新版GMP对工艺验证要求及思路
内容工艺验证的新思路工艺验证的新思路工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。中国2010版收集并评估从工艺设计阶段一直到商业化生产的数据用这些数据确立科学证据证明该工艺能够始终如一地生产出优质产品。FDA2011书面化的证据证明工艺在所建立的参数范围内能有效和重复生产出符合预期标准和质量属性的医药产品。EU2001规定的工艺能始终如一地生产出符合预期标准和质量属性的产品。PIC/S2001确认的定义证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。验证的定义证明任何操作规程或方法、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验并保持持续的验证状态。第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录并能以文件和记录证明达到以下预定的目标一设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求二安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准三运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准四性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准五工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。第一百四十二条当影响产品质量的主要因素如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境或厂房、生产工艺、检验方法等发生变更时应当进行确认或验证。必要时还应当经药品监督管理部门批准。第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证确保其能够达到预期结果。第一百四十九条应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。第二十三条质量管理负责人二主要职责9.确保完成各种必要的确认或验证工作审核和批准确认或验证方案和报告附录1无菌药品中的具体要求第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验包括无菌检查。无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验。应当根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性选择培养基。应当尽可能模拟常规的无菌生产工艺包括所有对无菌结果有影响的关键操作及生产中可能出现的各种干预和最差条件。培养基模拟灌装试验的首次验证每班次应当连续进行3次合格试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后应当重复进行培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行1次每次至少一批。培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。批量较小的产品培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量。培养基模拟灌装试验的目标是零污染应当遵循以下要求一灌装数量少于5000支时不得检出污染品。二灌装数量在5000至10000支时1.有1支污染需调查可考虑重复试验2.有2支污染需调查后进行再验证。三灌装数量超过10000支时1.有1支污染需调查2.有2支污染需调查后进行再验证。四发生任何微生物污染时均应当进行调查。第六十二条可采用湿热、干热、离子辐射、环氧乙烷或过滤除菌的方式进行灭菌。每一种灭菌方式都有其特定的适用范围灭菌工艺必须与注册批准的要求相一致且应当经过验证。第六十三条任何灭菌工艺在投入使用前必须采用物理检测手段和生物指示剂验证其对产品或物品的适用性及所有部位达到了灭菌效果。第六十四条应当定期对灭菌工艺的有效性进行再验证每年至少一次。设备重大变更后须进行再验证。应当保存再验证记录。第七十三条辐射灭菌应当符合以下要求二辐射灭菌工艺应当经过验证。验证方案应当包括辐射剂量、辐射时间、包装材质、装载方式并考察包装密度变化对灭菌效果的影响。第七十四条环氧乙烷灭菌应当符合以下要求二灭菌工艺验证应当能够证明环氧乙烷对产品不会造成破坏性影响且针对不同产品或物料所设定的排气条件和时间能够保证所有残留气体及反应产物降至设定的合格限度。第七十五条非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要求四过滤除菌工艺应当经过验证验证中应当确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查调查结果应当归入批记录。五同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证一般不得超过一个工作日。第七十七条无菌药品包装容器的密封性应当经过验证避免产品遭受污染。附录2原料药中的具体要求第二十条应当在工艺验证前确定产品的关键质量属性、影响产品关键质量属性的关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围通过验证证明工艺操作的重现性。关键质量属性和工艺参数通常在研发阶段或根据历史资料和数据确定。第二十二条验证的方式一原料药生产工艺的验证方法一般应为前验证。因原料药不经常生产、批数不多或生产工艺已有变更等原因难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时可进行同步验证。二如没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而对原料药质量有影响的重大变更时可例外进行回顾性验证。该验证方法适用于下列情况1.关键质量属性和关键工艺参数均已确定2.已设定合适的中间控制项目和合格标准3.除操作人员失误或设备故障外从未出现较大的工艺或产品不合格的问题4.已明确原料药的杂质情况。三回顾性验证的批次应当是验证阶段中有代表性的生产批次包括不合格批次。应当有足够多的批次数以证明工艺的稳定。必要时可用留样检验获得的数据作为回顾性验证的补充。第二十三条验证计划一应当根据生产工艺的复杂性和工艺变更的类别决定工艺验证的运行次数。前验证和同步验证通常采用连续的三个合格批次但在某些情况下需要更多的批次才能保证工艺的一致性如复杂的原料药生产工艺或周期很长的原料药生产工艺。二工艺验证期间应当对关键工艺参数进行监控。与质量无关的参数如与节能或设备使用相关控制的参数无需列入工艺验证中。三工艺验证应当证明每种原料药中的杂质都在规定的限度内并与工艺研发阶段确定的杂质限度或者关键的临床和毒理研究批次的杂质数据相当。对条款的理解1、工艺验证的定义工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。定义中的三要素文件化。要根据注册文件制定一个生产工艺并进行验证。标准化。根据注册文件设置参数和标准。重现性。持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。2、工艺验证的目的有效控制关键操作应当能够始终生产出符合预定用途的产品应当能够始终生产出符合注册要求的产品。3、工艺验证条件使用规定的原辅料使用规定的设备厂房、设施、设备得到确认。4、工艺的再验证原辅料变化使用的设备变化产品质量回顾分析情况重复发生的无原因的产品质量偏差工艺变更。5、工艺验证的批准验证方案和报告必须经质量管理部门审核和批准确认药品监督管理部门批准原辅料、工艺变更等。6、对工艺验证结果的要求根据工艺验证结果最终确定工艺规程。保持持续的验证状态。厂房与设施验证设备验证空气净化系统验证制药用水验证计量验证检验方法验证工艺确认产品工艺验证计算机系统验证清洁验证7、工艺验证处于验证管理的中心地位厂房设施、设备、清洁等验证为工艺验证打下基础工艺确认又是产品工艺验证的前奏。8、工艺确认与产品工艺验证的关系工艺确认主要指具体的工艺工艺参数的确认可分段进行可多次进行直至参数确认。通常在商业批工艺验证之前就完成工艺确认。产品工艺验证在空气净化系统、制药用水系统、设备验证、清洁验证、检验方法等验证完成和工艺确认都完成的基础上对工艺整体、参数确认的过程至少连续三批。FDA颁布2011版工艺验证一般原则和规范简称工艺验证指南工艺验证指南背景1987年5月11日FDA公布了工艺验证的一般指南原则。以后FDA获得许多经验和教训以致能够对制药行业的工艺验证提出许多建议。2008年11月FDA发布了工艺验证指南的修订版草案。2011年1月颁布了制药行业指南工艺验证基本原则及实践。本此修改是1987年版的进步它融入了cGMP的二十一世纪倡议--基于风险的方法特别是现代质量风险管理及质量系统工具及概念。工艺验证指南目录I.引言II.背景A.工艺验证和药品质量B.工艺验证方法III.工艺验证的法规要求IV.建议A.工艺验证的一般考虑B.阶段1工艺设计1.建立和获得工艺知识与理解2.建立工艺控制的方法C.阶段2工艺确认1.设施设计、公用系统和设备的确认2.工艺性能确认3.PPQ工艺性能确认方案4.PPQ方案实施与报告D.阶段3持续的工艺核实V.PPQ批产品的同步放行VI.文件VII.检验方法学术语参考–人用药品–兽药–生物、生物技术产品–制剂及API–复合产品药品和医疗器械中的药物成分。指南的适用范围–A型含药产品与含药饲料–医疗器械–膳食补充剂–公共卫生服务法361节下的人体器官移植。自动化工艺控制系统的验证指南的不适用范围工艺验证的定义收集并评估从工艺设计阶段一直到商业化生产的数据用这些数据确立科学证据证明该工艺能够始终如一地生产出优质产品。工艺验证的对象生产工艺工艺验证的目标证明一批产品内部和批与批之间是均质的。质量保证的基本原则有效的工艺验证对保证产品质量至关重要。质量保证的基本原则是药物生产应符合其预期的使用目的对以上原则结合以下三点进行理解产品质量、安全性、有效性是设计出来的并融入产品。中间控制和成品检查不足以保证产品的质量。对每一步的生产工艺进行控制以确保成品符合所设计特性与质量属性符合质量标准在内的所有参数。工艺验证要与产品生命周期、与FDA相关的指南以及Q8/Q9/Q10理念结合并要贯穿始终。FDA鼓励在药品制造工艺生命周期的各个阶段使用现代药品研发的概念、质量风险管理和质量体系的概念。工艺生命周期的概念将产品与工艺开发、商业生产工艺确认、日常商业生产中处于受控状态连接在一起。FDA指南将工艺验证分为以下三个阶段阶段1工艺设计阶段2工艺确认阶段3持续工艺核查根据工艺开发和放大试验活动中得到的数据确定工业化生产工艺。对已经设计的工艺进行确认证明其能够商业化生产工艺的重现性能力。工艺的可控性在日常生产中得到持续的保证。工艺如何形成工艺如何被确认被确认的工艺如何保持产品上市销售前的要求生产企业应该确认该生产工艺性能有高度保证生产的原料药或制剂产品鉴别、含量、质量、纯度和效价都能满足其属性其高度的质量保证是从小试、中试、规模化生产研究的客观信息和数据中得到的这些信息和数据能够证明该商业化生产的工艺始终如一地生产出可接受的符合质量标准的产品。一个成功验证程序的基础对产品和工艺开发信息与知识的掌握对生产工艺控制方法的掌握。生产企业应当了解变异的来源监测变异是否存在以及程度理解变异对工艺以及最终对产品属性的影响使用与工艺和产品风险相适应的方法控制变异。企业工艺验证的原则每个企业都应判断能否对生产工艺提供高度的保证以证明可以商业化销售了如果仅注重获得资质性的成果不对生产工艺重视是不可能得到质量全面保证的工艺建立并确认后即使材料、设备、生产环境、人员和生产工艺发生变更生产企业也必须保证该工艺在其生命周期内处于受控状态。工艺验证的法规支持。例cGMP211.100a中要求应当有经过设计的用于生产与工艺控制的书面程序用以保证其声称的药品特性、剂量、质量和纯度。……211.180产品生产的实施与制备经验的资料和数据要进行定期审核以确定是否与已经批准的工艺有任何变更产品制备过程的时时反馈是工艺保持一致本质的特点。……总之cGMP法规要求应当对生产工艺进行设计和控制以确保生产过程中的物料和最终产品满足其预定的质量标准而且产品应具有质量的可靠性和重现性。对企业的建议A工艺验证的一般考虑良好的项目管理与验证中获得科学的信息将提高验证的有效性和效率。统一收集和评估验证过程中的工艺信息减少对多于信息的收集与分析在以后产品生命周期里加强利用这些资料。建立多学科团队进行工艺验证其中包括制药工程、工业制剂学、分析化学、微生物学、统计学、生产和质量保证的专家。高层要全力支持。所有的研究应当按照可靠的、科学的原则进行策划、实施并妥善记录。在各个阶段建立书面程序并进行审批。B药品生命周期中的工艺验证阶段与实施第一阶段工艺设计所作的两项工作1.建立和获得工艺知识与理解。目标是设计一个适合于商业化生产的工艺该工艺能够始终如一地生产出满足其关键质量属性地产品。一般来说早期工艺设计实验不需要在cGMP条件下进行。当然应当按照合理的科学方法和原则包括良好的文件规范来实施。要考虑商业化工艺验证时设备的功能性和限制性以及不同成分批号、不同操作人、不同生产环境以及不同计量系统带来的变异。能否设计一个有效的工艺以及一个有效的工艺控制方法取决于所获得的工艺知识。实验设计DOE研究可以帮助开发工艺知识它通过揭示相互关系。实验室规模或中试规模的实验或证明可以对某些特定条件进行评估并对商业化工艺的性能进行预测。这些活动还可以提供能够用于模仿或模拟商业化工艺的信息。2.建立工艺控制的方法。对工艺的全面理解是建立工艺控制方法的基础工艺控制需要关注变异性以确保产品质量采取对重要工艺点的物料分析及设备监控使目标方向受控操作要求、中间工艺控制、过程分析技术PAT等手段保证质量这些控制一定要在记录中体现。第二阶段工艺确认在工艺验证的工艺确认阶段工艺设计被确认为能够进行重复性的商业化生产。目标工艺设计被确认能够进行重复性的商业化生产。两个要素一是完成厂房与设施设计、设备及公用系统地确认二是完成性能确认PQ。四项工作1.设施设计、公用系统和设备的确认。2.工艺性能确认。3.PPQ工艺性能确认方案。4.PPQ方案实施与报告。1厂房设计及公用系统及设备的确认本指南确认的定义所开展的用以证明公用系统以及各个设备适合于预期用途并能正常运行的活动在本指南中成为确认。…检查选定的公用系统及设备包括材料运行原理及性能指标是否符合设计要求核实公用系统及设备是否按照设计标准进行安装如用适当的材料按设计建造功能及能力符合要求以及正确的连接与校验核实公用系统及设备的运行在所有预期运行范围内符合工艺要求。包括在正常生产负荷条件下对设备或系统进行挑战试验预期正常生产条件下的干预、停车、启动、报警等功能。结合风险评估确定优先次序对变更进行评估确认应有总结报告质量控制部门必须审核并批准。其确认可以作为单一的方案或整体项目方案的一部分。强烈建议企业采用客观方法如统计图
新版GMP认证的全面总结
☑ 检查要点1：组织机构图 (组织机构图来源于文件，不能只下个红头文，一切都要
有文件支持)。
☑ 检查要点2：质量部是否独立设置、是否参与所有质量活动及审核GMP文件;
☑ 检查要点3：关键人员的职责是否清晰完整，招聘时也要有文件支持。如：资历、
经验、技能等方面都要有文件作出规定;
☑ 检查要点4：企业负责人与实际负责人的关系，是否有授权;
☑ 检查要点5：培训管理部门的职责、年度培训计划、培训计划、培训方案、相关记
录、培训考核、培训跟踪等。每个企业都存在人员培训不到位的情况，人员可以有培训不到
位的现象出现但是有关培训的一整套文件不能有问题;
☑ 检查要点6：卫生 人员更衣程序、健康体检、参观人员管理、工衣工服工鞋是否有
编号、服装的清洁应有记录(先风险评估后作出的规定)。
厂房与设施
✦ 检查要点1：厂房、公用设施、固定 (图纸)
✦ 检查要点2：生产区、仓储区、质量控制区布局图;
✦ 检查要点3：厂房设施清洁维护规程;
✦ 检查要点5：温度湿度控制情况(库房温度湿度需要验证)
✦ 检查要点6：防虫、防鼠硬件措施及管理文件、记录;
✦ 检查要点7：人员进入生产、贮存、和质量控制区的情况(控制无关人员随便出入)
✦ 检查要点8：物流路线(从库房到车间，特别注意在运输过程中的管理措施)。
生产区
⏩ 检查要点1：生产工艺流程图、洁净区送风、回风、排风布局图(根据药品生产过程
的风险评估来确定净化级别以及温度湿度压差等要求)
⏩ 检查要点2：环境检测报告
⏩ 检查要点3：产尘操作间、原辅料称量室的设计、防止污染和交叉污染的措施
⏩ 检查要点4：储存功能间是否能够满足物料在车间的暂存和流转。
仓储区
✪ 检查要点1：库房布局图 (有特殊贮藏要求的物料如何存放)区域划分是否合理;
✪ 检查要点2：物料接收、发放、发运区域的设置;
✪ 检查要点3：不合格物料、召回药品是否隔离存放(物理隔离建设单独的不合格库或
药企确认与验证管理制度
实施：根据验证对象确定的验证小组成员负责执行。
目的：为规范验证活动，保证验证工作有序、稳定展开，制定本制度。
范围：适用于验证（确认）及其有关的工作。
规程：
1定义
1.1 验证：是证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。
1.2 确认：证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。
2 验证的分类
按验证的内容分，主要包括以下五大类：
2.1 设备及公用工程系统验证 详见《设备及公用工程系统验证管理规程》
2.2 工艺验证 详见
2.3 清洁验证 详见《设备清洁验证管理规程》
2.4 检验方法确认 详见《检验方法确认管理规程》
2.5 原辅料、与药品直接接触的包装材料变更时确认详见《主要原辅料供应商发生变更时确认管理制度》
3 验证实施的时间要求
3.1 在建筑物建造或改造以后。
3 2 在设备、系统安装后或有大的改造后。
3.3 引进新处方或新方法后。
3 4 在处方或方法及原辅料、与药品直接接触的包装材料有重大变更时。
3.5 按照验证周期的要求，我公司关键生产设备、设施的验证周期一般为1-2年，可根据验证具体情况由验证管理人员决定是否需进行再验证。
4 验证常用方法
4.1 前验证
4.1.1 验证对象正式投入使用前必须完成并达到设定要求的验征。
4.1.2 适用范围：新产品、新工艺必须采用前验证。 4.2 同步验证
4.2.1指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺、设备等达到预定要求的活动。
4.2.2 适用范围：对所验证的对象已有相当的经验及把握的情况下采用。
4.3 回顾性验证
4.3.1 指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。
4.3.2 适用范围：原来未经验证的老产品、老工艺、老设备的验证。
5 验证实施程序
gmp认证流程
GMP（Good Manufacturing Practice）是一种对药品生产过程和质量控制的国际标准，旨在确保药品的安全、质量和有效性，以保障公众利益和保护消费者的健康。
GMP认证流程是指公司或机构对其药品生产工艺和质量管理体系进行认证的一系列步骤和程序。下面将简要介绍GMP认证的一般流程。
首先，公司需要准备所有与GMP认证相关的文件，包括生产工艺流程图、设备清单、操作规范、质量管理手册等。这些文件需要满足GMP的要求，并且经过内部审核和修订。
接下来，公司需要邀请认证机构进行现场审核。认证机构会派遣经验丰富的审核师到公司进行审查，以确保生产过程的合规性和符合GMP标准。审核师将对生产设备、材料、工艺和人员进行全面检查，并核查公司的文件和记录。
在现场审核过程中，审核师将与公司的管理人员和工作人员进行交流，了解公司的质量管理体系、制度和操作规范。他们还会检查公司的人员资质和培训记录，以确保员工具备必要的知识和技能。
审核的重点是对生产过程和质量控制的评估。审核师将检查公司的原材料采购和管理、生产车间的卫生和消毒措施、生产操作的规范性、产品的追溯能力等方面。他们还会进行样品抽检，进行必要的化验和分析。
审核结束后，认证机构将审核结果汇总并制定评估报告。评估报告需要向公司提出改进建议和建议，并指出是否符合GMP认证的要求。如果公司未通过审核，他们需要根据评估报告的建议进行改进和修正。
最后，认证机构将核发GMP认证证书，标志着公司通过了GMP的认证。该证书是公认的药品生产和质量控制的标志，对公司提升声誉和拓展市场具有重要意义。
需要注意的是，GMP认证并不是一次性的，而是需要公司持续不断地保持符合标准。认证机构会定期进行监督检查和重新认证，以确保公司的生产工艺和质量管理持续符合GMP的要求。
概括来说，GMP认证流程包括准备文件、现场审核、评估报告和发放认证证书。通过GMP认证，公司可以提高生产过程的规范性和质量控制的能力，进一步提升药品的安全性、质量和有效性，为消费者提供更好的产品保障。
