第36卷第24期2020年12月Vol.36 No.24Dec. 2020甘肃科技
Gansu Science and Technology
异烟#片仿制药质量研究和参比制剂的选择
刘小燕！，王 娟！，张晓明！，常 琦！，张义福",杨平荣！
（1.甘肃省药品检验研究院，甘肃兰州730070；2.甘肃中医药大学，甘肃 兰州730000）
摘要：公路对社会经济的发展有着重要作用，如果建设部门能够提高路面建设质量，那就可以为社会经济的快速
发展提供保障％而当前对沥青路面使用质量影响最大的因素就是高温，一旦沥青路面高温稳定性受到破坏，那就会
出现路面车辙，影响道路的后期使用％为此主要就提高沥青路面高温稳定性的｛施进行探讨，希望可以为相关部门
提供帮助%
关键词：异烟耕片；仿制药；质量标准;参比制剂；溶出度；有关物质
中图分类号：R944.4
仿制药质量的差异直接影响群众用药的安全
性和有性％为整体提 药品质量，《国家
药 “ ” 》明确提出 面提高 I
药质量作为一项重要 叫 ，化学 4-
，是 中的 药％本品分子
量小137.14，口服后几乎完全吸收，生物利用度达
90%叫 571个，涉及生产
企业 331 个，有 500mg300mg,100mg,50mg 四个规格,
为 100mg。 289 一叫
截至3月13日， 剂备案记录共52
， 24 % 有 12 一
性 ， 一 性 的有 6 ， 8
受理号，包括100mg6个，300mg2个%目前，均已纳
入《中 药 》％ 者以 为例，
对 药体外质量研究进行了总结分析，
并对 剂的择提出建议，期望对 药
质量一致性评价提供考％
1品种概况
根据美国儿童健康和人类发展研究所
（NICHD）和美国 FDA BCS（2011 年）分类4及 WHO
（2005年）的研究叫异烟腓为BCS I或BCS"类。报
道指出 不存在多种晶型冏。FDA和WHO指出，
经过长期的临床有效性验证， 可以通过
外溶出曲线的方法来评价与 剂的一致性，不
谢沐风老师关于溶出问题汇总
（2008.12 —— 2010.12）
1 问题一：
我的第一个仿制药属于小肠局部给药的降糖类药物，主药易溶于水，中性，且规格小于1mg/片。参比制剂国家标准中溶出度测定时采用pH5.8磷酸缓冲液100ml小杯法，转速为40转每分钟，30分钟溶出不得低于80%。参比制剂经测定在水、pH5.8磷酸缓冲液和0.1N盐酸液中15分钟时溶出度为60%~70%，不符合免做溶出曲线的条件（15分钟溶出度必须大于85%）。自制品在相同条件下5分钟溶出60%、15分钟溶出达90%，比参比制剂溶出速度快很多，按照质量等同的原则，曲线必须与参比制剂一致，但是从药物作用机制来分析，本品通过抑制小肠α-糖苷酶，延缓糖尿病患者餐后葡萄糖吸收，从而预防餐后血糖升高，餐前服药时，应该是药物溶出越快起效越早，越有利于控制餐后血糖啊！请问在这种情况下是否必须比较参比制剂与自制品溶出曲线的一致性（f2）？另外本品用0.1N盐酸液溶出时采用参比制剂国家标准中溶出度检测方法检测时（荧光衍生-HPLC法）发现参比制剂和自制品的HPLC图谱中峰型很差，且结果波动特别大，请问一定要自己重新摸索检测方法绘制参比制剂和自制品的溶出曲线进行相似性比较吗？我们在试验研究过程中发现，峰型方面要求流动相和溶出液的pH值必须在5.8以上，每次配制流动相和溶出液时先按照药典标准方法配制，然后测定实际pH，如果低于5.8，则继续用磷酸氢二钾将pH值调至5.8以上，否则检测结果波动很大，无法进行统计，请问这种情况下必须做0.1N盐酸也的溶出曲线吗？
【建议】
尽可能进行多介质比较。如在某一介质中，参比制剂RSD较大，建议测定样品数增至12个单位。不建议省略掉某一介质的研究！
问题二：
我的第二个仿制药主药为碱性药物，在冷水中难溶，热水中微溶，0.1N盐酸液中易溶，口服生物利用度大于90%。该药在美国FDA药审中心口服固体制剂溶出曲线数据库中已有收载，其公布的法定溶出方法为桨法，pH6.8磷酸缓冲液1000ml，50转/分钟，溶出曲线取样时间点为10min、20mi、30min、45min。经检测其市售参比制剂，发现参比制剂在水、pH6.8磷酸缓冲液两种溶出介质中15分钟即可溶出100%，而在0.1N盐酸液中测定时发现溶出15分钟时6片平均溶出度约70%左右，且波动范围60%~80%，反复测试三次均是同样情况。从HPLC图谱中看，用水和pH6.8磷酸缓冲液测定时HPLC图谱主峰锐利，且为单峰，当改用0.1N盐酸液时主峰峰宽加大，主峰面积变小，且在主峰前面新出现一杂峰。从药片在溶出杯中测溶出时的崩散情况来看，无论是水、pH6.8磷酸缓冲液还是0.1N盐酸液，均能在5min左右完全崩散，参比制剂和自制品情况相同。请问谢沐风老师，这种情况下还需要做不同溶出介质中的溶出曲线比较吗？是否可以仅测定在水和pH6.8磷酸缓冲液中15分钟溶出度超过85%即可？是否需要摸索检测方法做0.1N盐酸液中的溶出曲线相似性比较？如果做水和pH6.8磷酸缓冲液中的溶出曲线比较，由于本品溶出速度很快，取样点该怎么设定，必须要1min、2min、3min、4min、5min、8min、10min、15min、30min、45min取样吗？
1 对美国FDA推荐的两个仿制药研发模板（原料药+制剂）解读与点评
—— 暨如何科学客观、准确理性地制订杂质控制策略
谢沐风
（上海市食品药品检验所 上海张衡路1500号 201203）
摘要：美国食品药品监督管理局属下的药品审评中心内的仿制药审评办公室于2006年推出了两个仿制药研发模板：原料药+速释口服固体制剂 和 原料药+缓控释口服固体制剂。作者通过解读和厘清其中的杂质控制策略，为我们提供了一条科学理性、准确客观的杂质研究思路。
关键词：FDA 仿制药研发模板 杂质控制策略 解读
自2013年11月和2015年5月在《中国医药工业杂志》相继发表“仿制药研发中有关物质研究思路之我见[1]”和“再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见[2]”文章后，收到大量同仁来电来函。在讨论交流“什么是客观科学的仿制药杂质研究思路”和“应如何正确理性地制订仿制药杂质控制策略”时，本人想到：美国食品药品监督管理局(FDA)属下的药品审评中心(CDER)内的仿制药审评办公室(OGD)于2006年推出的两个仿制药研发模板：原料药+速释口服固体制剂 和 原料药+缓控释口服固体制剂[3]。两模板十分经典、历经9年未有大的调整和更改。
经过细致阅读和理解，此两模板中阐述的杂质研究与控制策略与本人文章中所述同出一辙、相辅相成。由此，想到撰写一篇读书心得，力争通过具体案例让众人能更精准地、更科学地认知与接受这些观点。
2
1. 缓控释制剂
该模板很像目前国内的三类仿制药研发情形，即没有可参照的、公开的质量标准。只能通过测定原研制剂样品结果来推断。
1.1 杂质来源与特性
表1 杂质来源与特性
杂质 与原研制剂
的关系 来 源 与 特 性 是否需知晓
结构式 测定法
A 共有 水解生成的降解杂质、但为活性代谢产物；
在临床上无安全性问题；
原料药制成0天制剂和0天制剂在货架期内均有所增加 需 准确法
B 共有 工艺杂质 需 准确法
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制药行业的高科技在制剂上
作者：谢沐风
来源：《E药经理人》2014年第02期
仿制制剂研发最终目的是要达到与原研制剂在各种人群体内相同的血药浓度中具有一致的临床疗效。那么如何判断研制出的仿制制剂内在品质是否等同原研制剂呢？评价体系至关重要，而体系中的关键性检测指标更是重中之重。
在现今的中国，唯有国家检验检测机构制订出一套一针见血、切中要害的质量标准：即具备一套科学合理、客观准确的检测指标与评价体系，才能撬动和推动企业对产品进行深入研发，达到提升药品质量、增强临床疗效的最终目的。而“杂质”和“残留溶剂”并非标准中的关键性评价指标，充其量仅是一些锦上添花的指标。如我们将其奉为圭臬，就会剑走偏锋、甚至误入歧途。
那么，制药行业的高科技在哪里？答案是在制剂的配方与工艺上，在工业药剂学的各项参数上，这些绝对是高度的商业机密。这其中，对于口服固体制剂而言，溶出度试验才是最为核心的评价指标，尤其是仿制制剂多条溶出曲线与原研制剂是否一致的评价手段。因体外多条溶出曲线是制剂各要素（原料药特性、辅料特性、制剂工艺、制剂设备、制剂人员等）综合呈现于外在的一种数据化微观表达，是内在品质呈现于外在的一种表象、映射和载体，唯有把握住该要素，才能从根本上提升制剂的质量、提升临床有效性。
令人遗憾的是，在过去的二十多年、乃至现今，行业内的检验检测部门、国家审评部门等仍未能给予该项检测指标足够的重视和高度的关注。归根结底，笔者认为还是因我国多年来一直弱化制剂、片面强调合成的结果，导致真正理解和认知制剂重要性与难度的专业人员少之又少。很多人以偏概全地强调原料药，以为主成分结构式正确，含量100.0%，再把杂质和残留溶剂“抠”除，仿制制剂的质量与临床疗效就和原研制剂一致了。殊不知，药品的有效性，即药品在各种人群体内良好、有效的吸收才是临床疗效的根本。原研制剂经过缜密的研究和大量的临床试验验证已达到这一目标，而目前我国仿制制剂存在的问题就是部分药品对于部分患者（尤其中老年人群）在体内的释放与吸收不及原研制剂，未能达到目标血药浓度，成为了“安全无效”或“安全不怎么有效”的药物。这一论断在2012年1月20日，国务院下发的《关于印发国家药品安全“十二五”规划的通知》中首次给出了官方承认：部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距。
