酰胺类缩合剂
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常用缩合剂
常用缩合剂
缩合剂是一种用于将两个或多个分子结合起来形成更大分子的化学物质。
常用缩合剂有三种：酸性缩合剂、碱性缩合剂和自由基缩合剂。
下面将对这三种缩合剂进行介绍。
酸性缩合剂
酸性缩合剂是指在酸性条件下进行的缩合反应，常用的酸性缩合剂有硫酸、磷酸、盐酸等。
酸性缩合剂常用于合成酯、醚、酰胺等有机化合物。
其中，酯的合成是酸性缩合剂应用最广泛的领域之一。
酸性缩合反应通常需要加热，反应速度较快，但其中产生的酸性废液对环境有一定的危害。
碱性缩合剂
碱性缩合剂是指在碱性条件下进行的缩合反应，常用的碱性缩合剂有氢氧化钠、氢氧化钾等。
碱性缩合剂常用于合成醇、醛、酮等有机化合物。
其中，醛和酮的合成是碱性缩合剂应用最广泛的领域之一。
碱性缩合反应通常需要加热，反应速度较快，但其中产生的碱性废液对环境有一定的危害。
自由基缩合剂
自由基缩合剂是指在自由基条件下进行的缩合反应，常用的自由基
缩合剂有过氧化氢、过氧化苯甲酰等。
自由基缩合剂常用于合成聚合物、高分子化合物等。
其中，聚合物的合成是自由基缩合剂应用最广泛的领域之一。
自由基缩合反应通常需要紫外光或热能的作用，反应速度较快，但其中产生的自由基会对环境产生一定影响。
总结
缩合剂是一种重要的化学试剂，常用于有机合成、高分子化学等领域。
酸性缩合剂、碱性缩合剂和自由基缩合剂是常用的缩合剂。
它们各有优缺点，应根据不同的反应条件和需要选择合适的缩合剂。
在使用缩合剂时，应注意其安全性和环保性，避免对环境造成不良影响。
羧酸与胺地缩合酰化反应.解析汇报
羧酸与胺的缩合酰化反应王露化工与制药专业 1105班学号110150151指导教师刘雪凌老师摘要合成是制药的基本方法，也是很重要的方法，人类对药物的需求很大，要不断的创新、研发新药，合成是其中必不可少的方法，本文介绍了常见合成酰胺的方法，合成酰胺通用的方法是先活化羧基，然后再与胺反应得到酰胺。
其中羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法【5】。
这一反应是一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。
除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏【1】。
关键词：合成酰化活化前言药物对于我们任何一个人来说都不陌生，而且离不开。
现在药物的种类有很多，但还是有一些疾病无法治疗，所以我们需要不断的研发新药，而合成又是制药的基本领域和方法，所以我们需要学习、了解具体的合成方法【3】。
常见合成酰胺的方法羧酸与胺的缩合酰化反应氨或胺与酰卤的酰化反应氨或胺与酸酐的酰化反应其他缩合方法酯交换为酰胺氰基转化为酰胺羧酸与胺的缩合酰化反应1羧酸和胺的直接缩合反应羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法: 这一反应是一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。
除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。
例如将a-羟基乙酸及苄胺于90℃共热，并蒸出生成的水及过量的苄胺，则生成a-羟基乙酰基苄胺【7】:90o C1.1混合酸酐法1.1.1混合酸酐法（一）氯甲酸酯法:主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐,而后再与胺反应得到相应的酰胺。
这一反应如果酸的a-位位阻大或者连有吸电子基团，有时会停留在混合酸酐这一步。
但加热可以促使其反应；这一反应也可用于无取代酰胺的合成。
ClCOOEt, NEt3 CHCl3, -20~5o C, 1.5h NH3 (gas) rt, 30min91%NMM, DMFr.t.33%1.1.2混合酸酐法 (二)羰基二咪唑:应用羰基二咪唑(CDI)与羧酸反应得到活性较高的酰基咪唑，许多酰基咪唑有一定的稳定性，有时可以分离出来。
酰胺合成方法总结
酰胺合成方法总结上图是笔者以前做过的非常类似的几个关于酰胺缩合反应的例子，之所以举其为例，是因为其结构的类似性，但方法不同。
一般说来，酰胺缩合反应是相对简单的有机合成反应，但是其方法的广泛性是难点。
笔者将就缩合反应的方法做一个简单的总结，大家都耳熟能详的方法，笔者也就简单的一带而过。
关于药化合成中的反应类型，一篇JMC(J. Med. Chem., 2011, 54,3451-3479)曾做过详细的分析，样本来自2008年GSK,Pfizer, AstraZeneca的139篇论文中所有的反应类型，其中应用最多的是酰胺键的形成，占到所有反应的16%。
无独有偶，另一篇JMC(J.Med. Chem., 2016, 59, 4443-44458)对1984年和2014年的文献数据进行了分析对比，发现2014年反应频率最高的是酰胺键的形成，约占到全部反应数的50%左右(图1)。
酰胺化是有机合成中最基本，也是最重要的合成方法之一。
合成酰胺的通用方法是先活化羧基，然后再与胺反应得到酰胺。
氨或胺与酸酐的酰化反应：酸酐与酰卤类似，亦能作胺的酰化剂，但酸酐的活性比相应的酰卤弱，因此其胺的反应速度比酰卤慢，反应可被酸催化，常用的催化剂为硫酸、过氧酸等，而最近发现LiCl为一高效的催化剂。
伯胺、仲胺均能与乙酐顺利反应，但脂肪族伯胺与乙酐反应往往生成N-乙酰化及N,N-二乙酰化的混合物，两者的比例与伯胺的结构有关。
当结构为RCH2NH2的伯胺乙酰化时，主要生成N,N-二乙酰化产物；当结构为RR1CHNH2的伯胺乙酰化时，则生N-乙酰化的混合物。
结构为RR1R2CNH2的伯胺乙酰化时，仅得N-乙酰化产物。
氨酯交换合成酰胺：一般酯的氨解通过氨的醇溶液或氨水来进行。
氨的醇溶剂氨解反应可通过加入适量的甲醇钠催化，用氨水直接氨解一般需要加热(当该反应温度到100度时，一定要用高压釜做这一反应)，这类反应一般可以通过硫酸铜来进行催化。
(整理)羧酸与胺的缩合酰化反应
羧酸与胺的缩合酰化反应王露化工与制药专业 1105班学号110150151指导教师刘雪凌老师摘要合成是制药的基本方法，也是很重要的方法，人类对药物的需求很大，要不断的创新、研发新药，合成是其中必不可少的方法，本文介绍了常见合成酰胺的方法，合成酰胺通用的方法是先活化羧基，然后再与胺反应得到酰胺。
其中羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法【5】。
这一反应是一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。
除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏【1】。
关键词：合成酰化活化前言药物对于我们任何一个人来说都不陌生，而且离不开。
现在药物的种类有很多，但还是有一些疾病无法治疗，所以我们需要不断的研发新药，而合成又是制药的基本领域和方法，所以我们需要学习、了解具体的合成方法【3】。
常见合成酰胺的方法➢羧酸与胺的缩合酰化反应➢氨或胺与酰卤的酰化反应➢氨或胺与酸酐的酰化反应➢其他缩合方法➢酯交换为酰胺➢氰基转化为酰胺羧酸与胺的缩合酰化反应1羧酸和胺的直接缩合反应羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法: 这一反应是一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。
除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。
例如将a-羟基乙酸及苄胺于90℃共热，并蒸出生成的水及过量的苄胺，则生成a-羟基乙酰基苄胺【7】:90o C1.1混合酸酐法1.1.1混合酸酐法（一）氯甲酸酯法:主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐,而后再与胺反应得到相应的酰胺。
这一反应如果酸的a-位位阻大或者连有吸电子基团，有时会停留在混合酸酐这一步。
但加热可以促使其反应；这一反应也可用于无取代酰胺的合成。
ClCOOEt, NEt3 CHCl3, -20~5o C, 1.5h NH3 (gas) rt, 30min91%NMM, DMFr.t.33%1.1.2混合酸酐法 (二)羰基二咪唑:应用羰基二咪唑(CDI)与羧酸反应得到活性较高的酰基咪唑，许多酰基咪唑有一定的稳定性，有时可以分离出来。
有机化学中的酰胺与酰胺类化合物
有机化学中的酰胺与酰胺类化合物酰胺是一类重要的有机化合物，由酰基与氨基通过缩合反应而得。
在有机合成中，酰胺及其衍生物广泛应用于药物、农药、染料等领域。
本文将介绍酰胺的基本结构和性质、制备方法、应用以及一些相关化合物的特点。
一、酰胺的基本结构和性质酰胺的一般结构可表示为RCONH₂，其中R代表酰基。
酰胺的酰基可以是脂肪酸根、芳香酸根或其他有机官能团，根据酰基的不同，酰胺的性质也会有所不同。
酰胺分子中的酰基与氨基通过共价键连接，使得酰胺具有较强的分子内氢键作用力。
这种分子内氢键使得酰胺具有较高的沸点和溶解度，常见的酰胺如乙酰胺、丙酰胺等是无色结晶性固体。
二、酰胺的制备方法常用的酰胺制备方法有以下几种：1. 热胺法：将酰氯与氨水或胺类反应，生成酰胺。
反应条件可通过加热、催化或溶剂改变，得到不同的产物。
2. 缩合反应：酰胺也可通过酸催化的缩合反应制备。
将酰基与胺类在酸性或碱性条件下反应，生成酰胺。
3. 亲核取代反应：酰胺可由酮或酸酐与胺基发生亲核取代反应，生成酰胺。
以上是常见的酰胺制备方法，根据不同的实际需求和反应物条件，可以选择合适的方法来合成目标酰胺。
三、酰胺的应用酰胺及其衍生物在医药、农药和染料等领域具有广泛的应用。
1. 药物领域：许多药物分子中都含有酰胺结构，通过合成酰胺类化合物，可以获得具有特定生物活性的药物分子。
例如，头孢菌素类抗生素、抗癌药、镇痛药等。
2. 农药领域：酰胺类化合物也在农药的合成中发挥着重要作用。
常见的肉毒杆菌酰胺类农药、杀虫剂等都是酰胺类化合物。
3. 染料领域：酰胺类染料具有良好的染色性能和稳定性，广泛应用于纺织工业等领域。
四、酰胺类化合物的特点除了酰胺之外，还存在一些酰胺类化合物，它们在有机合成和应用中也具有重要的地位。
1. 酰亚胺：酰亚胺是酰胺中酰基与亚胺基缩合而成的化合物。
酰亚胺有较好的电子以及空间特性，广泛应用于金属催化反应和不对称合成中。
2. 酰胺酯：酰胺酯是酯与酰胺缩合而成的化合物。
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羧酸与胺的缩合酰化反应王露化工与制药专业 1105班学号110150151指导教师刘雪凌老师摘要合成是制药的基本方法，也是很重要的方法，人类对药物的需求很大，要不断的创新、研发新药，合成是其中必不可少的方法，本文介绍了常见合成酰胺的方法，合成酰胺通用的方法是先活化羧基，然后再与胺反应得到酰胺。
其中羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法【5】。
这一反应是一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。
除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏【1】。
关键词：合成酰化活化前言药物对于我们任何一个人来说都不陌生，而且离不开。
现在药物的种类有很多，但还是有一些疾病无法治疗，所以我们需要不断的研发新药，而合成又是制药的基本领域和方法，所以我们需要学习、了解具体的合成方法【3】。
常见合成酰胺的方法➢羧酸与胺的缩合酰化反应➢氨或胺与酰卤的酰化反应➢氨或胺与酸酐的酰化反应➢其他缩合方法➢酯交换为酰胺➢氰基转化为酰胺羧酸与胺的缩合酰化反应1羧酸和胺的直接缩合反应羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法: 这一反应是一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。
除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。
例如将a-羟基乙酸及苄胺于90℃共热，并蒸出生成的水及过量的苄胺，则生成a-羟基乙酰基苄胺【7】:90o C1.1混合酸酐法1.1.1混合酸酐法（一）氯甲酸酯法:主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐,而后再与胺反应得到相应的酰胺。
这一反应如果酸的a-位位阻大或者连有吸电子基团，有时会停留在混合酸酐这一步。
但加热可以促使其反应；这一反应也可用于无取代酰胺的合成。
ClCOOEt, NEt3 CHCl3, -20~5o C, 1.5h NH3 (gas) rt, 30min91%NMM, DMFr.t.33%1.1.2混合酸酐法 (二)羰基二咪唑:应用羰基二咪唑(CDI)与羧酸反应得到活性较高的酰基咪唑，许多酰基咪唑有一定的稳定性，有时可以分离出来。
合成酰胺键的一般方法
合成酰胺键的一般方法刚才浏览帖子，看到有人问如何合成酰胺键。
由于本人博士论文是做多肽合成的，所以有一些经验。
现将我的博士论文关于如何合成酰胺键的一段贴过来，希望能对即将从事多肽合成的人有些用。
本帖原创，转载请注明出处。
在这里我们简单介绍一下多肽化学合成的方法以及常用的多肽缩合试剂。
1、酰卤法最常用的是酰氯，一般的操作方法是将羧酸与SOCl2或者(COCl)2反应生成酰氯，然后与游离的氨基反应生成酰胺键。
催化量的DMF可以促进酰氯的生成，而DMAP可以促进酰氯和氨基的反应。
该方法的优点是活性高，可以与大位阻的氨基反应；缺点是在酸性条件下形成酰氯，很多对酸敏感的基团承受不了，还有就是产物比较容易消旋。
为了克服第一个缺点，人们发展了用氰脲酰氯（2, 4, 6-三氯-1, 3, 5-三嗪）/TEA或者PPh3/CCl4条件形成酰氯，第二个缺点可用酰氟代替酰氯加以克服。
2、混合酸酐法氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯是最常用的生成混酐的试剂。
它是利用羧酸羰基的亲电性高于碳酸羰基，从而使氨基选择性的进攻羧酸羰基形成酰胺键。
混酐法具有反应速度快，产物纯度较高等优点，但由于混酐的活性很高，极不稳定，要求反应在低温无水条件下进行，产品也容易出现消旋现象。
3、活化酯法常见的活化酯有硝基苯酯，2, 4, 6-三氯苯酯，五氯苯酯，五氟苯酯（PfOH），N-羟基琥珀酰亚胺（HOSu）酯和N-羟基苯并三唑酯（HOBt）等。
一般的操作步骤是先制备并分离得到活化酯，再与氨基反应生成酰胺键。
由于活化酯活性较酰氯和酸酐低，可以极大地抑制消旋现象，并能在加热的条件下反应。
4、酰基迭氮法一般是用酰肼与亚硝酸钠反应制成酰基迭氮，然后与氨基反应形成酰胺键。
优点是迭氮法引起的消旋程度较小，比活化酯法效率更高，但是，酰基迭氮中间体不稳定，产生的迭氮酸有毒，而且制备步骤繁琐。
Shioiri 等人发展的DPPA可以与羧酸现场生成酰基迭氮，很好地解决了酰基迭氮制备的问题，得到广泛的运用。
(整理)羧酸与胺的缩合酰化反应
羧酸与胺的缩合酰化反应王露化工与制药专业 1105班学号110150151指导教师刘雪凌老师摘要合成是制药的基本方法，也是很重要的方法，人类对药物的需求很大，要不断的创新、研发新药，合成是其中必不可少的方法，本文介绍了常见合成酰胺的方法，合成酰胺通用的方法是先活化羧基，然后再与胺反应得到酰胺。
其中羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法【5】。
这一反应是一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。
除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏【1】。
关键词：合成酰化活化前言药物对于我们任何一个人来说都不陌生，而且离不开。
现在药物的种类有很多，但还是有一些疾病无法治疗，所以我们需要不断的研发新药，而合成又是制药的基本领域和方法，所以我们需要学习、了解具体的合成方法【3】。
常见合成酰胺的方法➢羧酸与胺的缩合酰化反应➢氨或胺与酰卤的酰化反应➢氨或胺与酸酐的酰化反应➢其他缩合方法➢酯交换为酰胺➢氰基转化为酰胺羧酸与胺的缩合酰化反应1羧酸和胺的直接缩合反应羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法: 这一反应是一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。
除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。
例如将a-羟基乙酸及苄胺于90℃共热，并蒸出生成的水及过量的苄胺，则生成a-羟基乙酰基苄胺【7】:90o C1.1混合酸酐法1.1.1混合酸酐法（一）氯甲酸酯法:主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐,而后再与胺反应得到相应的酰胺。
这一反应如果酸的a-位位阻大或者连有吸电子基团，有时会停留在混合酸酐这一步。
但加热可以促使其反应；这一反应也可用于无取代酰胺的合成。
ClCOOEt, NEt3 CHCl3, -20~5o C, 1.5h NH3 (gas) rt, 30min91%NMM, DMFr.t.33%1.1.2混合酸酐法 (二)羰基二咪唑:应用羰基二咪唑(CDI)与羧酸反应得到活性较高的酰基咪唑，许多酰基咪唑有一定的稳定性，有时可以分离出来。
常用的酰胺合成方法
此类较好的离去基团还有：对甲基苯磺酸酯（OTs）、对溴苯磺酸酯（OBs）、 对硝基苯磺酸酯（ONs）、甲磺酸酯（OMs）。
2）用酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐，再和胺反应得到酰胺。
Cbz N H COOH Boc2O Cbz N H O O O O NH4HCO3 or NH3 Cbz N H NH 2 O
副产物水溶性：1<2<3
EDC 反应机理：
O HN C HN N N XO N C O R N H OH N N HOBt N R N H Path a N N O N O R R1NH2 O HN R1 R
N
Path a R O O H N N O O C
N DMAP
N C N N EDC
Path b
N
HN C N O R O
Path b N R
HN C N O O
HOBt (135)
HOBt(HOBT):1-羟基苯并三唑 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-ol
Prep-TLC: polar, Rf ~ 0.0
DMAP (123), strong MS signal
DIPEA: 二异丙基乙基胺
Et3N/DIPEA
盐类缩合剂
N N N N N+ N HATUBiblioteka -PF6Cl N+ N
-BF4
N N N O N+ N TCTU
-BF4
N
N O
N O
TBTU N N N O N N P+ N N
-BF6
O N
O N
N P N
PYBOP
HATU 反应机理
酰胺的合成
羧酸和胺的直接缩合反应
羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法: 这一反应是 一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中 生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。 除去水 的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。 例如将a-羟基乙酸及苄胺于90℃共热，并蒸出生成的 水及过量的苄胺，则生成a-羟基乙酰基苄胺:
TBSO
23OC, 3 hr 93%
HO
N(OMe)Me
O
O N H
7
混合酸酐法 (三)
磺酰氯：另一类常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸-磺 酸的混合酸酐，其与胺反应得到相应的酰胺。常用的磺酰 氯有甲烷磺酰氯（MsCl），对甲苯磺酰氯（TsCl）和对硝 基苯磺酰氯（NsCl）, 对硝基苯磺酰氯由于其吸电子性， 其与酸反应生成活性更高的混合酸酐，一般二级胺和三级 胺，甚至位阻很大的胺都能顺利反应。
20
鎓盐类的缩合剂法（一）
使用碳鎓盐缩合剂进行酰胺缩合，主要是通过分子内的 转移，一步得到相应的活性酯，以下以HATU的缩合反应 为例，说明其反应机理。
O
N
HO R
N
NN
ON
N
O
R
N R1 +
H
HOAt
R1 NH2
N
N
NN NO
R
O NO
O
O
NN
R +
N
N
O NN
intramolecular general base
N N
N DMAP
N 4-PPY
OH N
N N
HOBt
OH NN
N N
HOAt
O N OH O
HOSu
O N OH O
(整理)羧酸与胺的缩合酰化反应
羧酸与胺的缩合酰化反应王露化工与制药专业 1105班学号110150151指导教师刘雪凌老师摘要合成是制药的基本方法，也是很重要的方法，人类对药物的需求很大，要不断的创新、研发新药，合成是其中必不可少的方法，本文介绍了常见合成酰胺的方法，合成酰胺通用的方法是先活化羧基，然后再与胺反应得到酰胺。
其中羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法【5】。
这一反应是一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。
除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏【1】。
关键词：合成酰化活化前言药物对于我们任何一个人来说都不陌生，而且离不开。
现在药物的种类有很多，但还是有一些疾病无法治疗，所以我们需要不断的研发新药，而合成又是制药的基本领域和方法，所以我们需要学习、了解具体的合成方法【3】。
常见合成酰胺的方法➢羧酸与胺的缩合酰化反应➢氨或胺与酰卤的酰化反应➢氨或胺与酸酐的酰化反应➢其他缩合方法➢酯交换为酰胺➢氰基转化为酰胺羧酸与胺的缩合酰化反应1羧酸和胺的直接缩合反应羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法: 这一反应是一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。
除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。
例如将a-羟基乙酸及苄胺于90℃共热，并蒸出生成的水及过量的苄胺，则生成a-羟基乙酰基苄胺【7】:90o C1.1混合酸酐法1.1.1混合酸酐法（一）氯甲酸酯法:主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐,而后再与胺反应得到相应的酰胺。
这一反应如果酸的a-位位阻大或者连有吸电子基团，有时会停留在混合酸酐这一步。
但加热可以促使其反应；这一反应也可用于无取代酰胺的合成。
ClCOOEt, NEt3 CHCl3, -20~5o C, 1.5h NH3 (gas) rt, 30min91%NMM, DMFr.t.33%1.1.2混合酸酐法 (二)羰基二咪唑:应用羰基二咪唑(CDI)与羧酸反应得到活性较高的酰基咪唑，许多酰基咪唑有一定的稳定性，有时可以分离出来。
酰胺缩合反应实验报告(3篇)
第1篇一、实验目的1. 熟悉酰胺缩合反应的基本原理和实验操作。
2. 掌握酰胺缩合反应的实验步骤和注意事项。
3. 通过实验，了解实验结果与理论计算结果的差异，提高实验操作技能。
二、实验原理酰胺缩合反应是指羧酸或其衍生物与胺类化合物在催化剂或特定条件下发生缩合反应，生成酰胺化合物的过程。
本实验采用活性酯法，利用氯甲酸乙酯或异丁酯活化羧基，与胺反应得到相应的酰胺。
三、实验仪器与试剂1. 仪器：反应瓶、磁力搅拌器、分液漏斗、旋转蒸发仪、真空泵、红外光谱仪、核磁共振波谱仪等。
2. 试剂：羧酸（如苯甲酸）、胺（如苄胺）、氯甲酸乙酯、异丁酯、活性炭、无水乙醇、无水硫酸钠、碳酸钠、苯、甲苯、氢氧化钠、盐酸等。
四、实验步骤1. 准备反应物：称取一定量的羧酸和胺，置于反应瓶中。
2. 活化羧基：向反应瓶中加入适量的氯甲酸乙酯或异丁酯，搅拌混合。
3. 缩合反应：在搅拌下，将活化后的羧酸与胺反应，控制反应温度和时间。
4. 后处理：反应完成后，将反应液倒入分液漏斗中，加入适量的碳酸钠溶液，萃取有机层。
5. 干燥：将有机层进行干燥处理，去除水分。
6. 纯化：通过旋转蒸发仪去除溶剂，得到粗产物。
7. 分析：对产物进行红外光谱和核磁共振波谱分析，确定产物的结构。
五、实验结果与讨论1. 实验结果：通过实验，成功合成了目标酰胺化合物，产率较高。
2. 结果讨论：实验结果表明，活性酯法在酰胺缩合反应中具有较好的效果。
在实验过程中，应注意以下事项：（1）反应温度和时间：反应温度和时间对产率有较大影响，应根据具体情况进行调整。
（2）反应物比例：羧酸与胺的比例对产率有较大影响，应根据具体情况进行调整。
（3）溶剂选择：选择合适的溶剂有利于提高产率，本实验中选用无水乙醇作为溶剂。
（4）催化剂选择：催化剂对反应速度和产率有较大影响，本实验中未使用催化剂。
六、实验总结1. 通过本次实验，掌握了酰胺缩合反应的基本原理和实验操作。
2. 了解实验结果与理论计算结果的差异，提高了实验操作技能。
酰胺的合成.
经典化学合成反应标准操作酰胺及酰亚胺的合成目录1. 前言 (2)2. 羧酸与胺的缩合酰化反应 (2)2.1活性酯法 (2)2.1.1应用氯甲酸乙酯或异丁酯活性酯法合成酰胺示例 (4)2.1.2应用氯甲酸乙酯或异丁酯活性酯法合成伯酰胺示例 (4)2.1.3应用羰基二咪唑合成Weinreb酰胺示例 (5)2.1.4应用的磺酰氯合成酰胺示例 (5)2.1.5应用Boc酸酐合成伯酰胺示例 (6)2.2碳二亚胺类缩合剂法 (6)2.2.1应用DCC缩合法合成酰胺示例 (8)2.2.2应用DIC缩合法合成酰胺示例 (9)2.2.3应用EDC缩合法合成酰胺示例一（二氯甲烷为溶剂） (9)2.2.4应用EDC缩合法合成酰胺示例二（DMF为溶剂） (10)2.3 鎓盐类的缩合剂法 (10)2.3.1应用HATU/TBTU为缩合剂合成酰胺示例 (12)2.3.2应用BOP为缩合剂合成酰胺示例 (13)2.3.3应用PyBOP为缩合剂合成酰胺示例一（常规） (13)2.3.4应用PyBOP为缩合剂合成酰胺示例二（用于合成伯酰胺） (14)2.4 有机磷类缩合剂 (14)2.4.1应用DPP-Cl为缩合剂合成酰胺示例 (15)2.4.2应用DPPA为缩合剂合成酰胺示例 (15)2.4.3应用BOP-Cl为缩合剂合成酰胺示例 (16)2.5.1应用三苯基磷-多卤代甲烷合成酰胺示例 (17)2.5.2应用三苯基磷-六氯丙酮合成酰胺示例 (17)2.5.3应用三苯基磷-NBS合成酰胺示例 (18)3. 氨或胺与酰卤的酰化反应 (18)3.1酰卤的制备示例 (19)3.5.1应用二氯亚砜合成酰氯示例 (19)3.5.2用草酰氯合成酰氯示例 (20)3.5.3用三氯均三嗪合成酰氯示例 (20)3.5.4用三氟均三嗪合成酰氟示例 (21)3.1应用酰卤的合成酰胺 (21)3.5.1应用酰氯合成酰胺示例（有机碱） (21)3.5.2应用酰氯合成酰胺示例（无机碱） (21)3.5.3应用酰氟合成酰胺示例 (23)4. 氨或胺与酸酐的酰化反应 (23)4.2酸酐合成酰胺示例 (24)5. 其他缩合方法 (24)1. 前言酰胺化是有机合成中最基本，也是最重要的合成方法之一。
酰胺的合成.
经典化学合成反应标准操作酰胺及酰亚胺的合成目录1. 前言 (2)2. 羧酸与胺的缩合酰化反应 (2)2.1活性酯法 (2)2.1.1应用氯甲酸乙酯或异丁酯活性酯法合成酰胺示例 (4)2.1.2应用氯甲酸乙酯或异丁酯活性酯法合成伯酰胺示例 (4)2.1.3应用羰基二咪唑合成Weinreb酰胺示例 (5)2.1.4应用的磺酰氯合成酰胺示例 (5)2.1.5应用Boc酸酐合成伯酰胺示例 (6)2.2碳二亚胺类缩合剂法 (6)2.2.1应用DCC缩合法合成酰胺示例 (8)2.2.2应用DIC缩合法合成酰胺示例 (9)2.2.3应用EDC缩合法合成酰胺示例一（二氯甲烷为溶剂） (9)2.2.4应用EDC缩合法合成酰胺示例二（DMF为溶剂） (10)2.3 鎓盐类的缩合剂法 (10)2.3.1应用HATU/TBTU为缩合剂合成酰胺示例 (12)2.3.2应用BOP为缩合剂合成酰胺示例 (13)2.3.3应用PyBOP为缩合剂合成酰胺示例一（常规） (13)2.3.4应用PyBOP为缩合剂合成酰胺示例二（用于合成伯酰胺） (14)2.4 有机磷类缩合剂 (14)2.4.1应用DPP-Cl为缩合剂合成酰胺示例 (15)2.4.2应用DPPA为缩合剂合成酰胺示例 (15)2.4.3应用BOP-Cl为缩合剂合成酰胺示例 (16)2.5.1应用三苯基磷-多卤代甲烷合成酰胺示例 (17)2.5.2应用三苯基磷-六氯丙酮合成酰胺示例 (17)2.5.3应用三苯基磷-NBS合成酰胺示例 (18)3. 氨或胺与酰卤的酰化反应 (18)3.1酰卤的制备示例 (19)3.5.1应用二氯亚砜合成酰氯示例 (19)3.5.2用草酰氯合成酰氯示例 (20)3.5.3用三氯均三嗪合成酰氯示例 (20)3.5.4用三氟均三嗪合成酰氟示例 (21)3.1应用酰卤的合成酰胺 (21)3.5.1应用酰氯合成酰胺示例（有机碱） (21)3.5.2应用酰氯合成酰胺示例（无机碱） (21)3.5.3应用酰氟合成酰胺示例 (23)4. 氨或胺与酸酐的酰化反应 (23)4.2酸酐合成酰胺示例 (24)5. 其他缩合方法 (24)1. 前言酰胺化是有机合成中最基本，也是最重要的合成方法之一。
羧酸与胺的缩合酰化反应
酰胺的合成常见合成酰胺的方法➢羧酸与胺的缩合酰化反应➢氨或胺与酰卤的酰化反应➢氨或胺与酸酐的酰化反应➢其他缩合方法➢酯交换为酰胺➢氰基转化为酰胺第一部分:羧酸与胺的缩合酰化反应羧酸和胺的直接缩合反应羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法: 这一反应是一个平衡反应,采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水,均有利于平衡向产物方向转移. 除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏.例如将a-羟基乙酸与苄胺于90℃共热,并蒸出生成的水与过量的苄胺,则生成a-羟基乙酰基苄胺:混合酸酐法<一>氯甲酸酯法:主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐,而后再与胺反应得到相应的酰胺.这一反应如果酸的a-位位阻大或者连有吸电子基团,有时会停留在混合酸酐这一步.但加热可以促使其反应；这一反应也可用于无取代酰胺的合成.混合酸酐法<二>羰基二咪唑:应用羰基二咪唑<CDI>与羧酸反应得到活性较高的酰基咪唑,许多酰基咪唑有一定的稳定性,有时可以分离出来.但一般来说其不用分离,反应液直接与胺一锅反应制备相应的酰胺；文献报道羰基二咪唑与三氟甲磺酸甲酯反应得到的二甲基化的三氟甲磺酸盐<CBMIT>的缩合性能更好.该类反应由于CDI或CBMIT会和过量的胺反应得到脲的副产物,因此其用量一定要严格控制在1当量.最近有人发现应用CDI合成Weinreb 酰胺是一个较好的方法.混合酸酐法<三>磺酰氯：另一类常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸-磺酸的混合酸酐,其与胺反应得到相应的酰胺.常用的磺酰氯有甲烷磺酰氯〔MsCl〕,对甲苯磺酰氯〔TsCl〕和对硝基苯磺酰氯〔NsCl〕, 对硝基苯磺酰氯由于其吸电子性,其与酸反应生成活性更高的混合酸酐,一般二级胺和三级胺,甚至位阻很大的胺都能顺利反应.混合酸酐法<四>Boc酸酐:通过酸与Boc酸酐反应得到的混合酸酐与氨反应可得到相应的伯酰胺.碳二亚胺类缩合剂法〔一〕缩合剂:利用碳二亚胺类缩合剂缩合制备酰胺在药物合成中应用极为广泛,目前常用的缩合剂主要有三种：二环己基碳二亚胺<DCC>、二异丙基碳二亚胺<DIC>和1-<3-二甲胺基丙基>-3-乙基碳二亚胺<EDCI>.使用该类的缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂,如4-N,N-二甲基吡啶〔DMAP〕、1-羟基苯并三氮唑<HOBt>等等,其主要由于在反应的第一阶段酸对碳二亚胺的加成中间体其并不稳定,若不用酰化催化剂转化为相应的活性酯或活性酰胺,其自身会通过重排成相应的稳定的脲的副产物<Path b>.碳二亚胺类缩合剂法〔二〕缩合活化剂:常用的缩合活化剂有以下几种,目前4-N,N-二甲基吡啶〔DMAP〕已被广泛应用于催化各种酰化反应.有时在用DMAP催化效果不好时,可采用4-PPY,据相关文献报道其催化能力要比DMAP高千倍左右.三个常用的缩合剂的比较在三个常用的缩合剂中,DCC和DIC的价格较为便宜.一般DCC和DMAP合用,使用DCC 有一个最大的缺点就是反应的另一产物二环己基脲在一般的有机相溶解度很小但又都有一些微溶,因此通过一些常用的纯化方法,重结晶,柱层析等等很难将其除得很彻底；由于二环己基脲在乙醚中的溶解度相对要比其他溶剂小, 因此处理这类反应一般蒸掉反应溶剂后加入乙醚,滤掉大部分的二环己基脲后再进一步处理.DIC由于其产生的二异丙基脲在有一般的有机溶剂中溶解度较好,因此一般在组合化学的固相合成中用的较多.目前在药物化学中用的最多的是EDCI,其一个主要的特点就是其反应后的生成的脲是水溶性的,很容易被洗掉,一般EDCI与HOBt合用〔注意: 这一反应HOBt一般是缺不了的,否则有可能导致缩合产率太低〕.有时如果酸的a-位位阻大或者连有吸电子基团,反应会停留在活性酯这一步〔这一活性酯的质谱信号较强,可通过MS或LC-MS检测到〕.由于HOBt也是水溶性的,其使得反应的处理和纯化相对要容易.一般在这一缩合中要加入碱,特别当用胺或氨基酸的盐酸盐等缩合,常用的是加2-3当量的N-甲基吗啡啉或二异丙基乙胺〔DIEA, Hunig base〕, 缩合时以二氯甲烷为溶剂,若底物的溶解度不好,可用DMF作反应溶剂,再使用该方法进行.在使用该方法进行氨基酸缩合时,一般投料必须在零下20－30℃下进行,并在此温度下搅拌近一小时后再室温搅拌,否则其会引起氨基酸的消旋化.用DCC缩合法合成酰胺用DIC缩合法合成酰胺用EDC缩合法合成酰胺鎓盐类的缩合剂法〔一〕碳鎓盐类的缩合剂：近年来,许多盐缩合剂被相继开发出来用于酰胺的缩合反应,从盐的种类来分,主要有两类：一类是碳鎓盐,目前常用的为O-<7-氮杂苯并三氮唑-1-基>-二〔二甲胺基〕碳鎓六氟磷酸盐〔HATU〕、O-〔苯并三氮唑-1-基>-二〔二甲胺基〕碳鎓六氟磷酸盐〔HBTU〕、O-<5-氯苯并三氮唑-1-基>-二〔二甲胺基〕碳鎓六氟磷酸盐〔HCTU〕、O-〔苯并三氮唑-1-基>-二〔二甲胺基〕碳鎓四氟硼酸盐〔TBTU〕、O-<N-丁二酰亚胺基>-二〔二甲胺基〕碳鎓四氟硼酸盐〔TSTU〕、O-<N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亚胺>-二〔二甲胺基〕碳鎓四氟硼酸盐〔TNTU〕等.这些试剂性能与应用有一些区别：HATU 是活性最高的碳鎓盐类缩合剂,但由于它价格昂贵很少用于工业化生产,而且经常是在其它缩合剂效果不好时才用到它. HBTU 相对来说要经济的多,而且可以用于大多数缩合反应,然而其利较低的收率是限制用于大量生产的主要原因.HCTU活性较高,可以代替HA TU用于工业化生产,其高活性要归功于有更好活性的Cl-HOBt 中间体. TSTU 和TNTU 可以用于含水溶剂的酰胺化反应.若将HATU和HBTU的二甲胺基变为四氢吡咯基可以得到活性比它们更高的O-<7-氮杂苯并三氮唑-1-基>-二〔四氢吡咯基〕碳鎓六氟磷酸盐〔HAPyU〕、O-〔苯并三氮唑-1-基>-二〔四氢吡咯基〕碳鎓六氟磷酸盐〔HBPyU〕,但这些试剂的价格极其昂贵.使用碳鎓盐缩合剂进行酰胺缩合,主要是通过分子内的转移,一步得到相应的活性酯,以下以HATU的缩合反应为例,说明其反应机理.鎓盐类的缩合剂法〔二〕鏻鎓盐类的缩合剂：另一类为鏻鎓盐,最早的为苯并三氮唑-1-基氧-三〔二甲胺基〕鏻鎓六氟磷酸盐〔BOP〕试剂,该试剂由于产生致癌的六甲基磷酰胺〔HMPA〕副产物,因而近年来被活性更好的,不产生致癌的副产物的苯并三氮唑-1-基氧-三〔四氢吡咯基〕鏻鎓六氟磷酸盐〔PyBOP〕所代替.在鏻鎓盐类的缩合剂中PyBOP的是一个较为强的缩合剂,一般其他缩合剂缩合不好时常常用PyBOP可以得到更好的结果.比如PyBOP可用于将氨基酸与氯化铵缩合得到相应的氨基酰胺.最近有报道PyAOP的缩合剂具有更强的活性.用BOP为缩合剂合成酰胺:用PyBOP为缩合剂合成酰胺:有机磷类缩合剂多种磷酸酯和磷酰胺类缩合剂也被广泛应用于酰胺的缩合.如二苯基磷酰氯〔DPP-Cl〕、氰代磷酸二乙酯〔DECP〕、叠氮化磷酸二苯酯〔DPPA、硫代二甲基磷酰基叠氮〔MPTA〕、二〔2-氧-3-唑烷基〕磷酰氯〔BOP-Cl〕等.在这些磷酸酯和磷酰胺类缩合剂中,DECP常用于小量的多肽的合成,BOP-Cl特别适合与氨基酸的合成,其收率、消旋等都较好.但其缺点是,当胺的反应活性低时,常常得到酰化的唑烷. 另外,BOP-Cl 的溶解性较差,导致反应时间较长,有时会长达四五天,常用DMF做反应溶剂. 应用DPP-Cl为缩合剂合成酰胺：以下反应用DCC只有15%的收率, 但用DPP-Cl可以得到94%收率:用DPPA为缩合剂合成酰胺：用BOP-Cl为缩合剂合成酰胺：其它缩合剂三苯基磷-多卤代甲烷<Synth. Commun.1990, 1105>、三苯基磷-六氯丙酮<Tetrahedron Lett. 1997, 6489>、三苯基磷-NBS <Tetrahedron lett. 1997, 5359>等也可以用于酰胺的缩合.另外,当分子内有多个羧基存在时,有文献报道使用三〔2,6-二甲氧基苯基〕铋作缩合剂可选择性的将连接到伯碳原子上的羧基缩合为酰胺,而连接在仲碳和叔碳上的羧基则不反应.用三苯基磷-多卤代甲烷合成酰胺有报道用DMTMM为缩合剂, 反应可以在醇或水中反应:用三苯基磷-六氯丙酮合成酰胺用三苯基磷-NBS合成酰胺。
酰胺缩合反应机理
酰胺缩合反应机理
酰胺缩合反应机理
酰胺缩合反应是一种重要的有机合成反应，它是通过酰胺分子之间的缩合反应来形成新的化合物。
这种反应机理是通过酰胺分子中的羰基与氨基之间的亲核加成反应来实现的。
在酰胺缩合反应中，首先需要将酰胺分子中的羰基与氨基进行亲核加成反应，形成一个中间体。
这个中间体是一个酰胺酸，它包含了一个羧基和一个氨基。
这个中间体可以通过水解反应来形成酰胺。
在酰胺缩合反应中，酰胺酸中的羧基可以与另一个酰胺分子中的氨基进行亲核加成反应，形成一个新的酰胺分子。
这个反应需要在酸性条件下进行，因为酸性条件可以促进酰胺酸中的羧基质子化，从而增加其亲核性。
酰胺缩合反应的机理还可以通过酰胺分子中的羰基与氨基之间的缩合反应来实现。
在这种情况下，酰胺分子中的羰基会与氨基进行亲核加成反应，形成一个中间体。
这个中间体可以通过内部缩合反应来形成一个新的酰胺分子。
酰胺缩合反应是一种非常重要的有机合成反应，它可以用于合成各种不同类型的化合物。
这种反应机理非常简单，因此可以在实验室中进行。
此外，酰胺缩合反应还可以通过改变反应条件来控制反应的产物，从而实现有选择性的合成。
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• 由于酸酐一般不宜制备因而一般使用的并 不是太多。目前，常用的为乙酸酐和环二 酸酐如：环戊二酸酐、邻苯二甲酸酐等等， 当邻苯二甲酸酐的5，6位有强推电子或吸 电子的基团时，两个酸酐的反应活性并不 一样：
O MeO O 低温 O RNH2 MeO
O NHR OH O major MeO +
O OH NHR O minor
O O O N
O
O
N
PyBOP, HOBt, NH4Cl
N O
O Cl Cl
• 使用碳鎓盐缩合剂进行酰胺缩合，主要是 通过分子内的转移，一步得到相应的活性 酯，以下以HATU的缩合反应为例，说明其 反应机理。
O N N N N O N R1 NH2 N N N N N N O O R O N O N N N N R HO R O N H R1 + HOAt
鎓盐类的缩合剂法
• 近年来，许多盐缩合剂被相继开发出来用于酰胺 的缩合反应，从盐的种类来分，主要有两类，一 类是碳鎓盐，目前常用的为O-(7-氮杂苯并三氮唑 -1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐 （HATU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺 基）碳鎓六氟磷酸盐 （HBTU）、O-(5-氯苯并三 氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐 （HCTU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺 基）碳鎓四氟硼酸盐（TBTU）、O-(N-丁二酰亚 胺基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（TSTU）、 O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亚胺)-二（二 甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（TNTU）等。
O O + R OH O
O N P N Cl
O Base O
O O O N O
R O P N O O R O N O O
BOP-Cl
• 另外，BOP-Cl 的溶解性较差，导致反应时 间较长，有时会长达四五天，常用DMF做 反应溶剂。
应用DPP-Cl为缩合剂合成酰胺示例
• 以下反应用DCC只有15%的收率, 但用 DPP-Cl可以得到94%收率。
• 酰氯主要通过二氯亚砜和三氯氧磷的制备，高沸 点的底物来说，二氯亚砜是最合适的试剂；一般 的酸在二氯亚砜回流数小时后，蒸掉过量二氯亚 砜及溶剂后，再用些甲苯带一下残余的二氯亚砜 即可用于下步反应。对低沸点的底物来说，则使 用三氯氧磷较为方便，主要由于低沸点很容易蒸 馏出来。对于a-氨基酸，由于相应的酰氯在加热 会分解，因而一般不通过二氯亚砜和三氯氧磷的 制备。当分子中有对酸敏感的官能团存在时，无 法使用二氯亚砜，一般采用等当量的草酰氯和碱， 一锅发生酰氯再直接用于下步反应，最近也有文 献报道应用三氯均三嗪在碱存在下可一锅将酸转 化为酰氯。
• 酰氟要比酰氯稳定的，其对水和其他亲核 试剂都较为稳定，其可通过三氟均三嗪在 吡啶的存在下制备。并可以通过层析分离 出来。酰氟对水和其他亲核试剂，易于保 存和使用方便，我们有时可以利用它进行 酰胺类化合物库的合成。
• 对于一些位阻较大活性很低的芳胺，往往 即使用酰氯也有可能不发生反应，此时我 们需要加入催化剂如DMAP等，有时也可不 加任何碱直接由胺和酰氯高温回流反应得 到酰胺。
Ph2PCl (DPP-Cl) COOH Et3N, AcOEt, -10oC
O O
O P
Ph Ph
Ph
NH2
O N H
Ph
Et3N, rt, 12 h
Synthesis 1980, 385
其它缩合剂
• 三苯基磷-多卤代甲烷、三苯基磷-六氯丙酮、 三苯基磷-NBS等也可以用于酰胺的缩合。 另外，当分子内有多个羧基存在时，有文 献报道使用三（2，6-二甲氧基苯基）铋作 缩合剂可选择性的将连接到伯碳原子上的 羧基缩合为酰胺，而连接在仲碳和叔碳上 的羧基则不反应。
-
N N PF6 N O N P N N
-
N N PF6 N N O N P N N
-
PF6
BOP
PyBOP
PyAOP
• 在鏻鎓盐类的缩合剂中PyBOP的是一个较 为强的缩合剂，一般其他缩合剂缩合不好 时常常用PyBOP可以得到更好的结果。比 如PyBOP可用于将氨基酸与氯化铵缩合得 到相应的氨基酰胺。最近有报道PyAOP的 缩合剂具有更强的活性。
O O2 N O 低温 O RNH2 O2N
O NHR OH O major O2N +
O OH NHR O minor
其他缩合方法
酰基叠氮 • 酰基叠氮也是一个较为温和的酰化试剂， 由于在反应时其不会引起光学活性物质的 消旋且对水及其他亲核试剂较为稳定，因 而常用于肽及化合物库的合成.但酰基叠氮 由于反应活性低，对于位阻大且亲核性低 的胺是不适用的。
oc HB N
N + H2N N
O NH2 isopentyl nitrite
Bo N cH
OH N H N N OH 56
HO
O
NH NH2
H N O
B NH
oc
Boc-Try-N2H3
HO 55
3-酰基 硫噻唑啉 酰基-2-硫噻唑啉 酰基
• 3-酰基-2-硫噻唑啉也是一个较为温和的酰 化试剂, 其对各类胺的反应选择性较好，同 时反应可以用乙醇作溶剂。该反应的一个 特点是一般3-酰基-2-硫噻唑啉是黄色的， 但反应完2-硫噻唑啉为无色，因此可以通过 黄色是否消失来跟踪反应
• 另一类为鏻鎓盐，最早的为苯并三氮唑-1基氧-三（二甲胺基）鏻鎓六氟磷酸盐 （BOP）试剂，该试剂由于产生致癌的六 甲基磷酰胺（HMPA）副产物，因而近年来 被活性更好的，不产生致癌的副产物的苯 并三氮唑-1-基氧-三（四氢吡咯基）鏻鎓六 氟磷酸盐 （PyBOP）所代替。
N N N O N P N N
CO2H +
∗
O PPh3, CBr4, NEt3 NH2 r.t., 15 min N H
∗
37
38
39 O R1NHR2 R N R2 R1 + Ph3P=O + HCX3
PPh3 +
CX4
RCO2H, Base Ph3PX . CX3 -HX
O R OPPh3. CX3
应用三苯基磷-NBS合成酰胺示例
O O general base catalysis enhances reactivity
有机磷类缩合剂
• 多种磷酸酯和磷酰胺类缩合剂也被广泛应 用于酰胺的缩合。如二苯基磷酰氯（DPPCl）、氰代磷酸二乙酯（DECP）、叠氮化 磷酸二苯酯（DPPA、硫代二甲基磷酰基叠 氮（MPTA）、 二（2-氧-3-唑烷基）磷酰 氯（BOP-Cl）等。
氨或胺与酸酐的酰化反应
• 酸酐与酰卤类似，亦能作胺的酰化剂，但酸酐的活性比相 应的酰卤弱，因此它的胺的反应速度比酰卤慢。 反应可 被酸催化， 常用的催化剂为硫酸、过氧酸等。 最近发现 LiCl为一高效的催化剂。伯胺、仲胺均能与乙酐顺利反应， 但脂肪族伯胺与乙酐以应往往生成N-乙酰化及N,N-二乙酰 化的混合物，两者的比例与伯胺的结构有关。 当结构为 RCH2NH2的伯胺乙酰化时，主要生成N,N-二乙酰化产物； 当结构为RR1CHNH2的伯胺乙酰化时，则生N-乙酰化的 混合物。 结构为RR1R2CNH2的伯胺乙酰化时， 仅得N乙酰化产物。
Ph Ph
O P Cl
EtO EtO
O P CN PhO PhO
O P N3
S P N3 O
O
O N P N Cl
O O
DPP-Cl
DECP
DPPA
MPTA Crystalline, stable
BOP-Cl
synth. Commmun. 1993,23, 349
• 在这些磷酸酯和磷酰胺类缩合剂中，DECP 常用于小量的多肽的合成， BOP-Cl特别适 合与氨基酸的合成，其收率、消旋等都较 好，但其缺点是，当胺的反应活性低时， 常常得到酰化的唑烷
N
HBPyU
TBTU
TSTU
TNTU
• 这些试剂性能及应用有一些区别：HATU 是活性 最高的碳鎓盐类缩合剂，但由于它价格昂贵很少 用于工业化生产，而且经常是在其它缩合剂效果 不好时才用到它。 HBTU 相对来说要经济的多， 而且可以用于大多数缩合反应，然而其较低的收 率是限制用于大量生产的主要原因。HCTU活性 较高，可以代替HATU用于工业化生产，其高活 性要归功于有更好活性的Cl-HOBt 中间体。 TSTU 和 TNTU 可以用于含水溶剂的酰胺化反应。 若将HATU和HBTU的二甲胺基变为四氢吡咯基可 以得到活性比它们更高的O-(7-氮杂苯并三氮唑-1基)-二（四氢吡咯基）碳鎓六氟磷酸盐 （HAPyU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（四氢吡 咯基）碳鎓六氟磷酸盐（HBPyU）,但这些试剂 的价格极其昂贵。
HO NBS Ph3P Ph3PBr O N O RCOOH -NHS Ph3P O 40 O R Br pyridine -25'C
NH2 HN HO 41
O
氨或胺与酰卤的酰化反应
• 酰卤(酰氯、酰溴和酰氟)与氨或胺作用是合成酰胺的最简 便的方法。 通过酰氯、酰溴与脂肪族、芳香族胺均可迅 速酰化，以较高的产率生成酰胺。但酰氟对水和其他亲核 试剂较为稳定。一般酰氯、酰溴与胺反应是放热的，有时 甚至极为激烈，因此通常在冰冷却下进行反应，亦可使用 一定量的溶剂以减缓反应速度。 常用溶剂为二氯乙烷、 乙醚、四氯化碳、甲苯等。 由于反应中生成的卤化氢， 因此需要用碱除去卤化氢，以防止其与胺成盐。有机碱和 无机碱均可用于此类反应，常用的有机碱有三乙胺、吡啶 等，常用的无机碱有Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, NaOH, KOH等。在研究中我们发现，许多反应用无机碱反应更干 净且容易处理。
N N N N O N N HATU
-PF 6