2-氨基丙醇文献综述

2-氨基丙醇（AP）技术调研第一节概述AP是氨基醇类化合物中比较有代表性的物质，是制药及农产品行业中的重要原料、中间体和手性助剂，尤其在在不对称合成中作为手性源和手性修饰物有着广泛的应用，除上述主要应用外, 它还可用作生物质的低温结晶抑制剂，共沸精熘分离伯胺和叔胺的混合物的夹带剂。

AP具有L型和D 型两种旋光异构体，D-AP在合成和应用方面的报道极少，作为合成左旋氧氟沙星等高效抗菌药物的重要中间体，L-AP则具有广阔的市场前景，在合成及应用方面的报道较多。

左旋氧氟沙星抗菌活性为氧氟沙星的两倍，且毒副作用小，水溶性大，是喹诺酮类中优秀的广谱抗菌药物之一，是国内销量排名第一的抗生素，而且需求量仍在不断增长。

有文献报道，2009年L-AP仅在精细化工和医药领域的需求量就将达到500吨左右，随着AP成本的不断下降，应用范围的不断扩大，预计各行业对AP 的用量较大的增长，其年需求增长速度保持在15%左右。

AP的化学结构式如下：OH NH2OH NH2L-AP D-AP左氧氟沙星的有关介绍参见：左氧氟沙星市场分析及前景展望.doc国内外抗生素 10只主要品种的销售情况，AP的MSDS参见：MSDS - AP.pdf。

第二节主要公司及产能L-AP最早是由日本第一制药株式会社开发上市的，目前我国也有多个化工厂在研制生产。

从已知的信息来源得知：国内的生产厂家主要有上虞众昌、江西仙居司太立医药化工厂、浙江凯迪药业有限公司，其中上虞众昌最大产能1800吨/年，实际产能800~900吨/年，约占市场70%，其余两家共占剩下30%。

第三节文献综述和路线分析由于在医药、农业及不对成合成等方面有广泛应用，有关L-AP的合成研究很多，所以其合成方法也有很多种。

广泛研究的主要有化学合成方法和生物合成方法两种方法。

化学合成法中根据AP合成工艺的不同可以将合成方法分为以下几类：(l)丙氨酸直接还原法；(2)丙氨酸酯化-还原法；(3)催化加氢法；(4)氯丙醇法；(5)1-甲氧基-2-丙胺法；(6)环氧丙烷-液氨法；(7)羟基丙酮胺解法等。

一、化学合成方法1、丙氨酸直接还原法丙氨酸直接还原法制备AP主要是采用金属氢化物作为还原剂，目前国内外研究论文中报道的还原体系主要有LiAlH4等体系。

其反应方程式如下：NH2OHO Reducing agentSolventNH2OH以LiAlH4作为还原剂，L-丙氨酸为起始物，用THF溶液作为溶剂，将其溶解后，进行回流反应即可得到产品溶液。

反应液后处理过程采用CH2Cl2作为萃取剂，其中LiAlH4可以回收使用，再用一定量的水处理，过滤除去无机盐后，减压蒸馏滤液得到目标产品，收率可以达到75%。

此法中还原剂所用水量的多少对产品的收率影响极大，用水量大容易形成Al(OH)3胶体，增加了后处理的难度，不易过滤；如果用水量少，必然使得还原物不能完全分解，导致产品的收率很低。

由此看来此方法的后处理过程非常复杂，而且还原剂价格昂贵且操作危险，所以此方法目前很少有人采用。

中国专利CN1357534A报道了采用KBH4和ZnCl2为还原剂制备AP的工艺。

a、将KBH4和ZnCl2先在缩醚类溶剂中发生反应，然后加入L-丙氨酸发生还原反应，反应结束后在碱性条件水解，所述KBH4和ZnCl2的摩尔比为1.8~2.0:1.0，L-丙氨酸与KBH4的摩尔比为1:2；b、分出有机层，水层萃取，合并有机层，干燥蒸馏即得产物AP。

具体的实施例如下：中国专利CN101660171A报道了采用电化学还原法还原丙氨酸制AP的工艺。

采用离子交换膜将电解槽分成阴阳两室，阴极电解液中氨基丙酸的浓度为0.3~2.0mol/L，阴极电解液的pH为1~4；所述阳极电解液是按质量百分比浓度为2~20%的硫酸；控制电解液的温度为30~60℃，电流密度200~2000A/m2；在达到电解平衡后，将阴极电解液经过滤、中和、再过滤、蒸馏即得AP。

具体的实施例如下：2、丙氨酸酯化-还原法直接还原丙氨酸制备AP的方法并未达到较好的效果，还原丙氨酸酯化物相比还原丙氨酸要容易的多，目前工业上关于氨基醇类化合物合成的方法主要是以还原氨基酸酯化物为主（上虞众昌、江西仙居司太立医药化工厂、浙江凯迪药业有限公司等均有采用该方法的生产线），采用的还原剂以硼氢化物和金属氢化物为主，常采用KBH4作为还原剂，避免了采用LiAlH4和NaBH4生产成本较高的缺点。

与使用NaBH4作为还原剂的反应相比，反应效果要低很多，这是由于KBH4体系的碱性较高，丙氨酸酯容易水解，除此之外在较强的碱性环境中硼氢化物稳定性高，不易分解释放出氢负离子。

其反应方程式如下：NH2OHOReducing agentSolventNH2OH +ROHNH2OROEsterification当采用乙醇作为酯化试剂，产品后处理需使用连续萃取法，时间过长，在蒸馏时剩余较多焦油状物，损失较大，造成收率低；酯化时改用沸点低、价格便宜的甲醇为溶剂，避免了乙酰化时温度偏高易使反应生成较多副产物的缺点，甲酯化后得到氨基丙酸甲酯，直接用KBH4还原即可制得AP，后处理时先用酸化法，使AP完全成盐。

采用甲醇钠代替所用的乙醇钠进行中和，然后直接蒸馏得产品，避免了后处理时造成的损失，收率可达到70%，经优化后可以达到80%以上。

丙氨酸的酯化还原法先要经过酯化反应才能得到目标产物，增加了反应步骤，这些都限制了该方法在工业生产中的应用。

国内有研究者对丙氨酸酯化的还原剂硼氢化物成本高，易对环境造成污染等缺点进行了很多改良实验的研究，众多的实验证明了AlCl3，LiCl和ZnCl2能很好的克服KBH4还原过程中的众多缺点，有效的改进其还原效果，其中以ZnCl2的作用最为显著。

中国专利CN1012004331A报道了以L-丙氨酸为起始原料，经酯化后以硼氢化四甲基铵为还原剂在有机溶剂中于15~35℃还原0.5~2小时，接着在35~55℃下还原2~6小时后分离。

硼氢化四甲基铵由硼氢化钾与氯化四甲基铵反应制备的，反应时加入氯化钠，反应后脱去部分水结晶分离。

一次结晶分离得率≥98%，而且无需纯化，可直接用于还原。

本方法由于采用了新的还原剂，使每吨L-AP 消耗的硼氢化钾由原来的2吨下降至1.25吨，大大降低了L-AP的成本。

具体的实施例如下：3、催化加氢法合成AP的另外一种方法是催化加氢法，此方法同样具有丙氨酸酯化加氢、丙氨酸直接加氢还原氨基酸、硝基乙烷与甲醛缩合后加氢还原三种工艺路线。

催化加氢法具有绿色化的化学反应，一般生产产物和水，不会生生其他副产物催，具有很好的原子经济，同时产品收率高，质量好，其设备也具有通用性。

3.1、丙氨酸酯化加氢采用RaneyNi或Rh、Ru等各种贵金属氧化物用作催化剂，将丙氨酸酯化反应后可得到丙氨酸酯，然后在进行加氢还原，可得到最终的产品AP。

如有学术论文利用Rh/Pt混合氧化物(10wt%Nishimura)作为催化剂，常温下，实验在10MPaH2压力下进行，将丙氨酸酯制备成相应的AP。

该反应的优点是转化率及收率均可以达到90%以上，且没有发生外消旋；缺点是反应完全所需要的时间较长，催化剂相比其它同类也较为昂贵；也有学术论文以Raney Ni为催化剂，采用同样的原料进行催化加氢反应，从而得到相对应的AP，其光学纯度几乎可以达到100%，但缺点是转化率和收率都很低，处于50%以下。

其合成反应方程式如下图所示：NH 2OHO Cat.NH 2OH+ROH NH 2OR O Esterification H 2 丙氨酸酯化加氢目前仅处于实验室研究阶段，且推向工业化的可能性也不大。

3.2、丙氨酸直接加氢由于丙氨酸酯化加氢有一定的局限性，有学术论文对于丙氨酸进行了加氢还原反应，并且研究发现与单一金属催化剂相比，Ru/Re 、Ru/Rh 等二元金属所组成的催化剂可以达到更好的效果。

但是也有学术论文研究发现，Ru/C 用作催化剂，在反应前先将原料进行H 3PO 4酸化，可以得到产品的收率与光学纯度分别为76%和99.2%；并且发现酸化的体系比催化剂对于反应的影响更为明显。

但是在处理量上，二元金属或其化合物组成的催化剂是单一金属催化剂的两倍，从操作及生产成本的角度考虑，生产成本将会大幅增加，而且二元金属组成的催化剂的反应体系需要在较大的压力下进行，因此对反应器的要求也相对较高。

其合成反应方程式如下图所示： NH 2OH O NH 2OH Cat.H 2美国专利US6310254（拜耳）涉及了有关AP 的合成工艺，采用丙氨酸为原料，采用0.5~1.5当量的无机酸或有机酸酸化后，在钌系催化剂下，0~150℃，5~300bar H 2压力下催化加氢后，经蒸馏得产品AP 。

具体的实施例如下：中国专利CN101298050A（上虞众昌）报道了以丙氨酸为原料制备AP的方法及在该方法中使用的催化剂和该催化剂的制备方法。

该催化剂由三种组分组合而成：第一组分为选自Ru的元素、其盐和其氧化物的一种或几种以及选自Pd 的元素、其盐和其氧化物的一种或几种；第二组分为选自铜的元素、其氧化物和其盐的一种或几种以及选自铁的元素、其氧化物和其盐的一种或几种；第三组分为载体。

丙氨酸在水溶液或水-与水混溶溶剂的混合溶液中在催化剂作用下用氢气还原，一步法合成AP。

具体的实施例如下：中国专利CN102344378 A（江苏康恒化工有限公司）涉及一种以水性氨基酸为原料制备氨基醇的方法，具体为在该方法中使用了催化剂（Ru、Pd以及第三组分）：将水性氨基酸溶解在水溶液或水与水混溶溶剂的混合溶剂中，在催化剂作用下，在温度：60-100°C，压力：0. l-20MPa, ph ：1-5，反应过程中反应器内只含有氢气条件下，一步法氢气还原合成氨基醇，进而蒸馏、结晶分离得到氨基醇或其盐。

具体的实施例如下：中国专利CN101648879A（浙江凯迪药业）提供了一种L-AP的制备方法，其采用L-丙氨酸和H2为主要原料，钌炭为催化剂，进行直接催化加氢合成L-AP。

该方法提高工艺反应的选择性，加快反应速度，缩短反应步骤，大大降低了生产成本，提高L-AP收率，减少有害废弃物的产生，实现反应过程的绿色化，并在节能、减排COD和SO2方面有较明显的提高，实现较少的环境污染。

下图为丙氨酸酯化还原工艺（图一）和氨基酸催化氢化工艺（图二）对照图。

图一图二3.3、硝基乙烷与甲醛缩合后加氢还原该工艺为DOW-Angus所有。

其合成反应方程式如下图所示：NO2Cat.NH2OH+CH2ONO2OHCat.H2有学位论文报道用硝基乙烷和37％甲醛溶液在离子交换树脂的作用下反应，通过减压蒸馏得2-硝基丙醇，收率可达45％。

后又有学术论文改用多聚甲醛和硝基乙烷在催化量氢氧化钾存在下缩合，收率63％以上。