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81欢迎关注本刊公众号·专家述评与论著·《中国癌症杂志》2021年第31卷第2期CHINA ONCOLOGY 2021 Vol.31 No.2通信作者：徐兵河 E-mail: xubinghe@徐兵河，主任医师，教授，博士研究生导师，现任国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院国家新药（抗肿瘤）临床研究中心（GCP 中心）主任，国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员，国家抗肿瘤药物临床监测专家委员会主任委员，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会前任主任委员，中国医师协会内科医师分会副会长，北京乳腺病防治学会理事长。
以第一完成人获国家科技进步二等奖、第二届全国创新争先奖、何梁何利基金科学与技术进步奖，享受国务院政府特殊津贴。
乳腺癌芳香化酶抑制剂耐药的研究进展李芷君，徐兵河国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科， 北京 100021［摘要］ 乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，约70%的患者为雌激素受体（estrogen receptor ，ER ）和（或）孕激素受体（progesterone receptor ，PR ）阳性，内分泌治疗是激素受体（hormone receptor ，HR ）阳性乳腺癌的主要治疗方式之一。
近几十年来，内分泌治疗药物不断发展并应用于临床，乳腺癌患者的复发转移风险显著降低，预后得到长足改善。
芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor ，AI ）在乳腺癌内分泌治疗中发挥重要作用，然而绝大部分患者会发生原发性或继发性耐药，因此克服内分泌治疗药物耐药对进一步提高临床疗效至关重要。
从遗传学、表观遗传学及细胞内信号转导通路等方面对HR 阳性乳腺癌患者AI 治疗后耐药的机制及最新的研究进展进行综述，以期为临床诊疗及科研提供参考。
［关键词］ 乳腺肿瘤；芳香化酶抑制剂；耐药；机制；治疗DOI: 10.19401/ki.1007-3639.2021.02.001中图分类号：R737.9 文献标志码：A 文章编号：1007-3639(2021)02-0081-09Research progress of resistance to aromatase inhibitor therapy in breast cancer LI Zhijun, XU Binghe (Department of Medical Oncology, National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100021, China)Correspondence to: XU Binghe E-mail: xubinghe@［Abstract ］ Breast cancer is one of the most common malignancies in women. About 70% of patients are estrogen receptor (ER) and/or progesterone receptor (PR) positive. Endocrine therapy is one of the main treatments for hormone receptor (HR) positive breast cancer. In recent decades, endocrine therapy drugs have been continuously innovated and applied in clinical practice, the risk of recurrence/metastasis of breast cancer patients has been significantly reduced, and the prognosis has been greatly improved. Among them, aromatase inhibitors (AIs) play an important role in endocrine therapy for breast cancer. However, a large number of patients develop either primary or secondary endocrine therapy drug resistance. Therefore, it is very important to overcome endocrine therapy drug resistance to further improve clinical efficacy. This article reviewed the mechanisms and the latest research progress of drug resistance in HR-positive breast cancer after prior AI therapy from the aspects of genetics, epigenetics and intracellular signal transduction pathways, so as to provide some guidance for clinical diagnosis, treatment and scientific research.［Key words ］ Breast neoplasm; Aromatase inhibitor; Resistance; Mechanism; Therapy 乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，发病率位居女性恶性肿瘤之首［1］。
摘要癌症是一种严重威胁人类健康的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在全球范围内持续上升。
近年来，随着医疗技术的不断发展，癌症的早期诊断和治疗取得了显著进步。
保守治疗作为一种非手术治疗方式，在癌症早期治疗中发挥着重要作用。
本文旨在探讨癌症早期保守治疗方案，包括药物治疗、靶向治疗、免疫治疗等，以期为临床医生提供参考。
一、药物治疗1. 化疗化疗是癌症早期治疗中最为常用的保守治疗方法之一。
通过使用化学药物杀死癌细胞或抑制其生长、扩散，化疗适用于多种癌症类型，如乳腺癌、肺癌、胃癌等。
化疗药物种类繁多，包括烷化剂、抗生素、抗代谢药、植物药等。
（1）烷化剂：如环磷酰胺、氮芥等，通过破坏癌细胞的DNA结构，使其失去分裂和生长能力。
（2）抗生素：如阿霉素、表阿霉素等，具有强烈的细胞毒性，能够抑制癌细胞的生长和分裂。
（3）抗代谢药：如氟尿嘧啶、甲氨蝶呤等，通过干扰癌细胞代谢过程中的关键酶，达到抑制癌细胞生长的目的。
（4）植物药：如长春新碱、喜树碱等，具有选择性杀伤癌细胞的作用。
2. 内分泌治疗内分泌治疗主要针对激素依赖性肿瘤，如乳腺癌、前列腺癌等。
通过抑制肿瘤细胞分泌激素或受体，达到抑制肿瘤生长的目的。
常用药物包括：（1）雌激素受体拮抗剂：如他莫昔芬、托瑞米芬等，通过阻断雌激素与受体结合，抑制乳腺癌细胞生长。
（2）促性腺激素释放激素类似物：如戈舍瑞林、亮丙瑞林等，通过降低体内激素水平，抑制肿瘤生长。
（3）芳香化酶抑制剂：如来曲唑、阿那曲唑等，通过抑制芳香化酶活性，减少雌激素生成，抑制乳腺癌细胞生长。
二、靶向治疗靶向治疗是针对肿瘤细胞特异性分子靶点的治疗方式，具有较高的选择性，能够减少对正常细胞的损伤。
以下是一些常见的靶向治疗药物：1. 单克隆抗体：如曲妥珠单抗、贝伐珠单抗等，通过结合肿瘤细胞表面特异性抗原，激活免疫细胞杀死癌细胞。
2. 小分子激酶抑制剂：如吉非替尼、厄洛替尼等，通过抑制肿瘤细胞信号传导通路中的关键激酶，抑制肿瘤生长。
芳香化酶抑制剂治疗妇科内分泌的效果观察作者：邹美林来源：《医学信息》2014年第05期摘要：目的对芳香化酶抑制剂治疗妇科内分泌的临床效果进行观察。
方法选取我院2012年3月～11月的妇科内分泌患者148例，根据患者的疾病临床情况采取相应的芳香化酶抑制剂治疗，对患者的临床疗效进行分析。
结果采取芳香化酶抑制剂对妇科内分泌患者进行疾病治疗，有较好的临床疗效。
结论对妇科内分泌患者采取芳香化酶抑制剂药物进行治疗，有较好的临床治疗意义。
关键词：芳香化酶抑制剂；妇科内分泌近年来妇科内分泌疾病患者的发病率越来越高，因此应积极的对患者进行疾病治疗。
而在对妇科内分泌患者进行疾病治疗时采取芳香化酶抑制剂治疗，有较好的临床治疗效果，值得临床推广[1]。
本文就此对芳香化酶抑制剂治疗妇科内分泌的临床效果进行观察。
1资料与方法1.1一般资料选取我院2012年3月～11月的妇科内分泌患者148例，患者的年龄21～50岁，平均年龄为（41.5±2.3）岁，其中68例乳腺癌患者，38例子宫肌瘤患者，14例多囊卵巢综合征患者，28例子宫内膜异位症患者。
1.2方法对所选的妇科内分泌患者进行疾病治疗时，应在了解患者的具体疾病以及身体情况的基础上给予对症用药，其中58例患者采取依西美坦药物治疗，46例患者采取阿那曲唑药物治疗，44例患者采取来曲唑药物治疗，1片/次，1次/d，7d为1疗程，持续进行治疗6个疗程。
在对妇科内分泌患者进行疾病治疗时应对患者的生命体征以及疾病变化情况进行密切的关注。
若患者出现不良反应，应及时的对患者进行相应补救措施，从而保障患者的生命健康。
对妇科内分泌患者的临床疗效进行分析，其中患者的临床疗效判定标准为以下：①基本治愈：患者子宫肌瘤基本消失，生命周期延长，6个月内受孕，子宫内膜异位症消失；②显效：子宫肌瘤有明显缩小，生命周期延长，1年内受孕，子宫内膜异位症消失；③好转：子宫肌瘤缩小，生命周期延长，子宫内膜异位症消失，2年内受孕；④无效：患者的疾病情况无改善，且有一定加重。
依西美坦用于乳腺癌的临床疗效观察发表时间：2016-06-02T13:41:33.283Z 来源：《中国医学人文》2016年第3期作者：李庆云[导读] 总之，依西美坦用于乳腺癌治疗临床疗效有保障，安全可靠，应用价值较高，不过还需进一步加强研究。
李庆云（广西桂林南溪山医院药剂科 541002）【摘要】目的观察依西美坦用于乳腺癌的临床疗效和安全性。
方法选取2010 年4 月—2013 年2 月间在我院进行治疗的乳腺癌患者80例为研究对象进行回顾性分析，应用依西美坦进行治疗，排除影响因素，观察治疗效果和不良反应。
结果 80 例患者临床治疗总有效率30％（24 例），临床获益率53.75％（43 例）；是否选择手术方式、既往化疗史和绝经方式的不同对治疗效果无明显影响，但是转移性部位和有无内分泌治疗治疗对治疗效果有显著影响，对比差异具有统计学意义（P ＜ 0.05）；不良反应发生率12.5％，影响小，安全性高。
结论依西美坦用于乳腺癌治疗临床疗效有保障，安全可靠，应用价值较高，不过还需进一步加强研究。
【关键词】乳腺癌；依西美坦；疗效；安全性【中图分类号】 R2 【文献标号】 A 【文章编号】 2095-9753（2016）3-0274-02 乳腺癌是困扰我国女性健康的典型性疾病之一，随着近年来乳腺癌发病率的逐年上升，造成了严重负担和恶劣影响，所以加强对乳腺癌的临床治疗研究无疑是女性患者的福音。
临床研究显示，女性乳腺癌的发生与发展与患者体内雌激素依赖有密切关系，所以临床治疗多以内分泌治疗为主，达到提升患者生存质量、缩减肿瘤的效果[1-2]。
依西美坦是甾体类芳香化酶抑制剂，是临床乳腺癌内分泌治疗的重要药物之一，疗效显著，安全性高。
为了解依西美坦应用于乳腺癌临床治疗的疗效和安全性，本次研究选取2010 年4 月—2013 年2 月间在我院进行依西美坦治疗的乳腺癌患者80 例为研究对象进行回顾性分析，临床报告如下。
芳香化酶抑制剂临床应用和药物选择
导读：乳腺癌是一种严重影响妇女身心健康甚至危及生命的最常见的恶性肿瘤之一，
男性也会发生乳腺癌。乳腺癌常用治疗方法有手术、放化疗、内分泌治疗、中医药治疗相结
合的综合治疗方式。目前，分子靶向治疗也通入常规治疗范畴。乳腺癌的发病日趋年轻化，
发病率有上升趋势，年轻女性要重视自己的乳房健康。了解和掌握防癌知识，认真做好自我
检查，定期体检是防治乳腺癌的有效手段。如早发现、早治疗，约90%乳腺癌患者可达治
愈。
乳腺癌内分泌治疗——治疗方案
临床应用与药物选择
在绝经前妇女中，雌激素主要经卵巢的芳香化酶产生，此酶可以使雄激素转变为雌激素，
这一过程受垂体的卵泡刺激素和黄体生成素的控制。在正常反馈环调控下，可由垂体分泌促
性腺激素促进雌激素的分泌，以对抗雌激素的减少，因此，对绝经前妇女单独使用芳香化酶
抑制剂不是一个可行的治疗选择。相反，对于绝经后妇女，其卵巢不再产生雌激素，雌激素
主要来源于脂肪、肌肉和肝脏等外周组织。此过程不受垂体调控，雄激素经由周围的芳香化
酶变成雌激素。由于没有反馈环对抗芳香化酶抑制剂产生的效果，故绝经后妇女服用芳香化
酶抑制剂后可大大受益。
芳香化酶的活性位点包括由一个含亚铁血红素的复合物，它是作用于类固醇合成雄激素并
将其转化为雌激素的一系列过程的最后一步，在癌细胞中可以调控雌激素在细胞内水平。8
0％ER阳性的绝经后乳腺癌患者的肿瘤组织内由芳香化酶活性。
第一代芳香化酶抑制剂的代表药物为氨鲁米特，因副反应大而且使用不方便而停用。第二
代芳香化酶抑制剂的代表药物为福美司坦，由于疗效并不优于他莫昔芬（TAM）而停用。
第三代芳香化酶抑制剂来曲唑、阿那曲唑、依西美坦由于高度选择性的抑制芳香化酶，因此
特异性强，而副作用明显降低，在临床上广泛使用。
（一） 阿那曲唑
商品名：瑞宁得（产地：英国阿斯利康）
瑞婷（产地：重庆华邦）
在大型临床试验结果表明：在阿那曲唑与他莫昔芬（TAM）用于乳腺癌辅助治疗的疗效结
果对比：阿那曲唑在无病生存率、复发时间和原发性对侧乳腺癌的发生都要优于他莫昔芬（T
AM）。另外阿那曲唑组患子宫内膜癌和血管栓塞性疾病的发生率显著低于他莫昔芬（TAM）
组。对于ER（+）PR（－）的乳腺癌病人，阿那曲唑与他莫昔芬（TAM）的风险比是1.48，
相对危险降低52％，显示阿那曲唑对这种病人的疗效显著由于他莫昔芬（TAM），其原因
可能是由于表皮生长因子受体如Her-2不同所致。在试验中还提示在序贯使用他莫昔芬（T
AM）和阿那曲唑的疗效由于单用他莫昔芬（TAM）。
（二） 来曲唑
商品名：弗隆（产地：北京诺华）
芙瑞（产地：江苏恒瑞）
在一组多个国家参加的随机双盲安慰剂对照临床试验。5187例绝经后早期乳腺癌术后病
人，先口服他莫昔芬（TAM）5年，随后分为两组，一组病人改服来曲唑，另一组病人服用
安慰剂。结果显示，在两组乳腺癌事件数（局部区域复发、远处转移与新发乳腺癌）分别为
75例和132例，4年无病生存率分别为93％与87％。这一结果表明，在给予标准他莫昔芬
（TAM）治疗5年后，再使用来曲唑5年能进一步提高疗效。
（三） 依西美坦
商品名：依斯坦（产地：海南通用）
阿诺新（产地：法玛西亚普强）
依西美坦的结构与天然雄烯二酮相似，是一种不可逆的芳香化酶抑制剂。在新的临床试
验结果表明与他莫昔芬（TAM）5年标准治疗相比，在他莫昔芬（TAM）治疗2～3年后改
用依西美坦治疗可显著提高绝经后乳腺癌患者的无瘤生存率。副反应明显小于他莫昔芬（T
AM）。目前多数医生对数据进行讨论后，可以考虑使用阿那曲唑替代他莫昔芬（TAM）作
为辅助治疗。但是，现有的数据并没有说明现在服用他莫昔芬（TAM）的病人是否可改换
成阿那曲唑。绝经前妇女不适合阿那曲唑治疗。芳香化酶抑制剂阿那曲唑可以用于对他莫昔
芬（TAM）过敏或不能耐受的患者。43
总结：在2005年的NCCN乳腺癌辅助内分泌治疗中，指出：
1、 绝经前患者先用他莫昔芬（TAM）2～3年±卵巢抑制或去势，2～3年后如果患者绝经，
可由两种选择：继续使用他莫昔芬（TAM）直至5年后再来用来曲唑5年。或改用依西美
坦或阿那曲唑2～3年，共用内分泌治疗5年。如果未绝经，则完成5年他莫昔芬（TAM）
治疗，如果仍未绝经，中止内分泌治疗，如果绝经，则再服用来曲唑5年。
2、绝经后患者，有四种选择①阿那曲唑5年。②他莫昔芬（TAM）2～3年后改成依西美坦
或阿那曲唑治疗3～2年，共治疗5年③他莫昔芬（TAM）4.5～6年后改用来曲唑5年④如
果患者有使用阿那曲唑的禁忌症或拒绝使用阿那曲唑可以使用他莫昔芬（TAM）5年。
