奥美拉唑合成路线

《制药工艺学》课程见习总结报告奥美拉唑的生产工艺设计药学院制药工程系2013年4月8日目录1 绪论 (3)1.1 奥美拉唑的性质 (3)1.2 奥美拉唑的药理作用及不良反应 (3)1.3 奥美拉唑的常见剂型 (4)2 工艺路线及主要反应原理 (4)2.1 工艺路线 (4)2.1.1 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7）反应 (5)2.1.1奥美拉唑的合成路线 (6)2.2 主要反应原理 (7)2.2.1 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的生产工艺原理 (8)2.2.2 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的生产工艺原理92.3 奥美拉唑的成产工艺流程 (11)2.4 反应设备 (12)2.5“三废”处理及综合利用 (12)3 总结 (13)参考资料 (13)1 绪论瑞典AstraZenaca 公司研制奥美拉唑(omeprazole)是世界上第一个应用于临床的质子泵抑制剂，为治疗胃溃疡的特效药。

奥美拉唑分子由苯并咪唑通过亚砜基连接吡啶环组成，内含手性硫原子，故存在S-(-)型和R-(+)型对映异构体。

相对于外消旋体和R-构型奥美拉唑，S-构型奥美拉唑的疗效好，毒副作用低。

光学活性S-2 构型奥美拉唑镁盐(商品名Nexium)已于2000 年在瑞典首次上市。

通过对外消旋体进行拆分是获得S-奥美拉唑对映体的方法之一。

目前，拆分奥美拉唑的方法有：高效液相色谱、结晶法（WO9702261）、模拟移动床色谱和化学拆分等。

1.1 奥美拉唑的性质奥美拉唑（omeprazole简称OPZ）是1988年由瑞典Astra Zenaca公司开发成功，并在瑞士首先上市，1998年通过FDA批准在美国上市，商品名为”洛塞克”。

奥美拉唑的化学名为5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑，分子式C17H19N3O3S ，分子质量为345.41，化学结构式如图（1）所示。

第十四章奥美拉唑生产工艺学习目标:掌握采用追溯求源法进行奥美拉唑化学合成工艺路线设计的思路，了解各条工艺路线的优缺点。

掌握奥美拉唑及主要中间体的生产工艺原理、工艺条件的选择及控制，熟悉奥美拉唑及主要中间体的生产工艺过程，了解奥美拉唑的三废处理方法。

奥美拉唑在临床上被广泛用于治疗胃酸相关性的疾病,如胃溃疡、十二指肠溃疡等，是20世纪消化性溃疡治疗史上的新里程碑。

从不同起始原料出发，可设计出多条奥美拉唑的化学合成工艺路线。

本章以国内广泛采用的合成路线为例，介绍奥美拉唑的生产工艺原理及其过程。

14.1 概述奥美拉唑为第一个上市的质子泵抑制剂，能特异性地作用于胃壁细胞膜中的H+/K+-ATP 酶(质子泵)，从而阻断胃酸分泌的终端步骤,产生强力的抑制胃酸分泌作用。

其作用特异性高，作用强大且时间长，临床广泛用于治疗胃酸相关性的疾病,如胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓-艾氏综合征等。

14.1.1 奥美拉唑的理化性质奥美拉唑（Omeprazole），化学名称为：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑，英文化学名称为：5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazole。

化学结构式如图14-1所示。

结构中亚磺酰基（亚砜基）的S原子所连的两个取代基不同，S原子具有手性，亚砜具有光学活性。

最初上市的药物奥美拉唑是外消旋体。

图14-1 奥美拉唑的结构(1)奥美拉唑为白色或类白色结晶性粉末；无臭；遇光易变色。

在二氯甲烷中易溶，在水、甲醇或乙醇中微溶；在0.lmol/L氢氧化钠溶液中溶解。

几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯，熔点为156℃。

奥美拉唑呈弱碱性,在pH值=7~9的条件下化学稳定性好。

14.1.2 奥美拉唑的临床应用奥美拉唑为苯并咪唑类质子泵抑制剂，能特异性地作用于胃壁细胞膜中的H+/K+-ATP酶(质子泵)，从而阻断胃酸分泌的终端步骤,产生强力的抑制胃酸分泌作用。

《制药工艺学》课程见习总结报告奥美拉唑的生产工艺设计药学院制药工程系2013年4月8日目录1 绪论 (3)1.1 奥美拉唑的性质 (3)1.2 奥美拉唑的药理作用及不良反应 (3)1.3 奥美拉唑的常见剂型 (4)2 工艺路线及主要反应原理 (4)2.1 工艺路线 (4)2.1.1 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7）反应 (5)2.1.1奥美拉唑的合成路线 (6)2.2 主要反应原理 (7)2.2.1 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的生产工艺原理 (7)2.2.2 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的生产工艺原理 (9)2.3 奥美拉唑的成产工艺流程 (10)2.4 反应设备 (11)2.5“三废”处理及综合利用 (11)3 总结 (12)参考资料 (12)1 绪论瑞典 AstraZenaca 公司研制奥美拉唑(omeprazole)是世界上第一个应用于临床的质子泵抑制剂，为治疗胃溃疡的特效药。

奥美拉唑分子由苯并咪唑通过亚砜基连接吡啶环组成，内含手性硫原子，故存在 S-(-)型和 R-(+)型对映异构体。

相对于外消旋体和 R-构型奥美拉唑，S-构型奥美拉唑的疗效好，毒副作用低。

光学活性 S-2 构型奥美拉唑镁盐(商品名 Nexium)已于2000 年在瑞典首次上市。

通过对外消旋体进行拆分是获得 S-奥美拉唑对映体的方法之一。

目前，拆分奥美拉唑的方法有：高效液相色谱、结晶法（WO9702261）、模拟移动床色谱和化学拆分等。

1.1 奥美拉唑的性质奥美拉唑（omeprazole简称OPZ）是1988年由瑞典Astra Zenaca公司开发成功，并在瑞士首先上市，1998年通过FDA批准在美国上市，商品名为”洛塞克”。

奥美拉唑的化学名为5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑，分子式C17H19N3O3S ，分子质量为345.41，化学结构式如图（1）所示。

×××药业XXX现行文件奥美拉唑的生产工艺规程文件编号：SOP-MF-301-00起草人：技术员起草日期：年月日审阅人：车间主任审阅日期：年月日审核人：质保经理审核日期：年月日批准人：总经理审批日期：年月日执行日期：年月日分发部门：质量保证部2份生产技术部2份设备部1份目录1、产品概述2、原辅料、包装材料质量标准及规格3、化学反应过程4、生产流程图5、工艺过程6、中间体、半成品的质量标准和检验方法7、技术安全与防火8、综合利用与三废治理9、操作工时与生产周期10、劳动组织与岗位定员11、设备一览表及主要设备生产能力12、原材料、能源消耗定额和技术经济指标13、物料平衡附录附页奥美拉唑的生产工艺规程一：产品概述（一）产品名称1、中文名称：奥美拉唑，别名洛赛克2、英文名称：Omeprazole、Losec3、化学名称：5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑4、分子式：C17H19N3O3S5、分子式量：345.426、化学结构：7、理化性质：本品为白色至类白色结晶性粉末，无臭，遇光易变色，熔点156℃。

本品在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水中不溶；在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解。

（二）临床用途①消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血。

②应激状态时并发的急性胃黏膜损害，和非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤；③亦常用于预防重症疾病（如脑出血、严重创伤等）胃手术后预防再出血等；④全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。

（三）药理作用本品是近年来研究开发的作用机制不同于H2受体拮抗作用的全新抗消化性溃疡药。

它特异性地作用于胃粘膜壁细胞，降低壁细胞中的氢钾ATP酶的活性，从而抑制基础胃酸和刺激引起的胃酸分泌。

由于氢钾ATP酶又称做"质子泵"，故本类药物又称为"质子泵抑制剂"。

×××药业有限公司现行文件奥美拉唑的生产工艺规程文件编号：SOP-MF-301-00起草人：技术员起草日期：年月日审阅人：车间主任审阅日期：年月日审核人：质保经理审核日期：年月日批准人：总经理审批日期：年月日执行日期：年月日分发部门：质量保证部2份生产技术部2份设备部1份目录1、产品概述2、原辅料、包装材料质量标准及规格3、化学反应过程4、生产流程图5、工艺过程6、中间体、半成品的质量标准和检验方法7、技术安全与防火8、综合利用与三废治理9、操作工时与生产周期10、劳动组织与岗位定员11、设备一览表及主要设备生产能力12、原材料、能源消耗定额和技术经济指标13、物料平衡附录附页奥美拉唑的生产工艺规程一：产品概述（一）产品名称1、中文名称：奥美拉唑，别名洛赛克2、英文名称：Omeprazole、Losec3、化学名称：5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑4、分子式：C17H19N3O3S5、分子式量：345.426、化学结构：7、理化性质：本品为白色至类白色结晶性粉末，无臭，遇光易变色，熔点156℃。

本品在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水中不溶；在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解。

（二）临床用途①消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血。

②应激状态时并发的急性胃黏膜损害，和非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤；③亦常用于预防重症疾病（如脑出血、严重创伤等）胃手术后预防再出血等；④全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。

（三）药理作用本品是近年来研究开发的作用机制不同于H2受体拮抗作用的全新抗消化性溃疡药。

它特异性地作用于胃粘膜壁细胞，降低壁细胞中的氢钾ATP酶的活性，从而抑制基础胃酸和刺激引起的胃酸分泌。

由于氢钾ATP酶又称做"质子泵"，故本类药物又称为"质子泵抑制剂"。