体部立体定向放射治疗

体部立体定向放射治疗(SBRT)在早期不能手术切除的NSCLCl中运用进展

根据世界卫生组织（WHO）定期公布数据显示，肺癌发病率和死亡率呈逐年上升趋势，在许多发达国家包括我国已经列为男性发病率和死亡率最高的肿瘤，是女性发病率第四，死亡为第二位的肿瘤，2008年肺癌分别占总癌症发病率和病死率的13%和18%（1）。目前吸烟依然是导致肺癌的首要原因，然后依次废气（如PM2.5）、油烟和感染因素（2）。

肺癌组织学分类75%是非小细胞肺癌（NSCLCl）（3），大约10-15%的NSCLCl 患者为局部（Ⅰ期）肿瘤（4）。Ⅰ期NSCLCl标准化治疗方案是肺叶或全肺切除加区域淋巴结清扫，手术5年生存率达60-80%（5）。但是大多数患者诊断明确时常合并各种并发症，因此失去手术机会，以往应用常规放疗技术替代手术治疗NSCLCl疗效差且毒副作用大。过去十年里，立体定向全身放疗技术已成为一种广泛性应用于早期难治性肺癌患者的新技术，SBRT的实现方式包括：3D-CRT，IMRT,VMAT,X-刀，R-刀,Cyber-刀。大量国际性回顾性和前瞻性报告充分证实：采用不同剂量分割方式和技术的SBRT治疗肺癌有可行性强，安全性和疗效好等优点。

早期NSCLCl放疗和SBRT的发展

常规放疗杀灭肿瘤细胞的有效性和安全性是肿瘤靶区的总处方剂量、每日分割剂量和瘤器官照射剂量之间相互作用的结果。由于肺构造和呼吸动度大等原因，肺耐受性有限，每日分割越大晚期副反应越大，肿瘤体积越大正常组织照射体积越大，而且常规放疗靶区不仅包括可定义的肿瘤体积，还要考虑到肿瘤的运动、微观变化、患者体位和摆位误差等因素对靶区的影响。所以临床试验证实总剂量60-70GY，每次2GY的肺癌标准剂量分割方式是安全的，尽管（RTOG）#7301的研究（6）结果提示这种剂量下肿瘤的疗效甚微。

在SBRT出现之前，不能手术的早期NSCLCl通常单独采用常规外照射作为主要治疗手段，其疗效始终不如经报道的手术切除的患者的疗效。下面研究结果分别为常规放射治疗Ⅰ期NSCLC的疗效、常规放疗和立体定向放疗疗效比较。

SBRT在早期NSCLC中应用

遍布全球的研究中心得到一致结论，SBRT在早期NSLCC中应用中取得突出的成绩，几乎所有研究报道其局部控制率达85-95%（7）。Timmerman等（8）报道了RTOG0236的一项研究成果，这项研究成果是北美各学会间首次相互合作所进行的一项用SBRT治疗非小细胞肺癌的前瞻性研究，研究结果表明SBRT对原发肿瘤的3年控制率和局部控制率分别为97%和91%。与此同时，Baumann等（9）进行的一项针对欧洲白种人群的研究结果显示，应用SBRT治疗无法手术治疗的Ⅱ期肺癌患者3年局控率达92%，预计可延长其3年无进展生存率。有趣的是，一项报道认A为肿瘤大小影响控制率，存在肿瘤体积越小疗效越好、副作用越小的趋势（ⅠA比ⅠB）。夏廷毅等（10）对43例不可手术的Ⅰ和Ⅱ期NSCLC患者采用SBRT治疗，剂量分割为

5GY*10次，患者1、2、3年的局部控制率均为95%，总生存率分别为100%、91%和91%。

SBRT治疗早期NSCLC需要探讨的地方

1.SBRT缺乏治疗前准确的病理分期：Ⅰ和Ⅱ期NSCLC患者手术治疗不仅

可以完全切除病灶，而且原发灶和淋巴结病理分期明确，为术后辅助治疗提供依据。目前，尽管PET-CT是影像学分期的最佳手段，但其准确性仍低于病理学分期Carnochan等（11）对200例术前PET-CT分期为ⅠA的患者进行术后病理分期的结果显示，99例（49.5%）患者准确分期，59例（29.5%）患者降低分期，42例（21%）患者提高分期。2011NCCN NSCLC治疗指南提示Ⅰb期以上患者手术后切除后进行辅助化疗，生存率提高4-15%，因此SBRT缺乏治疗前病理分期，不能为对后面辅助治疗提供依据。

2.局控率评价较手术难：定义SBRT治疗后的肿瘤局部控制率非常困难，因为

我们很难判断真正的肿瘤死亡和放射后肺损伤的区别。很多患者治疗后出现肺纤维化可能被误认为复发。所以需要有经验的医生进行影像学判断（12）。虽然有时偶尔需要进行病理活检来明确病情，但PET对评价有争议的病例仍具有实际作用。

3.缺乏剂量分割标准和剂量控制：合理的剂量分割标准和剂量控制原则对疗效和预后

影响很大，而目前SBRT的实施缺乏有效的剂量控制原则。，McGarry等（13)开展了一项采用SBRT治疗Ⅰ期NSCLC的剂量递增研究，处方剂量在80%剂量曲线处，从24GY/次逐步升至72GY（24GY/次，2周内3次），局部失败率为21%，区域和远处转移为30%，小于48Gy患者局部失败率最高，大于48Gy的患者发生3级以上毒性反应。日本普遍采用12GY*4次和10GY*5次的处方剂量，而美国多采用20GY*3次，美国放射肿瘤学协作组和日本协作组对其进行分割和处方剂量，作多中心研究和评估。

4.放射性损伤：由SBRT引起的放射性损伤包括：放射性肺炎、肋骨骨折、胸壁疼

痛、肺不张、食道溃疡和瘘，前2者常见。据报道，SBRT治疗即使是采用非常高的剂量，出现3级及以上的毒性反应发生率不到3%（14）。精确治疗的实施和肺组织生理特性使得SBRT治疗毒副作用发生率低。许多患者治疗后CT出现肺部实变影（12），但其功能几乎不受影响，因为剩余的肺组织得到很好保护。这是因为肿瘤的位置与发生治疗相关风险和治疗相关疾病关系密切，Timmerman等报道：根据他们治疗中央型肺癌（定义为位于气管、支气管2cm内的肿瘤），此实验患者以Ⅱ期SBRT标准治疗方案60GY/3次（15）。在Ⅱ期实验，中央型肺癌患者治疗后46%患者2年出现严重毒性反应。相反，中央型肺癌通常予以安全性较高的低剂量（50GY/5次）治疗，其局部控制率和毒性反应均与高剂量治疗周围型肺癌

相似（16）。在一系列报道中，也许最引人注目的是放射性肺炎发生率，虽然很多肺癌患者通常有并发症，但是SBRT治疗相关性放射性肺炎发生率只有0-5%（17）。

Onishi等对来至14个中心的257例Ⅰ期NSCLC患者采用SBRT治疗，剂量分割为（18-75GY/1-22次），中位随访为38月，放射性肺炎大于2级出现率为

5.4%，所以患者的局部进展率为14%，局部复发率为8.4%，5年总生存率为70%。

结论：通过全世界专家的大量努力，建立统一规划的标准化SBRT治疗模式，是人们共同目标。SBRT目前已成为Ⅰ期不能手术的NSCLC的标准化治疗方，尤其周围型NSCLC，采用SBRT较为可定，但对于可手术NSCLC患者、中心型NSCLC以及孤立性转移灶治疗方式的选择仍存在争议。目前SBRT尚无指南，因此需要多中心合作，从而建立统一标准化治疗模式。

参考文献：

1.Jemal A,Bray F,Center MM et al(2011)Global cancer statistics.CA Cancer J Clin 61:69-90

2.Zhou W,Christiani DC (2011) East meets West: ethnic differences in eqidemiology and clinical behaviors of lung cancer between East Asians and Caucasians. Chin J Cancer 30:287-292

3.Hansen H(2009) Histopathology. In:Hansen H(ed) Lung cancer therapy annual, 6th edn. Informa Health Care, New York,pp 45-56

4.Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E(2010) Resection in stage Ⅰ/Ⅱ non-small cell lung cancer. In:Controversies in the treatment of lung cancer. J H (ed) Karger,Basel,Switzerland,pp71-77

5. Mark-A.Henderson,M.D.,Int J Radiat Oncol Biol Phys.Author

manuscript;available in PMC March 1）

6.Perez CA, Pajak TF, Rubin p et al (1987) Long-term observations of the patterms of failure in patients with unresectable non-oat cell carcinoma of the lung treated with definitive radiotherapy. Report by the Radiation Therapy Oncology Group. Cancer 59:1874-1881

7. Uematsu M, Shioda A, Tahara K et al(1998) Focal, high dose, and fractionated modified stereotactic radiationtherapy for lung carcinoma patirnts: a preliminary experience. Cancer 82:1062-1070

8. Timmerman R, Paulus R, Galvin J et al(2010) Stereotactic body radiation therapy for inoperable early stage lung cancer. JAMA 303:1070-1076