药物化学-10合成降血糖药物

第一节 胰岛素
一、药物分类
1.根据胰岛素的来源不同分类 分为人胰岛素、牛胰岛素 和猪胰岛素。 2.根据胰岛素的作用时间长短不同分类 （1）短效胰岛素：目前主要有动物来源和重组人胰岛素来 源两种，是指将结晶型胰岛素制成酸性或中性pH的溶液 。最常用的一种普通胰岛素，皮下注射后的起效时间为 20〜30分钟，作用高峰为2〜4小时，持续时间 5〜8小 时。 （2）中效胰岛素：乳白色浑浊液体，最常见的有低精蛋白 锌胰岛素。 （3）长效胰岛素：乳白色浑浊液体，主要有精蛋白锌胰岛 素。
第一节 岛素
二、胰岛素的性质
本品为白色或类白色的结晶粉末，在水、乙醇中几乎不溶；酸 碱两性，易溶于稀酸或稀碱溶液，在酸性pH 2.5〜3.5中较稳
定，在醎性溶液中易被破坏。等电点pH 5.1〜5. 3，结晶随pH
变化可得到不同晶型。 本品是蛋白质类药物，可被蛋白酶水解，因此易被消化液中的 酶破坏，故口服无效，必须注射。
素，是治疗糖尿病的有效药物。
第一节 胰岛素
知识拓展
NIDDM发病机制： 胰岛素分泌不足；胰岛素释放延迟； 胰岛素外周组织作用损害；肝糖的产生。 目前应用和在研的药物作用机制：
1.改变营养物质在胃肠道的吸收；2.增加胰岛素分泌量和 速度；3.抑制肝糖的产生；4.增加胰岛素敏感性；5.增加 非胰岛素介导的糖代谢。
心血管、神经、皮肤及眼睛等多系统的慢性病变的一组
综合征；是常见病和多发病，并发症较多，对人类的健 康危害很大；主要分为原发性糖尿病即1型糖尿病（胰 岛素依赖型糖尿病IDDM）和2型糖尿病（非胰岛素依赖 糖尿病NIDDM）。 三多一少：多尿、多饮、多食、消瘦
第一节 胰岛素
胰岛素是胰脏β 细胞受内源或外源性物质如葡萄糖、乳糖 、核糖、精氨酸和胰高血糖素等激动而分泌的一种蛋白激

第十章 利尿药及合成降血糖药 (Diuretics and Synthetic HypoglycemicDrugs)第一节 口服降血糖药 (Hypoglycemic Drugs)【结构类型】分为：①促胰岛素分泌剂如磺酰脲类；②增加外周葡萄糖利用的药物如双胍类；③胰岛素分泌模式调节剂如苯丙氨酸类；④胰岛素增敏剂如噻唑烷二酮类；⑤减少肠道吸收葡萄糖的药物如 -葡萄糖苷酶抑制剂类；以及⑥改善糖尿病并发症的药物。

1. 阿卡波糖(Acarbose)★ 【结构】OHOHHON HHOOOH OHOOOH OHOHOOOH HO【临床应用】为α-葡萄糖苷酶抑制剂，通过减慢淀粉类分解为麦芽糖并进而分解为葡萄糖的速度以及蔗糖分解为葡萄糖的速度，减缓了糖的吸收，降低餐后血糖，但并不增加胰岛素分泌。

对1型和2型糖尿病均有效。

2. 米格列醇(Miglitol)★【结构】N OHHOHOOH【临床应用】为α-葡萄糖苷酶抑制剂，通过减慢淀粉类分解为麦芽糖并进而分解为葡萄糖的速度以及蔗糖分解为葡萄糖的速度，减缓了糖的吸收，降低餐后血糖，但并不增加胰岛素分泌。

对1型和2型糖尿病均有效。

3. 甲苯磺丁脲(Tolbutamide)★★★ 【结构】S N NO O O HH【化学名】4-甲基-N -[(丁氨基)羰基]苯磺酰胺(N -[(Butyl- amino)carbonyl]-4-methylbenzenesulfonamide) 【理化性质】(1) 性状。

(2) 含磺酰脲结构 → 具有酸性 → 可溶于NaOH 溶液 → 可用酸碱滴定法进行含量测定。

N H S N HOO ONaOHN S NH O O OH 2O(3) 含脲结构→ 不稳定→ + 硫酸+ 热→ 水解→ 对甲苯磺酰胺↓(用水重结晶后mp.138℃) + 硫酸正丁胺→ 后者用NaOH溶液中和→正丁胺(臭味)。

【体内代谢】口服后在胃肠道迅速吸收，属短效磺酰脲类降糖药。

应用：适用于通过抑制饮食和运动不能有效 控制高血糖的II型糖尿病患者，使用二甲双 胍不能有效控制血糖或对二甲双胍不能耐 受的患者及老年患者。
其他同类药物
瑞格列奈(第一个)降血糖作用强，但由于K+ATP通道选择性低，心脏毒性高
米格列奈(第三个)起效更快，疗效更强，不 良反应少，作为早期及轻度糖尿病的一线 治疗药。
?II型糖尿病：胰岛素相对不足，口服降糖药
口服降血糖药的分类（按机制）
? 促胰岛素分泌剂：磺酰脲类 ? 增加外周葡萄糖利用的药物：双胍类 ? 胰岛素分泌模式调节剂：苯丙氨酸类 ? 胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类 ? 减少肠道吸收葡萄糖的药物α-葡萄糖苷酶
抑制剂类 ? 改善糖尿病并发症的药物
一、磺酰脲类
历程：苯乙双胍 二甲双胍 丁福明 乳酸中毒 毒性较弱
盐酸二甲双胍
H
H2N
N
N
HCl
NH NH
化学名： 1，1-二甲基双胍盐酸盐
性质：易溶于水，水溶液显氯化物的鉴别反应；与 10%亚硝基铁氰化钠溶液 -铁氰化钾试液 -10%氢 氧化钠溶液， 3分钟显红色。
代谢：吸收快，半衰期短，很少在肝脏代谢，也不 如血浆蛋白结合，几乎全部以原形有尿排出，肾 功能损害者禁用，老年人慎用。
特点：副作用小，罕有乳酸中毒，不引起低血糖。
? II型糖尿病患者一经确诊应尽早开始使用二甲双 胍。
三、苯丙氨酸类
?那格列奈
?化学名：(-)-N-(反式-4异丙基环己基-1-羰基)D-苯丙氨酸
O
N H
O OH
?无臭，味苦。不溶于水。
?毒性很低，降糖作用良好。
?为手性药物Ｒ活性高出Ｓ100倍。
代谢：产生至少8种代谢物，只有一种由微弱 活性，其余均无。

Glimepiride 格列美脲
结构及化学名
化学名为4-甲基-N-〔（丁氨基）羰基〕苯磺
酰胺
N-[(Butylamino)carbonyl]-4-
methylbenzenesulfonamide
OO O
S
1
N H
N H
4
理化性质
含磺酰脲结构，具有酸性，可溶于氢氧化钠 溶lin glargine）：将人胰岛素的A21位 天冬酰氨换成甘氨酸和在B30位苏氨酸后加两个精氨酸。
• 地特胰岛素（insulin detemir）：是将胰岛素B29位赖 氨酸的N上14-碳肉豆蔻酰化，该脂肪酸侧链与血浆清蛋 白结合从而产生长效作用。
二、胰岛素分泌促进剂 (Promoter to Insulin Secretion)
该类药物主要有噻唑烷二酮类和双胍类。
盐酸二甲双胍 metformin hydrochloride
化学名:1，1-二甲基双胍盐酸盐
（N，N-dimethylimidodicarbonimidic
diamide hydrochloride）。
四、α-葡萄糖苷酶抑制剂
（α-glucosidase inhibitors）
该类药物均能选择性地作用于胰腺β细胞，促进insulin的 分泌。
胰岛素分泌促进剂
第一代：甲苯磺丁脲 氯磺丙脲
磺酰脲类降糖药
第二代：格列本脲 格列吡嗪
第三代：格列美脲
非磺酰脲类降糖药：瑞格列奈
合成降糖药结构
OO S N H
NN S
H2N
磺胺异丁基噻二唑
IPTD
OO O S NN HH
甲苯磺丁脲
Tolbutamide
解氧化为羧基（I）或羟基（II）衍生物 而失活 主要由肾脏排出 罕有急性毒性作用，但肝、肾功能不良 者忌用