLC细胞株对WZ4002、CO-1686和阿法替尼产生耐药性，对AZD9291敏感[PMID：25948633；18588508]。
晚期小细胞肺癌患者EGFR-TKI耐药后化疗方案选择及疗效分析摘要目的：探讨晚期非小细胞肺癌（NSCLC)经EGFR-TKI治疗耐药后化疗的方案选择及其疗效分析。
方法：收集EGFR-TKIs获得性耐药后经ARMS检测T790M阴性的晚期NSCLC患者37例，执行TC方案化疗，分析化疗方案的影响因素及治疗效果。
结果：获得性耐药后临床模式体现为快速进展型的患者接受TC方案后DCR 高于缓慢进展型患者（P<0.005），同时其中位PFS也长于后者，但二组总生存期未见统计学差异。
结论：出现EGFR-TKIs获得性耐药后检测为T790M阴性的晚期NSCLC患者，临床模式表现为快速进展型时，选择TC方案化疗较具优势。
关键词非小细胞肺癌；chemotherapy regimen ；耐药；化疗方案Chemotherapy Choice and Efficacy Analysis in Patients with Advanced NSCLC after EGFR-TKI Resistance[Abstract] Objective To choice and investigate the therapeutic effect of subsequent chemotherapy in patients with advanced NSCLC after EGFR-TKI resistance. Method TC chemotherapy regimens were analyzed about effecacy and influence factor in 37 patients with advanced NSCLC who with T790M－and acquired EGFR-TKI resistance .Results The control rate (DCR) of patients whose clinical manifestation developed rapidly was significangly higher than that of patients whose clinical manifestation developed slowly after receiving TC chemotherapy regimen (P<0.005 ),In the meanwhile the median PFS of pitients of the former was longer than the latter,but there isnot statistical significance in OS between the two groups.Conclusion For T790M－patients with advanced NSCLC who acquired EGFR-TKI resistance and clinical manifestation developing rapidly, TC chemotherapy regimen could be more beneficial.[Keywords] Non small cell lung cancer; EGFR-TKI; Drug resistance; Chemotherapy regimen肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第1位。
晚期肺腺癌患者EGFR-TKI治疗耐药后治疗策略临床研究王春英;程明;汪德文;于正荣;闻应时;陈丽萍【期刊名称】《系统医学》【年(卷),期】2017(002)020【摘要】目的对EGFR-TKI治疗进展后不同治疗策略的生存期和疗效进行探讨.方法以该院2016年1—12月接诊的67例EGFR-TKI治疗后出现进展且接受后续治疗的晚期肺腺癌患者为对象,对其实施放疗治疗的同时,给予不同的进展后首次治疗策略,8例为EGFR-TKI联合化疗组,8例为继续EGFR-TKI治疗组,51例为单纯化疗组,分析各组生存期与疗效.结果 67例患者在EGFR-TKI进展后未得到完全缓解,总客观缓解率(ORR)为2.99％,总疾病控制率(DCR)为50.75％;继续EGFR-TKI组DCR为75.00％,EGFR-TKI联合化疗组DCR为62.50％,单纯化疗组为45.10％差异有统计学意义(P<0.05);EGFR-TKI联合化疗组平均无进展生存期(PFS)为3.3个月,继续EGFR-TKI治疗组平均PFS为3.0个月,单纯化疗组平均PFS为2.0个月差异无统计学意义(P>0.05);EGFR-TKI联合化疗组平均总生存期(OS)为11.5个月,继续EGFR-TKI治疗组平均OS为6.9个月,单纯化疗组平均OS为8.8个月,BSC组平均OS为0.9个月差异有统计学意义(P<0.001).结论初次EGFR-TKI治疗后,部分晚期肺腺癌患者耐药后仍然可在EGFR-TKI治疗中受益.【总页数】4页(P122-125)【作者】王春英;程明;汪德文;于正荣;闻应时;陈丽萍【作者单位】江苏省扬州大学附属靖江市人民医院放疗科,江苏靖江 214500;江苏省扬州大学附属靖江市人民医院放疗科,江苏靖江 214500;江苏省扬州大学附属靖江市人民医院放疗科,江苏靖江 214500;江苏省扬州大学附属靖江市人民医院放疗科,江苏靖江 214500;江苏省扬州大学附属靖江市人民医院放疗科,江苏靖江214500;江苏省扬州大学附属靖江市人民医院放疗科,江苏靖江 214500【正文语种】中文【中图分类】R734.2【相关文献】1.化疗联合或不联合EGFR-TKI治疗EGFR-TKI获得性耐药晚期肺腺癌患者的临床观察 [J], 缪亚军;张亮;杨莉2.晚期肺腺癌患者EGFR-TKI治疗耐药后治疗策略临床研究 [J], 王春英;程明;汪德文;于正荣;闻应时;陈丽萍;;;;;;3.二代测序法基因检测指导EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者EGFR-TKIs获得性耐药后续治疗策略的临床研究 [J], 桂琦;徐澄澄4.一代EGFR-TKI联合同步放疗治疗EGFR-TKI耐药晚期肺腺癌患者的有效性和安全性 [J], 范向辉; 王红旗; 梁永君5.晚期肺腺癌患者获得性EGFR-TKI耐药后治疗的研究进展 [J], 王康;胡雪婷;罗虎;周向东因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
EGFR基因突变指导TKI的治疗策略进展EGFR基因突变是肺癌治疗中的重要指导因素之一、EGFR基因突变可以分为活化突变和非活化突变两类，其中最常见的活化突变是外显子18号之间的缺失突变（同时存在19和20号外显子的缺失突变），以及外显子21号内的点突变（如L858R）。
这些突变导致了EGFR活性的持续激活，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。
因此，EGFR基因突变可以作为EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的重要标志物。
对于EGFR基因突变阳性的患者，EGFR-TKI已成为一线治疗的首选。
目前，一线治疗选用第一代EGFR-TKI（如吉非替尼）或第三代EGFR-TKI （如奥西替尼）的选择取决于突变的具体类型。
最常见的突变类型是外显子19号和外显子21号的点突变，对第一代EGFR-TKI有良好的耐药性。
然而，对于外显子20号插入突变，第一代EGFR-TKI则可能无效，而第三代EGFR-TKI具有明显的活性。
然而，EGFR-TKI治疗对于患者的有效性是有限的，主要是由于耐药性的发展。
已经发现，EGFR-TKI使用过程中的获益总体上是短暂的，平均耐药时间约为10-14个月。
目前已知的耐药机制包括二次EGFR突变和激活其他信号通路等。
二次EGFR突变，如T790M，是导致EGFR-TKI抗药性的最常见机制。
这种突变通常导致第一代EGFR-TKI的失效，但对第三代EGFR-TKI仍然存在敏感性。
因此，在EGFR-TKI治疗失败后，应考虑进行T790M基因检测，并根据检测结果选择相应的治疗方案。
过去几年中，针对T790M耐药机制的治疗策略取得了重要进展。
一种方法是使用T790M靶向抑制剂，如奥西米替尼和莫法替尼。
这些药物能够抑制EGFR的活性，从而抑制肿瘤的生长。
另一种方法是使用第四代EGFR-TKI，如韦吉奥替尼，它不仅能抑制T790M突变的EGFR，还能抑制其他结构域的EGFR突变，从而提供更广泛的治疗选择。
