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氯吡格雷和华法林代谢相关基因多态性检测及临床引言药物治疗能够有效地帮助人们控制和预防各种疾病和症状。
然而，在药物治疗过程中，不同个体间的药物代谢差异可能会导致治疗效果不同和副作用的发生。
近年来，基因多态性检测已经成为了个体化药物治疗的重要手段。
本文将介绍氯吡格雷和华法林代谢相关基因多态性检测及其在临床实践中的应用。
氯吡格雷代谢相关基因氯吡格雷是一种抗血小板药物，用于预防和治疗血栓性疾病。
目前认为，氯吡格雷的代谢是通过CYP2C19酶完成的。
CYP2C19是一种细胞色素P450酶，在人体内负责代谢多种药物和内源性化合物。
CYP2C19的活性和表达受基因多态性的影响，从而导致不同个体之间的药物代谢差异。
近年来，研究发现，CYP2C19的基因多态性和氯吡格雷的治疗效果、耐受性以及副作用有密切关系。
由于CYP2C19酶的不同等级对药物代谢能力的影响不同，因此，人类的CYP2C19等级可以分为五个等级：极速代谢型（EM）、快速代谢型（PM）、中间代谢型（IM）、普通代谢型（NM）和低代谢型（UM）。
研究表明，患者CYP2C19的基因型与药物耐受性和毒副作用的发生密切相关。
华法林代谢相关基因华法林是一种口服抗凝药物，广泛应用于静脉血栓栓塞症、心房颤动、人工心脏瓣膜置换和深静脉血栓等临床情况。
然而，华法林的剂量需要个体化调整，以达到最佳的治疗效果。
华法林的代谢涉及到多个基因的共同作用。
其中，最重要的基因是CYP2C9和VKORC1基因。
CYP2C9是细胞色素P450酶之一，负责华法林的代谢。
CYP2C9的基因多态性也导致了华法林治疗效果的差异。
CYP2C9基因多态性分为三个等级：1、2和3，其中CYP2C91是正常基因，CYP2C92和CYP2C93是变异基因。
研究表明，CYP2C92和CYP2C93是华法林剂量减少和出血风险增加的主要风险因素。
VKORC1基因编码维生素K受体复合物1，是华法林的作用靶点。
VKORC1基因也存在多态性。
CYP2C9、CYP2C19基因多态性对抗凝药物华法林代谢及个体化用药影响研究摘要】目的：探讨CYP2C9、CYP2C19基因多态性对心脏瓣膜置换术后患者华法林代谢及个体化用药的影响。
方法：随机选取2012年1月～2015年1月期间我院收治的风湿性心脏病心脏瓣膜置换术后患者120例，均用PCR-荧光探针法对患者CYP2C9*3(A1075C)基因多态性进行检测，从而辅助临床指导患者个体化华法林的使用；检测CYP2C19*2（G681A）和CYP2C19*3（G636A）基因多态性，通过对患者基因分型检测，判定患者的华法林代谢速率类型，从而合理调整药物剂量，提高药物的有效性。
结果：CYP2C9、CYP2C19基因多态性对华法林血药浓度具有影响；PM、M与EM标准血药浓度比较，差异明显（P＜0.05），具有统计学意义。
结论：CYP2C9、CYP2C19基因多态性对个体华法林代谢存在一定影响，为提高患者个体用药效果提供参考与借鉴。
【关键词】CYP2C9；CYP2C19；基因多态性；血药浓度【中图分类号】R3 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2015）24-0015-02当前，随着临床研究的不断深入，基因学不断发展，个体化治疗在临床治疗上得到了更多的重视。
研究认为，在患者个体化用药中，基因指导发挥着重要的作用，可降低甚至避免治疗失败或不良反应[1]。
心脏瓣膜置换术后患者需长期服用抗凝药物华法林[2]，但华法林安全治疗窗窄，用药剂量上个体差异较大[3]，其中遗传因素是造成个体剂量差异的主要原因之一[4]。
术后抗凝不足出现血栓栓塞导致卡瓣和抗凝过多导致脏器内出血是影响患者术后生存的重要因素[5]。
尽管采用国际化标准比值（INR）对华法林药物用量进行调整，但国内有关术后初期阶段药物剂量的研究相对较少。
本研究收集我院收治的风湿性心脏病心脏瓣膜置换术后患者120例作为研究对象，探讨CYP2C9、CYP2C19基因多态性对华法林药物代谢及个体化用药的影响，现报道如下。
一步法人类CYP2C19基因分型检测在临床中的应用及其意义李响;刘宁;肖乐东;张伟;李清;李智;杨坤;谭志荣【摘要】目的探索一步实时荧光PCR检测CYP2C19基因分型的方法. 方法采用人类CYP2C19基因分型检测试剂盒(PCR-荧光探针法)对全血或人基因组进行一步法实时荧光PCR检测,同时采用焦磷酸测序和试剂盒进行对比. 结果一步法检测结果准确性为100%.重复性检测显示,该法对各个基因型Ct值进行变异系数(CV值)的统计学分析,CV值均小于5%,对已知基因型的浓度的检测范围为0.2~125 ng,对杂合突变型基因组DNA(1 ng)和血液样本(十倍稀释)进行7次检测,变异系数(CV 值)均小于5%,对特异性样品、EDTA抗凝样本、枸橼酸钠抗凝样本、乳糜血样本、血红素污染样本的基因型都有较好的检测效果. 结论一步法检测方法准确性高,检测范围宽,重复性、特异性和灵敏度均能达到人基因组DNA样本的检测的水平,满足临床对人CYP2C19基因分型检测的目的.【期刊名称】《中南医学科学杂志》【年(卷),期】2017(045)004【总页数】4页(P419-421,426)【关键词】CYP2C19基因分型;氯吡格雷;一步法实时荧光PCR;个体化用药【作者】李响;刘宁;肖乐东;张伟;李清;李智;杨坤;谭志荣【作者单位】卡尤迪生物科技有限公司,北京,100081;卡尤迪生物科技有限公司,北京,100081;中南大学湘雅医学检验所;中南大学湘雅医院临床药理研究所;中南大学湘雅医院临床药理研究所;中南大学湘雅医院临床药理研究所;卡尤迪生物科技有限公司,北京,100081;中南大学湘雅医院临床药理研究所【正文语种】中文【中图分类】R96近年来随着人类基因组学(genomics)的发展，药物基因组学(pharmacogenomics)领域得到了迅猛发展，越来越多的药物基因组生物标记物及其检测方法相继涌现。
药物基因组学已成为指导临床个体化用药、评估严重药物不良反应发生风险、指导新药研发和评价新药的重要工具，药物反应相关基因及其表达产物的分子检测是实施个体化药物治疗(individualized treatment)的前提。
VKORC1和CYP2C9基因多态性对华法林抗凝初期维持剂量及剂量波动的影响张舒羽; 许哲; 周守宁; 郑卓玲; 汤世凡; 张希; 黄民; 李嘉丽【期刊名称】《《中国医药导报》》【年(卷),期】2019(016)031【总页数】4页(P34-36,45)【关键词】华法林; VKORC1; CYP2C9; 基因多态性; 剂量波动; 心脏机械瓣膜置换术【作者】张舒羽; 许哲; 周守宁; 郑卓玲; 汤世凡; 张希; 黄民; 李嘉丽【作者单位】国家儿童医学中心首都医科大学附属北京儿童医院临床研究中心北京100045; 中山大学药学院药物代谢实验室中山大学临床药理研究所广东广州510006; 中山大学附属第一医院心脏外科广东广州510080【正文语种】中文【中图分类】R969华法林广泛用于人工心脏瓣膜置换术后的抗凝治疗[1]，其治疗窗窄、个体差异大，需根据国际标准化比值（INR）的监测值不断调整剂量[2-3]。
华法林的不良反应主要发生在给药初期[4]，因而准确地预测华法林的初始给药剂量和减少华法林抗凝初期的剂量波动是华法林个体化治疗的当务之急。
近年来的研究表明，华法林的主要代谢细胞色素P450酶2C9（CYP2C9）以及靶点蛋白维生素K 环氧化物还原酶复合体亚单位1（VKORC1），其基因多态性是造成个体间华法林剂量差异的主要原因。
目前尚未见研究探讨遗传因素对华法林抗凝剂量波动的影响[5-7]。
本研究以人工心脏病瓣膜置换术患者为研究对象，考察VKORC1和CYP2C9基因多态性对华法林抗凝初期（术后给药90 d）维持剂量及剂量波动的影响。
1 对象与方法1.1 研究对象选取2014年6月～2016年12月中山大学附属第一医院（以下简称“我院”）心血管外科人工心脏瓣膜置换术患者201例，性别不限，年龄为18～65岁。
所有患者均签署知情同意书，试验方案经我院医学伦理委员会批准。
所有患者术前采集1～2 mL 静脉血，放置于含有乙二胺四乙酸二钾（EDTA-K2）的抗凝管中；术后开始服用华法林钠片（3 mg×100片，芬兰奥利安）；接受90 d 的随访，并按要求复诊调整用药剂量；监测INR 保持在1.8～2.5之间。
CYP2C9和VKORC1基因多态性与华法林个体化用药的临床研究摘要目的探讨细胞色素P450同工酶2C9（CYP2C9）及维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1（VKORC1）基因多态性对华法林个体化用药的影响。
方法110例临床初次和维持口服华法林抗凝治疗的患者，记录患者的年龄、性别、身高、体重和服用华法林5～7 d后每次国际标准化比值（INR）的测定值，INR达到目标值时华法林的总用量以及华法林的日均用量。
同时检测CYP2C9 *1、*2、*3位点和VKORC1-1639 AA、AG、GG位点基因型。
结果对于初次口服华法林的患者，CYP2C9 *2或*3 基因型患者在抗凝治疗初期易发生INR 值超过治疗窗（INR>3.0）；而VKORC1-1639 AG或GG基因型患者INR达标时间明显延长，并且INR达标时所服用的华法林总剂量和日均剂量均高于AA基因型患者。
结论CYP2C9和VKORC1基因检测对于指导患者华法林的个体化用药具有一定的临床意义。
关键词华法林；个体化用药；基因多态性；细胞色素P450同工酶2C9；维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1华法林在血栓性疾病的抗凝治疗中发挥着重要作用，但是华法林的应用剂量个体差异大，为达到相同的抗凝效果，不同个体所需华法林剂量甚至可以相差20余倍。
目前绝大多数临床医生在使用过程中需要反复抽取静脉血化验，根据INR的结果调整华法林剂量。
遗传因素是造成其剂量个体差异的主要原因之一[1]。
近年来的研究发现，华法林的代谢酶CYP2C9和华法林的作用靶点VKORC1的基因多态性是造成不同个体间华法林剂量差异的重要原因[2]。
本研究通过检测患者的CYP2C9和VKORC1基因情况，了解不同的基因型与华法林用药量的关系。
现报告如下。
1 资料与方法1. 1 一般资料110例研究病例均为2012年1月～2013年12月在郑州大学附属郑州中心医院心内科就诊的心房颤动、换瓣术后、肺栓塞和下肢静脉血栓的患者，资料按时间顺序收集。
CYP2C9和CYP2C19基因多态性与个体化治疗CYP2C19 和CYP2C9 作为CYP450 家族中的重要药物代谢酶，可影响到许多重要临床应用药物的代谢，本文对CYP2C9 和CYP2C19基因多态性及对药物代谢的影响进行概述。
赵冠人等丨中国药物应用与监测CYP2C9的基因多态性CYP2C9 基因位于人染色体10q24.2，全长约50.71 kb，有9 个外显子和8 个内含子。
迄今已发现CYP2C9存在CYP2C9*2 ~ CYP2C9*35 多种突变等位基因，以野生型CYP2C9*1和突变型CYP2C9*2和CYP2C9*3最为常见，其他突变型除CYP2C9*13外，其他均只在单一民族中发现，相关研究较少，目前研究最多的是CYP2C9*2和CYP2C9*3。
CYP2C9*2突变是3 号外显子上发生C430 > T的突变，造成Arg144 >Cys144 氨基酸置换，CYP2C9*3是在7 号外显子上发生A1075 > C 突变，造成Ile359 > Leu359 氨基酸置换。
不同人群CYP2C9*2 和CYP2C9*3 基因突变频率不同，且差异明显，如白种人突变发生率高于黄种人和黑种人，其在不同人种和不同民族间的频率见表1。
CYP2C19基因多态性CYP2C19 酶又称S- 美芬妥英羟化酶，存在于肝微粒体中，位于染色体10q24，由490 个氨基酸组成，分子量为55.933 kd，包含9 个外显子和5 个内含子。
CYP2C19除了野生型等位基因CYP2C19*1 外，存在CYP2C19*2 ~ CYP2C19*28等多种突变等位基因，其中CYP2C19*2 和CYP2C19*3 为CYP2C19基因的主要突变体。
CYP2C19*2是由于外显子5 第681 位碱基发生G > A突变，形成一个异常剪切位点，使得在转录时外显子5 起始端丢失40 个碱基对，从而在核糖体翻译时丢失了第215 ~ 227位氨基酸，导致第215位氨基酸起始阅读框架发生移动，由此在第215 位氨基酸下游第20 个氨基酸处提前产生1 个终止密码子，使得蛋白质合成过早被终止，导致这一段的蛋白质丧失了催化活性；CYP2C19*3是由于外显子4 第636 位碱基发生G > A突变，提前产生的终止密码子使得蛋白合成也提前终止，最终导致酶催化活性降低。
CYP2C9和VKORC1基因多态性指导临床华法林初始抗凝的研究黄振勇;毛振敏;肖诚胤;陈素敏;陈清群;蔡凯;李介华【摘要】目的探讨CYP2C9和VKORC1基因多态性指导临床华法林初始抗凝的效果.方法 48例初次服用华法林的患者,按照随机分配原则分为对照组和研究组,各24例.对照组给予常规华法林方式治疗,研究组根据所检测CYP2C9和VKORC1的基因多态性来控制华法林剂量进行治疗.对比两组患者的治疗效果、国际标准化比值(INR)首次达标时间和华法林日用剂量.结果研究组总有效率91.7％高于对照组的66.7％,差异具有统计学意义(P<0.05).研究组患者的INR首次达标时间短于对照组,华法林日用剂量少于对照组,差异均具有统计学意义(t=4.932、7.583,P<0.05).结论运用CYP2C9和VKORC1的基因多态性来指导临床使用华法林,具有良好的临床效果,对所用华法林的剂量有一定的确定作用,值得在临床上进一步推广使用.【期刊名称】《中国实用医药》【年(卷),期】2018(013)029【总页数】3页(P15-17)【关键词】CYP2C9基因;VKORC1基因;基因多态性;华法林;初始抗凝【作者】黄振勇;毛振敏;肖诚胤;陈素敏;陈清群;蔡凯;李介华【作者单位】511518 广州医科大学附属第六医院清远市人民医院;511518 广州医科大学附属第六医院清远市人民医院;511518 广州医科大学附属第六医院清远市人民医院;511518 广州医科大学附属第六医院清远市人民医院;511518 广州医科大学附属第六医院清远市人民医院;511518 广州医科大学附属第六医院清远市人民医院;511518 广州医科大学附属第六医院清远市人民医院【正文语种】中文华法林是抗凝剂的一种, 属于香豆素类, 该药的起效时间短、作用持久, 常用来预防和治疗血栓栓塞性、心肌梗死等疾病, 其治疗效果良好, 但是由于患者个体存在差异, 造成华法林所用剂量无法准确控制, 剂量太小, 则患者病情无法有效控制, 剂量太大, 又会引起抗凝过度甚至是出血的情况发生。
