青霉烷酸对甲氧基苄酯-亚砜的合成方法改进

专利名称：7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯的制备
专利类型：发明专利
发明人：门万辉,金联明
申请号：CN201610075540.5
申请日：20160203
公开号：CN107033162A
公开日：
20170811
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明属于头孢菌素类药物中间体合成领域，公开了7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯（简称GCLE）的制备方法，本发明以青霉素G钾盐为初始原料，首先与对甲氧基苄氯反应，过氧乙酸氧化，制得青霉素亚砜酯，青霉素亚砜酯先与2-巯基苯并噻唑反应，再与苯亚磺酸作用得开环物，开环物和氯气作用，在甲醇溶剂下，用甲醇钠闭环，得到7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯，本发明溶剂简单易回收，反应条件温和，操作简便，易于工业化生产。

申请人：湖北凌晟药业有限公司
地址：441141 湖北省襄樊市襄城经济开发区10号路1号
国籍：CN
代理机构：襄阳中天信诚知识产权事务所
代理人：何静月
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GCLE中间体青霉素G亚砜对甲氧基苄酯的合成工艺改进程渊;魏文珑
【期刊名称】《化工中间体》
【年(卷),期】2013(000)009
【摘要】本文研究了目的对合成GCLE中间体青霉素G亚砜对甲氧基苄酯的合成工艺进行改进,提高了反应收率和产物纯度。

通过以青霉素G钾盐为原料,四丁基溴化铵为催化剂与对甲氧基苄基氯酯化,再与低浓度过氧乙酸氧化,采用丙酮与正己烷(体积比2:1)重结晶得到目标产物,总收率为85.5%,结果目标产物青霉素G亚砜对甲氧基苄酯通过熔点测定、1H-NMR、IR、元素分析确证其结构特征,发现酯化时加入相转移催化剂四丁基溴化
【总页数】3页(P54-56)
【作者】程渊;魏文珑
【作者单位】山西阳煤丰喜肥业(集团)有限责任公司
【正文语种】中文
【中图分类】TQ245.24
【相关文献】
1.青霉素G亚砜对硝基苄酯的合成研究 [J], 杨艺虹;杨建设;张珩
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3.青霉素G亚砜对甲氧基苄酯的合成研究 [J], 邢俊德;张月成
4.青霉素G亚砜对-硝基苄酯的合成工艺研究 [J], 栾伟丽;肖鉴谋;盛庆全;陆平;肖爱
桂
5.青霉素G亚砜对-硝基苄酯的合成 [J], 徐俊英;商希礼;章茹;孙日圣
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β-甲氧基苄基吡咯的合成及酸催化反应的研究的开题报告题目：β-甲氧基苄基吡咯的合成及酸催化反应的研究研究背景苄基吡咯是一类重要的有机化合物，广泛应用于药物合成、有机光电材料和液晶材料等领域。

在这些应用中，苄基吡咯的结构和性质对其性能具有重要影响。

在苄基吡咯的结构中，β-取代是一种常见的结构类型，可以通过化学合成的方法得到。

甲氧基苄基吡咯是一种在医药领域中具有潜在应用价值的化合物。

甲氧基苄基吡咯的合成及其酸催化反应机理的研究对于深入了解其在药物领域中的应用及改进合成方法具有重要意义。

研究内容本研究将通过以下内容，对β-甲氧基苄基吡咯的合成及其酸催化反应进行研究：1. 提出一种简单的合成β-甲氧基苄基吡咯的方法，通过不同反应条件如反应时间、温度等，优化合成路线。

2. 研究不同酸催化剂的催化作用对β-甲氧基苄基吡咯的反应的影响，确定最佳反应条件。

同时，考虑反应机理，探究酸催化反应的机制及影响因素，为提高反应效率提供理论基础。

3. 分析和确定β-甲氧基苄基吡咯的结构，采用核磁共振(NMR)、红外光谱(IR)等技术手段对其进行表征。

研究意义1. 本研究可以提供一种简单的β-甲氧基苄基吡咯合成方法，为其在药物领域中的应用提供重要的前提条件。

2. 研究酸催化反应机理和影响因素，可以为该类化合物的相关研究提供重要的理论支持和指导。

3. 确定β-甲氧基苄基吡咯结构，可为其进一步的应用和改进提供基础支持。

预期结果通过本研究，预计可以成功合成β-甲氧基苄基吡咯，并对其酸催化反应的机理及影响因素进行深入探究。

同时，通过 NMR、IR 等手段对其结构进行表征，为其应用与改进提供支持。

3－环外亚甲基头孢烷酸对硝基苄酯合成工艺的改进以青霉素钾盐为原料，与对硝基溴化苄反应生成青霉素的对硝基苄酯(II)，化合物(II)不需纯化，即行氧化，以过氧化氢代替过氧乙酸，得到4-氧化青霉素对硝基苄酯(III)在开环反应中，实验了多种酸清除剂，发现用分子筛作催化剂最为简便，可使4-氧化青霉素对硝基苄酯(III)顺利开环生成2-(2-氯亚硫酰基-4-氧-3-苯乙酰氨基氮杂环丁-1-基)-3-甲基-丁-3-烯酸对硝基苄酯(IV)。

化合物不需分离，即与SnCl4反应，闭环生成3-环外亚甲基-7-苯乙酰氨基-5-氧-头孢-2-羧酸-4-硝基苄酯(V)再经还原，得到目标化合物3-环外亚甲基头孢烷酸对硝基苄酯VI，总产率34.5%。

标签：青霉素头孢菌素扩环反应头孢菌素类(cephalosporins)抗生素的临床运用要比青霉素广泛得多。

人们注意到头孢菌素3-位取代基的改变及功能化会对头孢菌素药效有明显影响，如改变药物动力学性质，增加头孢菌素的溶解性而提高活性等。

典型3-位改造的头孢菌素有第二代的头孢克洛(cefaclor)，第三代的头孢克肟(ceficime)，和第四代的头孢布烯(ceftibuten)等。

3-环外亚甲基头孢烷酸对硝基苄酯都是头孢菌素3-位引入多种官能团的重要中间体。

中间体早期主要是以7-氨基头孢烷酸为原料来制备的，成本很高[1]。

人们试图把廉价的青霉素通过化学转化变为头孢菌素，提出了多种合成路线，其中的一部分如图1所示。

本文在对合成中间体的各条路线进行综合评价的基础上，经过实验试探，确定以路线3为基础，并进行了多处改进，本文所采用的路线如图2所示。

1.实验红外光谱用-580型红外光谱仪测定；核磁共振谱用-300核磁共振仪测定，溶剂为氘代氯仿，为内标。

1.1 青霉素G对硝基苄酯的合成在100茄形瓶中依次加入11.6g青霉素钾盐G，新减压蒸馏的DMF5ml和6.48g对硝基溴苄，在室温下搅拌3h，然后将溶液过滤，滤液减压蒸馏，并回收DMF，得化合物II。

青霉素合成的研究及改进第一章：绪论青霉素是第一个真正意义上的抗生素，它的发现和应用极大地促进了人类健康事业的发展。

青霉素的合成过程是一项非常复杂的化学反应，需要进行多轮反应和纯化，对研究人员的技术和经验要求都非常高。

然而，现代药物研发的需求越来越高，对青霉素的效率、纯度和质量也提出了更高的要求。

因此，对青霉素合成的研究和改进是非常必要和迫切的。

第二章：青霉素合成的基本过程青霉素的合成是通过青霉素产生菌株“厄贝沙门氏菌”进行菌体发酵生产的。

发酵过程中，厄贝沙门氏菌在拟南芥青霉素酸和丙酮酸的作用下，进行化学反应，产生青霉素V。

而青霉素V需要进一步转化成青霉素G、青霉素K等多种青霉素衍生物才能真正用于临床治疗。

在青霉素的合成过程中，还有许多其他的环节需要注意。

首先，菌体发酵需要保证菌株的品种、菌株的密度和温度、压力、搅拌速度等因素。

其次，在反应过程中需要添加适当的重金属离子、分子筛等助剂和辅助反应剂，以调节反应的速度和流程。

最后，在分离和提纯过程中需要进行多轮离心、晶化、过滤、洗涤和干燥的操作，保证最终产品的质量和纯度。

第三章：青霉素合成的瓶颈和发展尽管青霉素是一种非常有效的抗生素，但其生产量和质量都受到了多种限制。

首先，厄贝沙门氏菌的菌株不稳定，发酵灵敏度高，受到污染和环境变化的影响较大，从而导致产量和纯度不稳定。

其次，青霉素合成过程中需要使用许多有毒的助剂和辅助反应物，对环境和工作者的健康都带来了不小的风险。

同时，反应的过程需要大量的能源和设备投入，也增加了产品的成本和价格。

为了克服这些问题，许多学者和企业都对青霉素合成的研究进行了深入探索。

他们发展了多种替代菌株和反应剂，优化了发酵、反应和分离流程，研制了更加高效和环保的生产方法。

例如，现代生物技术的进步使得可以利用改良的厄贝沙门氏菌菌株高效产生青霉素。

同时，先进的生产设备和反应器也能帮助提高产品的质量和产量，降低成本和能源消耗。

第四章：青霉素合成的未来展望随着生物技术和化学技术的不断发展，青霉素合成的研究和改进仍将持续。

专利名称：青霉烷酸二苯甲酯亚砜的制备方法
专利类型：发明专利
发明人：胡国宜,胡锦平,吴建华,张培锋,黄磊,奚小金申请号：CN201711448985.4
申请日：20171227
公开号：CN108250218A
公开日：
20180706
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种青霉烷酸二苯甲酯亚砜的制备方法，它是以6‑溴代青霉烷酸为起始原料，经氧化、酯化一锅反应以及还原反应制得。

还原反应采用的还原剂为硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌中的一种或两种。

氧化、酯化一锅反应是先经催化氧化、再与二苯甲酮腙进行酯化反应，催化氧化体系为氧气+碱金属卤化物，碱金属卤化物为碘化钾或者碘化钠。

本发明的还原体系相比于锌粉，能够获得更高的还原反应收率，而且对环境更为友好，适合工业化大生产。

本发明的催化氧化体系在获得较高收率的同时生产成本较低、安全性较高，从而进一步适合工业化大生产。

申请人：江苏尚莱特医药化工材料有限公司
地址：224555 江苏省盐城市滨海县头罾村沿海化工园区
国籍：CN
代理机构：常州市江海阳光知识产权代理有限公司
代理人：孙晓晖
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6,6-二溴青霉烷酸甲酯合成的改进奚强;张志海;靳春玲【摘要】以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为原料,经过重氮化、溴化、酯化反应,制备了合成青霉烯和碳青霉烯的中间体--6,6-二溴青霉烷酸甲酯,考察了盐酸用量、催化剂、反应时间和温度对产品的颜色和收率的影响,并用IR和1H NMR对产品结构进行了表征.实验结果表明:采用本方法合成6,6-二溴青霉烷酸甲酯,产品的总收率为79.2%,其旋光度、熔点值与文献报道值基本一致.【期刊名称】《武汉工程大学学报》【年(卷),期】2007(029)002【总页数】4页(P5-7,10)【关键词】6,6-二溴青霉烷酸甲酯;6-氨基青霉烷酸;青霉烯;碳青霉烯【作者】奚强;张志海;靳春玲【作者单位】武汉工程大学化工与制药学院,湖北省新型反应器与绿色化学工艺重点实验室,湖北,武汉,430074;武汉工程大学化工与制药学院,湖北省新型反应器与绿色化学工艺重点实验室,湖北,武汉,430074;湖北省化学研究院,湖北,武汉,430074【正文语种】中文【中图分类】O626.32;TQ465.10 引言碳青霉烯(carbapenem)类抗生素是在1976年美国Merck公司从链霉菌中发现硫霉素基础上发展起来的新型结构的抗生素，它具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点[1]．青霉烯是1975年美国哈佛大学教授Woodward R. B.提出把青霉素和头孢菌素的骨架进行组合假说设计而成的[2]．碳青霉烯类和青霉烯对控制耐药菌、产酶菌感染和免疫缺陷者感染发挥了极其重要的作用．3R,4R-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮(4-AA)是合成青霉烯和碳青霉烯类抗生素的关键化合物，可由6-氨基青霉烷酸(6-APA)作为手性试剂进行合成[3]．但在制备中间产物6，6-二溴青霉烷酸甲酯的过程中，存在收率低、产物不稳定的缺点．本研究以6-APA为原料，经过重氮化、溴化、酯化反应，合成了6，6-二溴青霉烷酸甲酯，并考察了盐酸用量、催化剂、反应时间和温度对产品的颜色和收率的影响．本实验中采用的合成路线如下：1 实验部分1.1 仪器与试剂6-APA，工业品，华北制药倍达公司；二氯甲烷、亚硝酸钠、溴素、浓硫酸、亚硫酸氢钠、无水硫酸钠、氯化钠、碳酸氢钠、盐酸、乙酸乙酯、乙酰氯、三氯化铝、甲烷磺酰氯、三氯化磷、碘甲烷、碳酸氢钾、石油醚(30～60℃)、DMF、甲醇等均为分析纯试剂．RY-1熔点测试仪，天津市凯莱德仪器设备科技科技有限公司；WZZ-2S数字式自动旋光仪，上海精密科学仪器有限公司；Agilent1100 series高效液相色谱仪，德国Agilent公司；Nicolet FT-IR光谱仪，美国Nicolet公司；Bruker DMX300型核磁共振仪，德国Bruker公司．1.2 实验步骤1.2.1 6，6-二溴青霉烷酸的制备按参考文献[5]的方法进行改进合成．在500 mL三口烧瓶中加入二氯甲烷250 mL，冷却到-1 ℃，缓慢滴加溴素15.4 mL(0.3mol)、2.5 mol/L硫酸80 mL(0.2 mol)，分批加入亚硝酸钠13.8 g(0.2 mol)，控制反应液温度在0～5 ℃，加入过程中，反应液冒出气泡，瓶口有棕色气体冒出．加亚硝酸钠完毕后，搅拌20 min．分批加入6-APA 21.6 g(0.1 mol)，控制温度在0～5 ℃，反应液冒出气泡，瓶口有棕色气体冒出．加6-APA完毕后在5 ℃保温3 h，12 ℃保温2 h．随后在5～10 ℃时滴加1 mol/L亚硫酸氢钠至瓶口放置的湿润的淀粉碘化钾试纸不变蓝为止，再滴加0.5 mol/L盐酸40 mL，搅拌15 min后进行后处理．后处理：将反应液分液，水层用二氯甲烷萃取三次，合并油层，用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，常温下减压蒸除溶剂，得到浅黄色固体粉末31.1 g，收率为86.6%．1.2.2 6，6-二溴青霉烷酸甲酯的制备优化改进参考文献[6]的方法．将6，6-二溴青霉烷酸3.6 g(10 mmol)溶解在15 mL DMF中，室温下加入碳酸氢钾1.5 g(15 mmol)和碘甲烷3.8 mL(60 mmol)，在室温下搅拌2 h，在35 ℃搅拌22 h．反应完毕后，将反应液倾入盐酸的冰水混合物中，加入乙醚萃取分液三次．油层用冰冻饱和碳酸氢钠和冰冻饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥．再将油层减压蒸干，得到白色粉末，收率91.4%．2 结果及讨论2.1 制备6，6-二溴青霉烷酸的后处理中盐酸的体积对产品颜色和收率的影响由于6-氨基青霉烷酸和亚硝酸钠、硫酸反应生成青霉烷酸的重氮盐，大部分重氮盐和溴素反应生成6，6-二溴青霉烷酸，但仍然有少量的重氮盐在后处理时残留在油层，常温减压蒸馏、干燥或见光时变色，使产品呈棕色．在后处理中加入盐酸洗涤可有效地除去油层中的重氮盐，所得产品为淡黄色或白色固体．但是，所加盐酸量太大也能使部分产品变成季铵盐而溶在水中或导致β-内酰胺开环，降低产品收率．以投料10.8 g 6-APA为基准，在投料量、反应温度和时间不变的条件下，考察加0.5 mol/L盐酸的体积对6-氨基青霉烷酸颜色和收率的影响，实验结果见表1．表1 盐酸的体积对产品的颜色和收率的影响Table 1 Effect of the volume of hydrochloric acid on the color and yield of the product盐酸体积/mL产品颜色产品的收率/%0褐色87 15浅褐色87 110棕色87 015棕色86 920浅棕色86 825浅棕色86 730黄色86 635浅黄色86 640浅黄色86 645浅黄色86 450白色84 1由表1可知：综合考虑产物的颜色和收率，本实验最佳的盐酸用量为40 mL．2.2 酯化温度对6，6-二溴青霉烷酸甲酯收率的影响在投料摩尔比和反应时间不变的条件下，改变酯化温度所得到的实验结果见图1．图1 酯化温度对收率的影响Fig.1 Effect of temperature on the yield of the product由图1可知：酯化温度对6，6-二溴青霉烷酸甲酯收率有重要的影响．温度太高，碘甲烷容易挥发，6，6-二溴青霉烷酸的β-内酰胺环也容易开环；温度太低，反应速度慢，反应不完全．酯化温度为35 ℃时，6，6-二溴青霉烷酸甲酯的收率最高．因此，本实验的最佳酯化温度为35 ℃．2.3 时间对6，6-二溴青霉烷酸甲酯收率的影响在投料摩尔比不变和反应为35 ℃时进行实验，产品6，6-二溴青霉烷酸甲酯的收率与时间的关系见图2．图2 反应时间对产品收率的影响Fig.2 Effect of time on the yield of the product由于碘甲烷和β-内酰胺环的不稳定性，对光、热较为敏感，延长反应时间，会发生一些副反应，导致收率较低；缩短反应时间，反应不完全，也难以达到理想的收率．由图2可知：当反应时间为22 h时，最高收率为91.4%．2.4 酯化催化剂对收率的影响乙酰氯、三氯化铝、甲烷磺酰氯、三氯化磷都可以作为6，6-二溴青霉烷酸与甲醇酯化的催化剂，但催化性能各有不同．以投入10.8 g 6-APA原料为基准，保持反应时间、温度和甲醇量不变，催化剂质量为6-APA质量的5%，考察收率与催化剂之间的关系，实验结果见表2．表2 催化剂对产品收率的影响Table 2 Effect of the catalyst on the yield of the product催化剂收率/%乙酰氯75 5三氯化铝52 7甲烷磺酰氯59 3三氯化磷49 4由表2可知：当乙酰氯作为酯化催化剂时，产品6，6-二溴青霉烷酸甲酯的收率最高，为75.5%．其可能的催化机理：加入的酯化催化剂与微量水进行水解反应，生成HCl，HCl电离产生H+，再通过H+催化酯化反应，同时催化剂能与酯化生成的水继续反应，不断消耗掉酯化生成的水，使反应不断向生成酯的方向进行．酯化反应机理如下：3 结构表征3.1 6，6-二溴青霉烷酸结构表征IR(KBr)，ν/cm-1：3 428，3 300，1 766，1 712．1H NMR(CDCl3)，δ:1.49(s，3H，CH3)，1.54(s，3H，CH3)，4.38(s，1H，3H)，5.89(s，1H，5H)．(溶剂：丙酮)．熔点：142～145 ℃，文献值[7]：144～146 ℃．3.2 6，6-二溴青霉烷酸甲酯结构表征IR(KBr)，ν/cm-1：3 444，1 785，1 747．1H NMR(CDCl3)，δ:1.46(s，3H，CH3)，1.56(s，3H，CH3)，3.77(s，3H，OCH3)，4.42(s，1H，3H)，5.74(s，1H，5H)．(溶剂：丙酮)．熔点：98～101 ℃，文献值[7]：100～101 ℃．4 结语以廉价的6-氨基青霉烷酸为原料，经过重氮化、溴化、酯化得到6，6-二溴青霉烷酸甲酯．制备6，6-二溴青霉烷酸时，在反应液的后处理中加入一定量的稀盐酸洗涤，可使产品的颜色由棕黄色变为浅黄色，且长时间放置不变色．制备6，6-二溴青霉烷酸甲酯时，用乙酰氯作催化剂，酯化收率相对最高，为75.5%；当采用碘甲烷和碳酸氢钾进行酯化反应，收率可达到91.4%．反应在较低温度或室温下进行，中间物不需进行纯化，可直接进行下步反应．采用本方法合成6，6-二溴青霉烷酸甲酯，产品的总收率为79.2%．参考文献：[1] 林赴田．新型碳青霉烯抗生素比阿培南的药理研究与临床应用[J]．中国新药杂志，1999，8(1)：14-17．[2] Woodward R B．Recent Advances in t he Chemistry of β-Latam Antibiotics[J]．The Royal Society of Chemistry，1977，28：167-180．[3] Shiozaki M，Ishida N，Hiraoka T，et a1．Base-induced cyclization of (2R，3R)-(2S，3R)-N-(2，4-dimethoxybenzy1)-N-[bis(ethoxycarbony1)methyl-2-bromo-3-hydroxybutylamide[J]．Chem Lett，1983，(2)：169-172．[4] 王燕云，刘浚，屈传星，等．(3R，4R)-3-[(R)1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的合成[J]．中国医药工业杂志，1998，29(3)：128-129．[5] Volkmann R A，Carroll R D，Drolet R B，et a1．Efficient Preparation of6，6-Dihalopenicillanic Acids．Synthesis of Penicillanic Acid S，S-Dioxide (Sulbactam)[J]．J Org Chem，1982，47：3344-3345．[6] Clayton J P．The Chemistry of Penicillanic acid．Part I．6，6-dibromo-and 6，6-diiodo- derivatives[J]．J Chem Soc(C)，1969，10：2123-2127．[7] Volkmann R A，Carroll R D，Drolet R B，et a1．Efficient Preparation of 6，6-Dihalopenicillanic Acids．Synthesis of Penicillanic Acid S，S-Dioxide (Sulbactam)[J]．J Org Chem，1982，47：3344-3345．。