免疫检查点在肿瘤治疗中的应用

４１６　中国肿瘤临床２０１４年第４ｌ卷第７期ＣｈｉｎＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ　２０１４，Ｖｏ１．４１，Ｎｏ．７　ＷＷＷ．ｅｊｅｏ．￣２ｎ　

效的抗肿瘤免疫…。在有效的抗肿瘤免疫过程中，Ｔ　

细胞作为核心的执行者，首先被Ｔ细胞受体（Ｔ　ｃｅｌｌ　

ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＴＣＲ）介导的抗原识别信号激活，同时众多　的共刺激信号和共抑制信号精细调节Ｔ细胞反应的　

强度和质量　，这些抑制信号即为免疫检查点。在生　理情况下一方面参与维持对自身抗原的免疫耐受，　避免自身免疫性疾病，另一方面避免免疫反应的过　

度激活对组织造成的损伤口］。肿瘤细胞可以通过免　疫检查点，抑制Ｔ细胞激活，从而逃避免疫杀伤。因　此，通过不同的策略增强Ｔ细胞的激活对肿瘤免疫治　

疗具有重要意义，其中针对免疫检查点的阻断是增　强Ｔ细胞激活的有效策略之一。以免疫检查点阻断　

为代表的肿瘤免疫治疗与其他治疗的联合正在被日　

益关注，越来越多的证据显示传统的化疗药物具有　免疫调节作用Ｈ　，免疫治疗与其他治疗尤其是与化　

疗的联合是今后发展的趋势。本文重点对与免疫治　

疗中免疫检查点有关的基础理论、最新进展以及化　

疗药物的免疫调节机制进行综述。　

１　Ｔ细胞激活信号通路的调节　诱发有效的抗肿瘤免疫反应是一个多步骤的复　杂过程，其关键的环节在于主要执行者效应Ｔ细胞能　

够有效识别并杀灭肿瘤细胞。Ｔ细胞的活化是其发　

挥效应的前提。肿瘤细胞可以利用免疫检查点抑制　

Ｔ细胞的激活，从而逃避免疫系统的杀伤　。　经典的双信号激活理论认为Ｔ细胞的活化需双　信号，第一信号由抗原递呈细胞（ａｎｔｉｇｅｎ—ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ　

ｃｅｉｌｓ，ＡＰＣｓ）上ＭＨＣ—Ａｇ复合体与ＴＣＲ特异性结合传　递，第二信号来自于ＡＰＣｓ表达的共刺激分子与Ｔ细　

胞表达的相应受体的结合。其中最为重要的是Ｔ细　

胞表面的ＣＤ２８与Ｂ７．１（ＣＤ８０）的结合，若缺乏第二信　号将引起Ｔ细胞失活或凋亡。随着对免疫分子生物　

学研究的深入，发现在Ｔ细胞表面存在众多的共刺激　

胃肠病学和肝病学杂志 2019

年 5

月第 28

卷第 5

期 Chin J Gitwentewi Heplot

, May 2019 , Vol. 28 , Na. 5-581

-

doA10. 3969/j. Ae. 1006-5709. 2019. 05. 022

免疫检查点抑制剂在晩期肝细胞肝癌治疗中的研究及

应用

王晶，李桂香，吴文娟

兰州大学第二医院肿瘤中心伽马刀治疗科，

甘肃兰州730030

【摘要】晚期肝细胞肝癌(hepateccllular carcinoma

, HCC

)的综合治疗正在迅速发展，但主要集中于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂治

疗，虽已显示出优于最佳支持性治疗的生存优势，但出现有效率提高不明显、易耐药的问题，需开发新的治疗方法改变目前治疗现

状％大量研究表明，机体免疫反应与HCC

的发生、发展有密切关系。免疫检查点抑制剂通过增强免疫系统功能，发挥抗肿瘤效应,

并已在晚期HCC

前期临床研究中取得疗效。本文就近年关于免疫检查点抑制剂在HCC

治疗中的研究及应用作一概述％

【关键词】免疫检查点抑制剂；晚期肝细胞肝癌；免疫疗法；CTLA—

；PD1/PDLD

中图分类号：R735.7

文献标识码:A

文章编号：1006 -5709

(2019

) 05 -0581 -05

收稿日期：2018-11-05

Research and application of immunological checkpoint inhibitors in the trratment of

advanced hepatocellular carcinoma

WANG Jing， L BGuixiang， WU Wenjuan

Department of Gamme KnAv Suryery， Lanzhou UnivawLy Second Hospitel， Lanzhou 730030， Chine

(Abstract

】 Comprehensive trextment for advanced hepaOcolluler cawinome ( HCC ) ovalving rapidly， mainly focusvs

：１Ｔｌ　ＲＳ　ＩＮ技ＢＩＯＴ术ＥＣＨＮ通ＯＬＯＧ讯Ｙ…Ｖｏ１．１　８　Ｎｏ．５一ｓｅｐ．，２—００—７　ＬＥ１Ｔｌ　．　．Ｓｅｐ．，　８３７　

文章编号：１００９－０００２（２００７）０５－０８３７—０３　

树突状细胞在肿瘤免疫治疗中的应用研究进展　

刘岩综述；尉承泽，刘广贤审校　

军事医学科学院附属医院外一科，北京１０００７１　综　述　

［摘要】　树突状细胞（ＤＣ）是人体内最强的抗原提呈细胞。未成熟的ＤＣ可摄取抗原并迁移至淋巴器官，将抗原信息传递给　

免疫系统，引发免疫应答。研究表明，ＤＣ在启动抗肿瘤免疫中发挥着强大的功能。近年来，以ＤＣ为基础的肿瘤疫苗已成为　

肿瘤免疫治疗的热点。简要综述了各种ＤＣ疫苗的制备和临床应用。　

［关键词］　树突状细胞；肿瘤抗原；免疫治疗　

［中图分类号】　Ｒ７３０．３；Ｒ３９２．１　［文献标识码】　Ａ　

Ｒｅｃｅｎｔ　Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　Ｒｅｓｅａｃｈ　ｏｆ　Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ　Ｃｅｌｌ　ｉｎ　Ｔｕｍｏｒ　Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ　

ＬＩＵ　Ｙａｈ，ＹＵ　Ｃｈｅｎｇ－ｚｅ，ＬＩＵ　Ｇｕａｎｇ－ｘｉａｎ　

Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｍｉｌｉｔａｒｙ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｅｉｊｉｎｇ　１０００７１，Ｃｈｉｎａ　

［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ　ｃｅｌｌ（ＤＣ）ｉｓ　ｔｈｅ　ｍｏｓｔ　ｐｏｗｅｒｆｕｌ　ａｎｔｉｇｅｎ－ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ　ｃｅｌｌ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｂｏｄｙ．Ｉｍｍａｔｕｒｅ　ＤＣ　ｈａｓ　ｓｔｒｏｎｇ　ａｂｉｌｉ—　

ｔｙ　ｔｏ　ｃａｐｔｕｒｅ　ａｎｔｉｇｅｎｓ　ａｎｄ　ｍｉｇｒａｔｅ　ｔｏ　ｌｙｍｐｈａｔｉｃ　ｏｒｇａｎｓ，ｐｒｅｓｅｎｔ　ａｎｔｉｇｅｎｓ　ｔｏ　Ｔ　ｃｅｌｌｓ，ｔｈｕｓ　ｉｎｄｕｃｅ　ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ａｎｔｉｔｕｍｏｒ　ｉｍｍｕｎｅ　

・３６６・　临床肿瘤学杂志２００８年４月第１３卷第４期Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ａｐｒ．２００８，Ｖｏ１．１３，Ｎｏ．４　・综述与讲座・　ＴＲＡＩＬ在肿瘤免疫治疗中的应用进展　１１０００１　沈阳　中国医科大学附属第一医院肿瘤内科　刘　静综述，刘云鹏　审校　【关键词】ＴＲＡＩＬ；凋亡；肿瘤；免疫治疗　中图分类号：Ｒ７３０．５１　文献标识码：Ａ　文章编号：１００９—０４６０（２００８）０４—０３６６—０３　ＴＲＡＩＬ（ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ・－ｒｅｌａｔｅｄ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ－－ｉｎｄｕｃｉｎｇ　ｌｉｇ・－　ａｎｄ）是１９９５年由Ｗｉｌｅｙ等发现并克隆的肿瘤坏死因子　（ＴＮＦ）家族新成员，体外研究发现新型重组的ＴＲＡＩＬ可诱导　多种肿瘤细胞凋亡，而对正常细胞没有影响，因而具有很好　的临床应用前景。目前国外已进行关于ＴＲＡＩＬ及其受体激　动型抗体的Ｉ、Ⅱ期临床试验，并取得初步疗效。现将　ＴＲＡＩＬ在肿瘤免疫治疗中的临床前期实验研究及临床应用　现状做一综述。　１　ＴＲＡＩＬ及其受体介导的凋亡　ＴＲＡＩＬ同Ｆａｓ配体、ＴＮＦ一样，同属于肿瘤坏死因子家　族成员。它是一种Ⅱ型跨膜蛋白，其胞外部分可被裂解成可　溶性配体。无论是全长还是可溶型ＴＲＡＩＬ配体均可在体外　有效的诱导多种肿瘤细胞凋亡。ＴＲＡＩＬ有５种不同的受体，　分别是ＤＲ４／ＴＲＡＩＬ—Ｒ１、ＤＲ５／ＴＲＡＩＬ．Ｒ２、ＤｃＲ１／ＴＲＩＤ／ＴＲＡＩＬ．　Ｒ３、ＤｃＲ２／ＴＲＡＩＬ・Ｒ４，以及一个可溶型受体ＯＰＧ（ｏｓｔｅｏｐｒｏｔｅ・　ｇｅｒｉｎ）。其中ＤＲ４和ＤＲ５是激动型受体，ＴＲＡＩＬ主要通过与　这２种受体结合诱导细胞凋亡。而ＤｃＲ１和ＤｃＲ２虽也可与　ＴＲＡＩＬ结合，但因其胞内段缺乏完整的死亡结构域（ｄｅａｔｈ　ｄｏｍａｉｎ，ＤＤ）而不能有效的传递凋亡信号，被称为“假受体”。　ＯＰＧ作为一种可溶性糖蛋白，与ＴＲＡＩＬ的亲和力较弱，同时　因为缺乏ＤＤ而不能启动凋亡通路。　ＴＲＡＩＬ与ＤＲ４或ＤＲ５结合后使受体三聚化，接着募集　受体分子　相关死亡结构域（ａｄｏｐｔｏｒ　ｍｏｌｅｃｕｌｅ　ｆａｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｄｅａｔｈ　ｄｏｍａｉｎ，ＦＡＤＤ），以及前ｃａｓｐａｓｅ　８，形成死亡诱导信号　复合体（ｄｅａｔｈ－ｉｎｄｕｃｉｎｇ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｃｏｍｐｌｅｘ，ＤＩＳＣ）。前ｃａｓｐａｓｅ　８在ＤＩＳＣ水平被活化后，可直接活化下游的效应分子　ｃａｓｐａｓｅ　３，也可通过裂解Ｂｃｌ－２家族成员之一Ｂｉｄ，启动线粒　体途径，诱导细胞凋亡。　２　ＴＲＡＩＬ诱导凋亡的调控机制　ＴＲＡＩＬ诱导凋亡可在不同水平受多种因素调节。在受　体水平，激动型受体ＤＲ４或ＤＲ５表达缺失、下调或结构改　１　通讯作者，Ｅ—ｍａｉｌ：ｌｉｕｙｕｎｐｅｎｇ＠ｍｅｄｍａｌ１．ｃｏｒｎ．ｃｎ　变，或抑制型受体过表达均可影响ＴＲＡＩＬ与受体结合传递凋　亡信号…。在ＤＩＳＣ水平，细胞ｃａｓｐａｓｅ　８样抑制蛋白（ｃｅｌｌｕ・　ｌａｒ　ｃａｓｐａｓｅ一８一ｌｉｋｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｐｒｏｔｅｉｎ，ｃＦＬＩＰ）因具有与ｃａｓｐａｓｅ　８　相似的结构而与前ｃａｓｐａｓｅ　８竞争募集至ＤＩＳＣ，从而影响　ｃａｓｐａｓｅ　８的活化，阻止凋亡信号下传　。在线粒体凋亡途　径，Ｂｃｌ－２家族的抗凋亡成员如Ｂｃｌ－２、Ｂｃ１．ＸＬ、Ｍｃｌ一１等的过表　达，以及Ｂａｘ、Ｂａｋ、Ｂｉｍ、Ｂａｄ等促凋亡成员表达及功能失调均　可导致凋亡受阻　。此外凋亡抑制蛋白ｌＡＰ家族成员如　ｓｕｒｖｉｖｉｎ、ＸＩＡＰ等可直接与ｃａｓｐａｓｅ　３、ｃａｓｐａｓｅ　９结合抑制其功　能，从而阻止凋亡发生　Ｊ。　此外，一些细胞内信号传导通路也可干扰ＴＲＡＩＬ诱导的　凋亡。大量研究表明ＴＲＡＩＬ可激活ＮＦ．ＫＢ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ以及　ＭＡＰＫ等通路，通过下游信号分子在不同水平影响ＴＲＡＩＬ诱　导的凋亡　Ｊ。　值得提出的是，ＴＲＡＩＬ对不同细胞的诱导凋亡作用受不　同因素调节，因而在寻找ＴＲＡＩＬ的耐药逆转剂时应根据不同　肿瘤选择不同的逆转剂，从而最大限度的发挥ＴＲＡＩＬ的抗肿　瘤效应。　３不同形式重组ＴＲＡＩＬ（ｒｈＴＲＡＩＬ）的抗肿瘤效应及　其毒性　自ＴＲＡＩＬ作为一种凋亡诱导配体被发现以来。相继合成　了多种ｒｈＴＲＡＩＬ，并开展了大量体内外实验研究，已证实　ｒｈＴＲＡＩＬ在体外对多种肿瘤细胞系具有诱导凋亡作用　。　但随着临床前期实验的不断开展，发现了越来越多的ＴＲＡＩＬ　耐药细胞系和耐药原代肿瘤细胞。甚至有研究发现在一些　ＴＲＡＩＬ耐药的细胞如胰腺癌和胆管细胞癌中，ＴＲＡＩＬ可增加　肿瘤细胞的迁移及转移能力，从而促进肿瘤细胞在体内外播　散　｜８　Ｊ。大量研究发现多种化学或放射治疗方法与ＴＲＡＩＬ　联用可产生协同作用，如ＨＤＡＣ（ｈｉｓｔｏｎｅ－ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ）抑制剂，　蛋白酶体抑制剂、热休克蛋白（ｈｅａｔ　ｓｈｏｃｋ　ｐｒｏｔｅｉｎ，ＨＳＰ）　等　川，在不同环节上逆转肿瘤细胞对ＴＲＡＩＬ的抗药性，从　而为将ＴＲＡＩＬ开发成具有临床应用价值的抗肿瘤药物提供　依据。