ATG治疗非清髓性造血干细胞移植4例临床护理

造血干细胞移植造血干细胞移植（henmotapoietic stem cell transplantation, HSCT）是指将同种异体或自体的造血干细胞植入到受者体内，使其造血功能及免疫功能重建，达到治疗某些恶性或非恶性疾病的目的。

造血干细胞不仅存在于骨髓，而且在外周血，脐血亦有造血干细胞存在。

根据造血干细胞来源不同，HSCT分为，骨髓移植、外周血干细胞移植和脐血移植等；根据供者来源不同分为自体和同种异体（包括同基因和异基因的）HSCT两类，异基因造血干细胞移植又分为亲缘与非亲缘HSCT，近年来又开展了非清髓异基因HSCT和单倍体HSCT。

自体造血干细胞移植在年龄上没有严格限制，亦无HLA配型的限制，无移植物抗宿主病（graft versus host disease, GVHD），移植后并发症少，易植活等，但肿瘤易复发是其最大缺点。

异基因造血干细胞移植年龄一般限制在50岁以下，要求有HLA相匹配的供者。

GVHD同时伴有移植物抗白血病（graft verus leukemia, GVL）作用，肿瘤复发率低。

如果有HLA配型相匹配供者的条件，多主张做异基因造血干细胞移植。

一、骨髓移植异基因骨髓移植（allogeneic bone marrow transplantation,al-lo-BMT）【适应证】（一）恶性疾病1．急性白血病由于在疾病的不同阶段进行allo-BMT的患者，其疗效差异很大。

把握移植时机非常重要。

（1）急性髓系白血病（acute myelogenous leukemia, AML）患者：①50（或60）岁以下，无前驱血液病（antecedent hematologic disease），标准化疗方案治疗达完全缓解者，而细胞遗传学检查为有利核型[如：inv16, t(16;16),t(8;21)等]者可行自体造血干细胞移植；中危核型[如：正常，仅为+8，t(9;11)等]者可行自体或异基因HSCT；不利核型（如：3个以上的复杂核型，-7，-5，5q-等）者或前驱血液病、治疗相关的继发性AML者应尽早行allo-HSCT。

兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白在造血干细胞移植中的应用及护理龙正美;谢润兰;周红;卢英豪【摘要】目的观察兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白(ATG)在造血干细胞移植应用过程中的不良反应并提高其护理水平.方法在28例异基因造血干细胞移植(HSCT)患者的预处理中,对应用ATG进行观察及相关护理.结果在应用过程中,15例出现发热,8例患者出现寒颤,6例患者出现皮疹等,3例出现血压下降,4例出现全身酸痛,经预防性用药及监护处理,所有患者顺利完成ATG治疗.结论只要做好充分的预防措施及严密的监控护理,就能顺利完成兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白的输注预处理,保证造血干细胞移植的顺利进行.【期刊名称】《护士进修杂志》【年(卷),期】2012(027)008【总页数】2页(P708-709)【关键词】造血干细胞移植;兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白;护理【作者】龙正美;谢润兰;周红;卢英豪【作者单位】贵阳医学院附属医院造血干细胞移植中心,贵州贵阳550004;贵阳医学院附属医院造血干细胞移植中心,贵州贵阳550004;贵阳医学院附属医院造血干细胞移植中心,贵州贵阳550004;贵阳医学院附属医院造血干细胞移植中心,贵州贵阳550004【正文语种】中文【中图分类】R473.55兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）是一种选择性免疫抑制剂，作用于T淋巴细胞使淋巴细胞衰竭，它可识别器官排异反应时出现在绝大多数细胞表面的活性物质。

ATG用于造血干细胞移植前的预处理阶段，加强免疫抑制，预防和治疗器官的排异反应，治疗移植物抗宿主病（GVHD）。

近年来，加用即复宁（ATG）作为移植前预防和治疗移植物抗宿主病（GVHD）获得较满意疗效，尤其是在单倍体移植、非血缘关系移植、非清髓性移植及异基因移植治疗急性再生障碍性贫血上应用广泛。

我院2008～2011年，采用预处理方案中加用ATG行异基因移植28例患者，均取得成功，无严重不良反应发生，现将ATG应用过程中的护理报告如下。

如何选择异基因造血干细胞移植供者？异基因造血干细胞移植供者血液病评论（0人参与）来源：中华血液学杂志，2016，37（08）：643-649作者：北京大学人民医院、北京大学血液病研究所常英军异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）仍是恶性血液病有效乃至唯一的治愈手段。

然而，供者来源缺乏限制了allo-HSCT的广泛临床应用。

近10年来，北京大学基于G- CSF和抗胸腺细胞球蛋白（ATG）诱导免疫耐受建立了体外去除T细胞的单倍型相合骨髓和外周血混合移植体系（被称为"北京方案"）；该方案治疗中、高危急性髓系白血病（AML）和成人急性淋巴细胞白血病（ALL）的疗效均显著优于单纯化疗[1]。

除"北京方案"外，其他两种主流单倍型相合移植模式为体外去除T细胞的单倍型相合移植（Haplo-HSCT）和移植后应用环磷酰胺诱导免疫耐受的移植模式（被称为"巴尔的摩方案"）。

随着单倍型相合移植在国内外的蓬勃发展，我们迎来了"人人都有移植供者的新时代"。

那么对于准备接受allo-HSCT的患者而言，如何选择合适的供者？同胞相合供者、无关供者、脐血、还是单倍型相合供者？此外，对于选择单倍型相合供者的患者而言，父母、子女、半相合的同胞以及旁系亲属都是潜在的候选供者，这些供者中谁最佳呢？本文作者从典型病例入手，结合临床实践及国内外相关领域的研究进展，详细阐述如何选择allo-HSCT供者。

一、临床病例例1，男，48岁，体重75 kg，诊断：骨髓增生异常综合征难治性贫血伴原始细胞增多-2，国际预后积分系统（IPSS）2.0，无移植禁忌证。

供者情况：无HLA相合同胞供者。

查询到HLA相合无关供者1例（8/10相合），男，47岁。

HLA 6/6相合脐血1份，有核细胞数为1.60×107/kg。

同胞供者1：弟弟，42岁，与患者HLA单倍型相合（3/6）；供者2：姐姐，50岁，与患者HLA单倍型相合（5/6）。

半相合非清髓性异基因造血干细胞移植的护理近年来，HLA全相合异基因干细胞移植已在国内得到了广泛开展，但是仍然有很大一部分患者找不到合适的全相合供者，且由于年龄较大、机体耐受差或存在合并症等因素不能承受清髓性移植的预处理方案。

因此，我们尝试采用半相合非清髓性异基因造血干细胞移植模式，其基本理论是：给予低强度的、以免疫抑制为主预处理方案，不以彻底清除肿瘤为目的，而主要依靠供者干细胞重建免疫后的移植物抗肿瘤效应来达到患者长期生存的目的。

此种移植难度较大，由于MHC的差异，造血恢复慢，植入率低，移植物抗宿主病（GVHD）重，免疫重建慢，移植后致死性感染发生率高[1]，因此对移植护理工作也提出了更高的要求，我科自2010年4月至10月共完成5例半相合非清髓异基因造血干细胞移植，现将护理要点总结如下。

1 临床资料5例患者中，男2例，女3例，年龄14～60岁，诊断急性重型再生障碍性贫血2例，急性髓性白血病2例，非霍奇金淋巴瘤（T细胞性）1例。

病程最短2月，最长16月。

均选用半相合非清髓性干细胞移植，3例供者为患者女儿，1例为患者父亲，1例为患者母亲。

预处理选择以氟达拉滨+环磷酰胺+ATG为主的方案，急性白血病加用阿糖胞苷。

5例患者移植后+12天—+18天均获得造血重建。

4例发生GVHD，其中3例为Ⅰ度，1例Ⅱ度。

5例30天内发生肺部感染，1例合并尿路感染。

经抗排斥、抗感染治疗后3例患者好转出仓，2例抗感染治疗无效，因呼吸衰竭死亡。

2 护理2.1 预处理期护理要点2.1.1 深静脉插管的护理为保证预处理药物的安全应用、干细胞的输注及正常静脉营养的维持，预处理前常规行颈内静脉插管，材料为双腔导管(美国ARROW 公司)。

护理要点：1）局部皮肤消毒：为防止感染，每日严格局部皮肤消毒。

消毒时以碘伏自穿刺点为中心，由内向外，扩大消毒面积，并给予无菌敷料覆盖；2）敷料的选择：伤口结痂后可选择透明敷料，可视性强，透气性能好；对透明敷料过敏者，仍用无菌纱布覆盖；3）重视导管接头消毒：检查导管有无裂隙或接头滑脱，严格导管消毒，是防止感染和空气栓塞并发症的关键；4）阻管处理：移植病人需要反复输注血液制品，管壁内易出现纤维素沉积导致阻管。

造血干细胞移植（HSCT）的护理常规【病情观察】1.预处理放、化疗期副作用的情况；2.局部或全身感染情况：既往感染灶情况、现存感染灶及提示感染相关实验室阳性指标；3.皮肤黏膜情况：有无皮肤感觉的改变及皮疹，皮疹的部位、数量、性质与程度；4.消化道异常情况：口腔黏膜是否破损，是否有腹胀、腹泻、腹痛及恶心、呕吐情况及其程度、性质及排便的色、质、量、次数；5.泌尿系统情况：有无尿路刺激征，其严重程度及尿液的色、质、量；6.造血干细胞输注过程中生命体征变化及不适症状；7.造血干细胞移植期间，患者心理变化观察。

【护理措施】一、BMT前环境准备1.必要环境：高效层流净化室2.使用前的监测：国家卫生标准，必须有合格证书3.彻底卫生清洁：3.1予酸化水全面擦拭，包括墙面、地面及物体表面；行空气培养合格后方可使用；3.2被服、衣物等棉布制品须经高温蒸汽消毒灭菌后方可入室，不能进行高温灭菌的物品如听诊器、血压器、体重称、皮尺及患儿所需用品予酸化水擦拭；二、全环境保护1.患儿入室前准备：1.1理发、修剪指趾甲，入室前洗澡，保证皮肤清洁；1.2药浴：爱护佳擦拭药浴30分钟；棉签擦洗鼻、耳、脐、会阴、肛周等；药浴后予口、鼻、耳、脐、眼做细菌培养；2.患儿入住室内护理：2.1皮肤护理：每日一次予稀释碘伏（10ml碘伏加入2000ml温开水中，浓度为0.05%）擦洗头、脸、擦身；每日更换病员服；2.2肛周护理：每日晨起、睡前、便后予稀释碘伏坐浴，并予红霉素软膏外涂肛周，如腹泻引起红臀，外涂红臀软膏；2.3口腔护理：睡前、饭前、饭后、睡前予呋喃西林溶液含漱；2.4耳鼻腔护理：每日三次予3％双氧水擦洗鼻前庭、外耳道，予氧氟沙星滴耳液滴耳，红霉素软膏外涂鼻腔；2.5眼部护理：予托百士滴眼液滴眼，更昔洛韦眼凝胶涂抹眼睑，交替使用，每日四次；2.6脐部护理：每日二次予3％双氧水擦洗脐部。

3.环境要求：3.1每日予酸化水擦拭地面、墙面及物体表面一次；3.2被服、衣物及隔离衣高温蒸汽灭菌消毒，每日更换一次；4.工作人员进入要求：4.1入病区前予洗必泰洗手，更换拖鞋、消毒衣裤、戴口罩帽；4.2入百级层流病室前需消毒手，穿隔离衣、戴口罩、帽子，戴无菌手套方可入内。

2024异基因造血干细胞移植急性移植物抗宿主病诊断与治疗专家共识要点（全文）异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是治疗多种血液系统疾病的有效方法。

尽管allo-HSCT的疗效不断改善，急性移植物抗宿主病（GVHD）仍然是主要的合并症和死亡原因。

近年来，随着急性GVHD防治新型药物的出现及系列临床研究的更新，常规急性GVHD预防及治疗方案有着不同程度的变化。

基于近年来在该领域的主要研究成果和临床经验的积累，本共识在《中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病专家共识——急性移植物抗宿主病（2020年）》基础上作进一步更新。

一、急性GVHD的定义和发生率（一）急性GVHD的定义GVHD指由异基因供者细胞与受者组织发生反应导致的临床综合征。

美国国立卫生研究院（NIH）的定义将急性GVHD分为经典急性GVHD和晚发急性GVHD：经典急性GVHD一般指发生在移植后100 d（+100 d）以内，且主要表现为皮肤、胃肠道和肝脏三个器官的炎性反应；晚发急性GVHD指具备经典急性GVHD的临床表现、但发生于+100 d后的GVHD。

晚发急性GVHD包括以下几种情况：+100 d后新发生的急性GVHD、已缓解的经典急性GVHD在+100 d后再激活、经典急性GVHD延续至+100 d后。

当急性GVHD表现和慢性GVHD同时存在时，诊断为重叠慢性GVHD。

供者淋巴细胞输注（DLI）后急性GVHD诊断以DLI时间为计时起点，其他与移植后急性GVHD诊断标准相同。

（二）急性GVHD的发生率国内资料显示，异基因造血干细胞移植后中度和重度急性GVHD发生率为13%～47%，发生率的差异主要与危险因素有关。

在同胞全相合移植中，Ⅱ～Ⅳ、Ⅲ/Ⅳ度急性GVHD的发生率分别为13%～35%、5.0%～7.7%；在非血缘供者移植中，Ⅱ～Ⅳ、Ⅲ/Ⅳ度急性GVHD的发生率分别为12.5%～47.0%、6.6%～13.5%；在单倍体移植中，Ⅱ～Ⅳ、Ⅲ/Ⅳ度急性GVHD的发生率分别为18.5%～43.9%、7.9%～13.8%；在脐血干细胞移植中，Ⅱ～Ⅳ、Ⅲ/Ⅳ度急性GVHD发生率分别为28.0%～30.6%、15.0%～19.4%。

非清髓性异基因造血干细胞移植治疗恶性血液病9例[摘要] 目的探讨非清髓性异基因造血干细胞移植治疗恶性血液病的疗效。

方法本组9例恶性血液病患者，急性白血病为3例，慢性髓性白血病患者为4例，多发性骨髓瘤为2例。

结果植入率84.62%，agvhd发生率11.54%，cgvhd发生率23.07%；感染和出血等毒副反应发生率低、反应轻。

结论非清髓性异基因造血干细胞移植治疗恶性血液病疗效确切，毒副作用小，但相关技术，如适应症的选择、预处理方案、移植过程中的免疫治疗等需要进一步深入研究。

[关键词] 非清髓性异基因；造血干细胞移植；恶性血液病[中图分类号] r781.6+2 [文献标识码] a[文章编号] 1005-0515（2011）-07-260-011 临床资料本组9例恶性血液病患者，急性白血病为3例，慢性髓性白血病患者为4例，多发性骨髓瘤为2例。

采用mac （melfalan/maleran+atg+cy)预处理；用g-csf 600 μg/d或g-csf 300 μg/d+gm-csf 300μg/d进行外周血干细胞动员，于第5天开始用cobe spectra血细胞分离机连续采集2-3次；用环孢菌素a联合短程甲氨蝶呤预防gvhd；移植后第4周开始供体淋巴细胞输注，首剂1×107/kg，之后依据临床反应及嵌合体形成情况，每4周1次，剂量逐级递增；微卫星短串联重复序列（str）分析、bcr/abl 融合基因、ph染色体、hla位点分析、性染色体及abo血型等为植活检测指标。

2 结果结果显示：植入率84.62%，agvhd发生率11.54%，cgvhd 发生率23.07%；感染和出血等毒副反应发生率低、反应轻。

3 讨论在20世纪80-90年代，预处理剂量呈逐渐加大的趋势，但人们发现，随着预处理方案剂量的增大，虽然白血病复发率有所降低，但移植相关并发症和移植相关死亡率(tmr)随之增高，长期无病生存率(dfs)未获明显改善。

㊃论著㊃通信作者:王福旭,E m a i l :w f x h e b m u @163.c o m异基因造血干细胞移植后嵌合状态与白血病复发关系的研究刘 方,张学军,牛志云,温树鹏,王 颖,王福旭(河北医科大学第二医院血液科,河北石家庄050000) 摘 要:目的 探讨异基因造血干细胞移植(a l l o -H S C T )后嵌合状态与白血病复发的关系㊂方法 回顾性分析2014年1月至2018年6月于我院行清髓性a l l o -H S C T 的成人白血病患者73例,采用短串联重复序列-聚合酶链反应(S T R -P C R )检测移植后+30㊁+60㊁+90天受者骨髓的供受者细胞嵌合率,分析嵌合率与复发的关系㊂结果 移植后+90天复发组嵌合率低于非复发组㊂移植后+60d ㊁+90d 低嵌合患者有较高的复发率(P =0.021,0.027)㊂多因素分析显示移植前疾病状态㊁+60d 嵌合率㊁+90d 嵌合率是白血病患者行a l l o -H S C T 后复发的独立危险因素㊂结论 A l l o -H S C T 后嵌合状态对复发具有预测价值,+60㊁+90天低嵌合患者有较高的复发率㊂关键词:白血病;造血干细胞移植;嵌合;复发中图分类号:R 733.7 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2019)12-1076-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2019.12.004R e l a t i o n s h i p a n a l y s i s b e t w e e n c h i m e r i s ma n d r e l a p s e o f l e u k e m i a a f t e r a l l o g e n e i c h e m a t o p o i e t i c s t e mc e l l t r a n s pl a n t a t i o n L i uF a n g ,Z h a n g X u e j u n ,N i uZ h i y u n ,W e nS h u p e n g ,W a n g Y i n g ,W a n g Fu x u D e p a r t m e n t o f H e m a t o l o g y ,t h eS e c o n d H o s p t i a l o f He b e i M e d i c a lU n i v e r s i t y ,S h i j i a z h u a n g 050000,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :W a n g F u x u ,E m a i l :w fx h e b m u @163.c o m A B S T R A C T :O b j e c t i v e T o i n v e s t i g a t e t h er e l a t i o n s h i p b e t w e e nc h i m e r i s ma n d l e u k e m i ar e l a p s ea f t e ra l l o g e n e i c h e m a t o p o i e t i cs t e m c e l lt r a n s p l a n t a t i o n (a l l o H S C T ).M e t h o d s T o t a l l y 73a d u l t s w i t h l e u k e m i a u n d e r g o i n gm y e l o a b l a t i v e a l l o H S C Tf r o m J a n u a r y 2014t oJ u n e2018w e r er e t r o s p e c t i v e l y a n a l y z e d .P o l ym e r a s ec h a i nr e a c t i o n a m p l i f i c a t i o no f s h o r t t a n d e mr e p e a t s e q u e n c e (S T R P C R )w a su s e dt od e t e c td o n o rc e l l c h i m e r i s m r a t e so f r e c i p i e n t b o n em o r r o wa f t e r+30d ,+60d ,+90d o f t r a n s p l a n t a t i o n .T h e n t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n c h i m e r i s ma n d t h e r e l a ps e w a s a n a l y z e d .R e s u l t s T h e c h i m e r i s mr a t e o f t h e r e l a p s e g r o u p w a s l o w e r t h a n t h a t o f n o n -r e l a p s e g r o u p a f t e r+90d o f t r a n s p l a n t a t i o n .P a t i e n t sw i t h l o wc h i m e r i s mh a dh i g h e r r e l a p s e r a t e a f t e r+60da n d +90do f t r a n s p l a n t a t i o n (P =0.021,0.027,r e s p e c t i v e l y ).M u l t i v a r i a t ea n a l y s i ss h o w e dt h a t l e u k e m i as t a t u sb e f o r e t r a n s pl a n t a t i o n ,d o n o rc e l l c h i m e r i s m r a t e a f t e r+60d a y s o f t r a n s p l a n t a t i o n ,d o n o r c e l l c h i m e r i s m r a t e a f t e r+90d a y s o f t r a n s p l a n t a t i o nw e r e t h e r i s k f a c t o r s o f r e l a p s ea f t e r p a t i e n t su n d e r g o i n g a l l o H S C T.C o n c l u s i o n T h es t u d y i n d i c a t e dt h a t c h i m e r i s m r a t eh a s pr e d i c t i v e v a l u e f o r l e u k e m i a r e c u r r e n c e a f t e r a l l oH S C T.A n d t h e r e c u r r e n c e r a t e o f p a t i e n t sw i t h l o wc h i m e r i s ma f t e r +60da n d +90do f t r a n s p l a n t a t i o n i sh i gh .K E Y W O R D S :l e u k e m i a ;h e m a t o p o i e t i c s t e mc e l l t r a n s p l a n t a t i o n ;c h i m e r i s m ;r e l a ps e 因为移植物的抗白血病(G V L )效应,异基因造血干细胞移植(a l l o -H S C T )广泛用于恶性血液病的治疗㊂移植物抗宿主病(G V H D )㊁感染㊁复发是造血干细胞移植的三大并发症,这些并发症严重影响移植的疗效[1]㊂其中复发是a l l o -H S C T 失败的主要原因之一,移植后一旦复发治疗手段极其有限,患者的预后很差㊂因此,预测复发,尽早地采取预防性治疗措施,对于提高患者的生存率十分重要㊂动态监测供受者细胞嵌合率可以及早发现排斥㊁复发并及时干预,对降低移植后复发率,提高患者的生存率具有重要意义[2]㊂近年来国内外一些研究提出a l l o -H S C T 后早期达完全供者嵌合状态(F D C ,即移植后供者细胞占受者的骨髓或外周血细胞比例ȡ95%)患者对移植后预后具有重要的预测价值[3-5],移植后早期达F D C 患者复发率较混合嵌合状态(M C ,即移植后能同时检测到供者与受者细胞成分且供者细胞比例<95%)患者低,总生存期及无复发生存期较M C 患者长,而其他研究并没有显示出显著的相关性[6-7]㊂所以,a l l o -H S C T 后患者的F D C 及M C 对预后的预测价值存在一定的争议㊂近年来行清髓性造血干细胞移植的患者在我国占主要地位,移植后早期多数患者的供者细胞嵌合率已达95%以上,难以㊃6701㊃‘临床荟萃“ 2019年12月20日第34卷第12期 C l i n i c a l F o c u s ,D e c e m b e r 20,2019,V o l 34,N o .12Copyright ©博看网. All Rights Reserved.起到预后判断作用㊂我们回顾性分析了73例行a l l o-H S C T的成人白血病患者的临床资料,分析嵌合状态与复发的关系㊂1资料与方法1.1病例选择2014年1月至2018年6月在河北医科大学第二医院行清髓性a l l o-H S C T的成人白血病患者84例,排除移植后+90天内治疗相关死亡未进行嵌合分析患者8例,因各种原因数据缺失者3例,剩余73例患者纳入研究㊂所有患者均通过细胞形态学㊁分子生物学及细胞遗传学等检查确诊,符合恶性血液病诊断标准[8]㊂所有患者及供者a l l o-H S C T前均签署知情同意书,患者的标本获取及送检均得到本人同意㊂1.2干细胞采集所有供者均接受重组人粒细胞集落刺激因子(r h G-C S F)动员,采用剂量5~10μg/ (k g㊃d)皮下注射,常规r h G-C S F动员4~7天,第4~7天采集干细胞,采集目标单个核细胞计数ȡ5ˑ108/k g 受者体重,C D34+计数ȡ2ˑ106/k g受者体重㊂1.3预处理方案应用m B u C y+A T G/A T G-F方案44例,m B u C y方案的19例,B u C y+A T G/A T G-F方案5例,B U/C y+F L A G+A T G-F方案1例, T B I/C y+F L A G+A T G-F方案2例,T B I/C y+F L A G方案2例㊂1.4植活检测连续3天中性粒细胞绝对值ȡ0.5ˑ109/L的第1天被认为中性粒细胞植活;脱离血小板输注,连续7天血小板ȡ20ˑ109/L的第1天被认为血小板植活㊂1.5移植物抗宿主病预防应用环孢素A(C s A)+吗替麦考酚酯(MM F)+短程甲氨喋呤(MT X)方案㊂1.6标本采集移植后+30㊁+60㊁+90天采集E D T A抗凝骨髓血标本3m l㊂采用短串联重复序列-聚合酶链反应(S T R-P C R)定量检测供者细胞百分比,计算嵌合率㊂1.7统计学处理所有数据采用S P S S25.0统计软件分析,计数资料采用χ2检验,计量资料中正态分布者采用t检验,非正态分布者采用秩和检验㊂采用K a p l a n-M e i e r曲线进行生存分析并绘制相关曲线,组间生存比较应用L o g-r a n k检验;对复发的影响因素采用二分类L o g i s t i c回归分析;不同时间点计量资料采用重复测量设计方差分析㊂P<0.05为差异有统计学意义㊂2结果2.1临床资料比较两组性别㊁年龄差异无统计学意义(P>0.05),但两组在危险分层㊁供受者性别㊁移植前疾病状态㊁干细胞来源㊁a G V H D㊁c G V H D㊁预防性D L I方面有明显统计学意义(P<0.05)㊂表1两组临床资料比较项目复发组(n=21)非复发组(n=52)统计值P值性别(例)男女1383121χ2=1.110.23年龄(岁)28.05ʃ12.2434.4ʃ2.34t=-2.000.048危险分层(例)低危1110中危19Z=21.480.00高危933供受者性别(例)相合不合1292329χ2=36.640.00移植前疾病状态(例)M R D阴M R D阳4173220χ2=3.080.08干细胞来源(例)B M SC T+P B S C T1335P B S C T611χ2=36.200.00 P B S C T+C B T26a G V H D(例)0~Ⅰ度a G V H DⅡ~Ⅰ度a G V H D147484χ2=35.630.00 c G V H D(例)有无516943χ2=7.250.007预防性D L I(例)有无7141933χ2=22.290.00 2.2两组嵌合率比较 73例患者移植后+30㊁+ 60㊁+90天中位嵌合率分别为98.65(91.26, 100)%㊁98.44(80.64,99.96)%㊁98.5(50.12, 99.93)%,嵌合率随着时间的变化差异无统计学意义(χ2=0.640,P=0.730),移植后+90天复发组嵌合率低于非复发组㊂其余两组的组间㊁不同时点以及组间和不同时点的交互作用差异均无统计学意义(P>0.05)见表2㊂表2两组嵌合率比较(%,x-ʃs)组别例数嵌合率+30d+60d+90d复发组2198.00ʃ0.3596.98ʃ0.5295.65ʃ1.24非复发组5298.30ʃ0.2298.33ʃ0.3398.40ʃ0.79*组间F=4.329P=0.041时间点F=2.038P=0.157组间㊃时间点F=2.724P=0.103注:与复发组比较,*P<0.052.3影响复发的危险因素分析以移植后是否复发为应变量,以性别㊁年龄㊁危险分层㊁供受者性别㊁移植前疾病状态㊁干细胞来源㊁a G V H D㊁c G V H D㊁预㊃7701㊃‘临床荟萃“2019年12月20日第34卷第12期 C l i n i c a l F o c u s,D e c e m b e r20,2019,V o l34,N o.12Copyright©博看网. All Rights Reserved.防性D L I㊁+30d嵌合率㊁+60d嵌合率㊁+90d嵌合率为自变量,进行多因素L o g i s t i c回归分析,结果发现移植前疾病状态㊁+60d嵌合率㊁+90d嵌合率是白血病患者行造血干细胞移植后复发的独立危险因素㊂见表3㊂表3白血病患者行a l l o-H S C T后复发的影响因素因素回归系数标准误χ2值P值O R值95%C I上限下限移植前疾病状态-2.900.8013.380.000.550.010.26 +60d嵌合率-2.070.895.510.0190.130.020.71 +90d嵌合率-2.0340.737.870.0050.130.030.54常量11.152.6617.600.0000.282--2.4高低嵌合患者不同时间点的复发比较以高嵌合(嵌合率>97%)及低嵌合(嵌合率ɤ97%)分组, +30天髙㊁低嵌合患者2年复发率分别为(25.9ʃ5.8)%㊁(40.0ʃ7.8)%㊂+60天髙㊁低嵌合患者2年复发率分别为(23.7ʃ7.2)%㊁(50.0ʃ10.2)%㊂+90天髙㊁低嵌合患者2年复发率分别为(24.6ʃ6.0)%㊁(50.0ʃ7.5)%㊂两组移植后+30天复发率比较无统计学意义㊂两组+60天㊁+90天累积复发率比较有统计学意义(P=0.021㊁0.027)㊂见图1~ 3㊂图1+30d嵌合状态与复发的关系图2+60d嵌合状态与复发的关系图3+90d嵌合状态与复发的关系3讨论自从20世纪60年代造血干细胞移植应用于临床以来,a l l o-H S C T已经广泛用于血液系统恶性肿瘤的治疗㊂但造血干细胞移植存在G V H D㊁复发㊁移植物排斥等并发症,一旦发生严重影响移植的疗效及患者的生存质量㊂国际骨髓移植登记组(C I B MT R)的资料显示,复发主要发生在移植后4~18个月,在同胞相合和非血缘移植的死因中复发率分别占47%和33%,是移植失败的首要原因[9]㊂国内研究资料显示,单倍体移植和同胞相合移植后的复发相关病死率分别为15.6%和16.7%[10]㊂对于恶性血液病患者,尤其是缺乏特异性肿瘤标志的患者,在a l l o-H S C T后难以通过细胞遗传学或分子生物学的方法预测疾病的早期复发㊂移植后一旦血液学复发,肿瘤细胞增殖速度极快,即使进行处理,但此时肿瘤负荷较大,常常难以逆转㊂所以对于白血病患者,尤其是缺乏特定的分子学标记的患者,需要通过特定的检测来预测疾病的预后,从而改善患者的生存率㊂A l l o-H S C T后供者细胞植入受者体内,一般要经历一段时间的供㊁受者造血细胞共存的状态,称为混合嵌合状态㊂移植后动态监测供受者的嵌合状态,可以提高患者的生存状况,降低患者复发率[2]㊂检测患者的嵌合率虽然不能区分受者的细胞是否为本身正常的细胞还是异常的白血病细胞,但多数认为受者细胞的比例增加或持续存在常常预示着原发病即将复发或移植物被排斥㊂本研究中73例白血病患者均接受清髓性a l l o-H S C T,移植后患者均获得造血重建,其中21例复发,复发率为28.8%㊂其复发率及复发时间与Q i n等[11]的研究结果相似㊂本研究中患者在a l l o-H S C T后+30㊁+60㊁+90天嵌合率分别为98.65%㊁98.44%㊁98.5%,依据相关研究,供者细胞嵌合率首次大于50%定义为分子水平植入[12],本研究所有患者均于+90天内顺利植入形成嵌合体,这更有利于研究患者的嵌合状态与复发的关系㊂本研究发现,移植后复发患者嵌合率低于非复发患者㊂有研究证实移植后患者的嵌合状态与复发风险相关,在移植后复发的患者中都能够检出患者㊃8701㊃‘临床荟萃“2019年12月20日第34卷第12期 C l i n i c a l F o c u s,D e c e m b e r20,2019,V o l34,N o.12Copyright©博看网. All Rights Reserved.嵌合率的下降,从发现嵌合率下降到复发的中位时间为45天,且大部分患者在复发前1个月可以检出嵌合率下降[13]㊂国外研究发现造血干细胞移植后患者的低供体嵌合水平与复发及病死率有关,可以作为早期预测预后的标志物[14]㊂B r o g l i e等[15]研究发现在清髓预处理的移植中,T细胞嵌合率<97%的患者与复发相关,在移植后T细胞嵌合率<97%患者复发率高于嵌合率>97%的患者㊂本研究发现a l l o-H S C T后+60㊁+90天低嵌合患者2年复发率明显高于高嵌合患者㊂在21例复发患者中,62%的患者在行骨髓细胞学㊁分子生物学及细胞遗传学检查证实为复发时,其嵌合状态表现供者嵌合率水平的下降,受者细胞比例的增加等不稳定嵌合状态,嵌合率水平为低嵌合状态且表现为M C㊂这表明采用97%为阈值研究患者嵌合状态较以往的95%为阈值的研究更敏感,从而在患者嵌合率下降时更早的及时行预防性治疗措施预防复发从而改善患者的预后㊂本研究结果显示,移植时疾病状态,+60d嵌合率水平㊁+90d嵌合率水平是患者移植后复发的独立危险因素㊂相关研究发现a l l o-H S C T后早期供体嵌合率较低是复发及生存受损的独立危险因素[16],我们的结果显示移植后+60㊁+90天嵌合率与疾病复发相关,且低嵌合状态患者的R R明显高于高嵌合患者㊂K e b r i a e i等[17]报道了68例成人血液病患者,在造血干细胞移植时患者的肿瘤负荷越高疗效越差,在移植时骨髓中原始细胞比例每增加1%移植后复发相关病死率增加10%㊂所以,在移植前减少肿瘤负荷,将疾病控制在慢性期或缓解状态,将残留的白血病细胞降至最低可以有效降低移植后患者的复发率㊂综上,a l l o-H S C T后嵌合状态对复发及预后具有重要的预测价值,+60㊁+90天低嵌合状态患者的R R明显高于高嵌合患者㊂多因素分析结果显示移植时疾病状态,+60d嵌合率水平㊁+90d嵌合率水平是患者移植后复发的独立危险因素㊂当然,在移植后早期检测到受者细胞不总是能够预测复发,需要动态监测患者的嵌合率变化,以便及早发现复发的迹象,及早采取干预措施改善患者的预后㊂与以往的研究不同,以前的研究大多集中于使用F D C及M C即嵌合率为95%的阈值分析嵌合状态,而本研究应用97%的嵌合率进行研究分析,提高了对复发及预后预测的灵敏度㊂当然,我们的样本量较小,存在细胞遗传学㊁预处理方案等异质性因素,需要更大规模的多中心研究来扩大样本量及制定风险分层,同时采用比S T R-P C R更敏感的方法早期密切监测嵌合状态,及时对高危患者进行个体化干预,从而改善患者的预后㊂A l l o-H S C T后嵌合状态对复发具有重要的预测价值,+60㊁+90天低嵌合患者有较高的复发率㊂参考文献:[1] G o o l e y T A,C h i e n J W,P e r g a mS A,e t a l.R e d u c e dm o r t a l i t ya f t e r a l l o g e n e i ch e m a t o p o i e t i c-c e l l t r a n s p l a n t a t i o n[J].N E n g lJM e d,2010,363(22):2091-3101.[2] K h a n F,A g a r w a l A,A g r a w a l S,e t a l.S i g n i f i c a n c e o fc h i m e r i s m i n h e m a t o p o i e t i cs t e m c e l lt r a n s p l a n t a t i o n:n e wv a r i a t i o n so na n o l dt h e m e[J].B o n e M a r r o w T r a n s p l a n t, 2004,34(1):1-12.[3] M i c h a l l e tA,Für s tS,L e Q H,e ta l.I m p a c to fc h i m e r i s ma n a l y s i sa n d k i n e t i c so n a l l o g e n e i ch a e m a t o p o i e t i cs t e m c e l lt r a n s p l a n t a t i o n o u t c o m e a f t e r c o n v e n t i o n a la n d r e d u c e d‐i n t e n s i t y c o n d i t i o n i n g r e g i m e n s[J].B r JH a e m a t o l,2005,128(5):676-689.[4] C h e nC T,G u aJ P,L i uJ H,e ta l.E a r l y a c h i e v e m e n to f f u l ld o n o r c h i me r i s m af t e r a l l og e n e i ch e m a t o p oi e t i c s t e m c e l lt r a n s p l a n t a t i o n p r e d i c t sl o w e rr e l a p s er i s ki n p a t i e n t s w i t ha c u t e l y m p h ob l a s t ic l e u k e m i a[J],JC h iM ed A s s o c,2018,81(12):1038-1043.[5]翟卫华,刘庆珍,施圆圆,等.异基因外周血干细胞移植后早期供者嵌合状态对预后的意义[J].中华血液学杂志,2018,39(11):932-936.[6] P i c h l e rH,F r i t s c h G,K o n i g M,e ta l.P e r i p h e r a lb l o o dl a t em i x e d c h i m e r i s m i n l e u c o c y t e s u b p o p u l a t i o n s f o l l o w i n ga l l o g e n e i c s t e mc e l l t r a n s p l a n t a t i o n f o r c h i l d h o o dm a l i g n a n c i e s:d oe s i tm a t t e r[J].B r JH a e m a t o l,2016,173(6):905-917.[7] D o n e y K,L o k e n M,B r y a n t E,e ta l.L a c k o fu t i l i t y o fc h i m e r i s m s t ud ie s o b t a i n e d2-3m o n t h saf t e r m y e l o a b l a t i v eh e m a t o p o i e t i c c e l l t r a n s p l a n t a t i o nf o rA L L[J].B o n e M a r r o wT r a n s p l a n t,2008,42(4):271-274.[8]张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].3版.北京:科学出版社,2007.[9] P a s q u i n iM,W a n g Z,H o r o w i t zMM,e t a l.2010r e p o r t f r o mt h eC e n t e rf o rI n t e r n a t i o n a l B l o o d a n d M a r r o w T r a n s p l a n tR e s e a r c h(C I B MT R):c u r r e n t u s e s a n d o u t c o m e s o fh e m a t o p o i e t i cc e l lt r a n s p l a n t sf o r b l o o d a n d b o n e m a r r o wd i s o r de r s[J].C l i nT r a n s p l,2010:87-105.[10] Y a nC H,X u L R,W a n g F R,e ta l.C a u s e so f m o r t a l i t y a f t e rh a p l o i d e n t i e a l h e m a t o p o i e t i c s t e m c e l l t r a n s p l a n t a t i o n a n dt h e c o m p a r i s o nw i t h H L A-i d e n t i c a l s i b l i n g h e m a t o p o i e t i cs t e mc e l l t r a n s p l a n t a t i o n[J].B o n eM a r r o wT r a n s p l a n t,2016,51(3):391-397.[11] Q i nX Y,L iG X,Q i nY Z,e ta l.Q u a n t i t a t i v ec h i m e r i s m:a ni n d e p e n d e n t a c u t e l e u k e m i a p r o g n o s i s i n d i c a t o r f o l l o w i n ga l l o g e n e i ch e m a t o p o i e t i cS C T[J].B o n e M a r r o w T r a n s p l a n t,2014,49(10):1269-1277.[12]S y l w i a C,T o m a s z S,B e a t a P J,e t a l.E v a l u a t i o n o fh e m a t o p o i e t i c c h i m e r i s m a f t e r a l l o g e n e i c b o n e m a r r o w㊃9701㊃‘临床荟萃“2019年12月20日第34卷第12期 C l i n i c a l F o c u s,D e c e m b e r20,2019,V o l34,N o.12Copyright©博看网. 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非骨髓清除性预处理方案加异基因外周血干细胞移植治疗复发性淋巴瘤4例陈盛亭;朱康儿;等【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2001(028)009【摘要】目的:探讨非骨髓清除性预处理方案(nonmyeloablativeconditioningregimen,NACR)加异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)治疗血液系恶性肿瘤的可行性及其效果.方法:本报告用Fludarabine180mg/m2,ATG40mg/kg,马利兰8mg/kg加异基因外周血干细胞移植治疗复发性难治性淋巴瘤4例.4例供者均系患者亲属,其中1例供受者HLA有一个位点不合,其余3例供受者HLA完全相合.结果:4例患者对预处理方案耐受良好,移植后无1例发生移植物排斥.迄今4例患者已完全缓解8～15个月.结论:用非骨髓清除性方案作造血干细胞移植预处理,安全有效,毒性低,可应用于年老体弱或有实质内脏损伤者.【总页数】4页(P685-688)【作者】陈盛亭;朱康儿;等【作者单位】暨南大学医学院第一附属医院血液科，广州市 510630;暨南大学医学院第一附属医院血液科，广州市510630;暨南大学医学院第一附属医院血液科，广州市 510630;暨南大学医学院第一附属医院血液科，广州市 510630;鲁道夫维尔休医院血液肿瘤科,柏林;鲁道夫维尔休医院血液肿瘤科,柏林【正文语种】中文【中图分类】R733.4【相关文献】1.减低剂量预处理的异基因造血干细胞移植治疗复发性侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者获长期存活 [J], Thomson KJ;Morris EC;Bloor A;景晶;来晓瑜2.福达拉滨、环磷酰胺、美罗华方案进行预处理的非清髓性异基因干细胞移植治疗复发的滤泡性淋巴瘤 [J], Khouri IF;McLaughlin P;Saliba RM;金莱;来晓瑜3.非骨髓清除性预处理方案异基因外周血干细胞移植近期成功治疗慢性粒细胞白血病1例 [J], 潘耀柱;欧英贤;王存邦;白海;魏亚明;徐淑芬;唐文茹4.非骨髓清除性异基因外周血造血干细胞移植(NST)治疗恶性血液病的初步临床研究 [J], 马骁;吴德沛;孙爱宁;唐晓文;傅琤琤;常伟荣;朱子玲;夏学鸣;林宝爵5.非骨髓清除性HLA半相合异基因外周血干细胞移植治疗难治性恶性血液病疗效观察 [J], 欧英贤;白海;王存邦;潘耀柱;魏亚明;王晓靖;路继红;唐文茹因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

非清髓性预处理是否能替代传统清髓性预处理中华血液学杂志2006年10月第27卷第10期ChinJHematol,October2006,V ol27,No.10非清髓性预处理是否能替代传统清髓性预处理王健民9O年代后期以来,许多移植中心相继报道了非清髓性预处理(NMC)方案的临床研究,随着预处理强度减低,组织损伤减轻,炎性因子分泌减少,移植物抗宿主病(GVHD)和移植相关死亡(TRM)的发生率也有所降低,逐步显示出一定的优势和广阔的应用前景.现就以下几方面进行讨论.1非清髓性造血干细胞移植的概念各个移植中心在报道这类移植时,在名称,概念,放化疗剂量以及免疫抑制程度上都存在着相当大的差别.但以非清髓造血干细胞移植(non.myeloablativestemcelltransplanta—tion,NST)最为广泛接受.有学者又进一步将这类移植方法区分为真正的NMC和减低剂量预处理(RIC).一般认为,NMC不清除宿主造血功能,主要通过移植前后的免疫抑制来克服宿主抗移植物反应(HVGR),从而使移植物植入,在移植后早期形成混合嵌合状态,必要时在供者淋巴细胞输注(DLI)的帮助下,依赖移植物抗宿主反应(GVHR)杀灭肿瘤细胞,同时逐渐清除宿主的造血成分,达到完全供者型嵌合. 如果不移植供者细胞,患者将在较短时间内恢复自身造血(&lt;28d).如果移植后供者细胞遭到排斥,也能较快恢复自身造血功能.而RIC移植则不能满足上述条件,其预处理强度将保持一定的清髓作用,并依赖供者造血干细胞重建造血功能,一旦供者细胞被排斥,患者将可能较长时间处于骨髓增生不良状态.而标准的清髓性预处理移植则完全依赖供者细胞重建造血功能,一旦植入,患者将获得完全供者型嵌合状态.但是不同学者对这一定义认识不同,有些学者并不将上述两者加以区分.迄今为止,文献报道的NST多含有低剂量全身照射(TBI)或细胞毒药物,多数包含不同剂量的氟达拉滨.此外尚有白消安,马法兰,噻替哌,环磷酰胺等,加上抗人胸腺细胞球蛋白(A TG)或其它免疫抑制剂.在预处理剂量上,Girah 等认为RIC应符合下列标准:TBI≤500cGy;白消安总剂量≤9me,/kg:马法兰总剂量≤140me,/m;噻替哌总剂量≤10me,/ kg;方案中通常含有嘌呤类似物如氟达拉滨.综合文献报道,区分RIC和NMC有一定的临床意义,其优劣取决于患者的病种及临床分期,慢性期的慢性粒细胞白血病(CML)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)及低度恶性淋巴瘤等血液肿瘤患者,对移植物抗白血病反应(GVL)较为敏感且进展较慢,GVHR效应足以清除残留疾病,再生障碍性贫血等非恶性血液病,无须清除肿瘤细胞,因而单独采用NMC 可以达到治疗目的.而对侵袭性恶性肿瘤如中/高度恶性淋作者单位:200433上海,第二军医大学附属长海医院血液科专题笔谈?巴瘤,急性淋巴细胞白血病,多发性骨髓瘤及未缓解的急性白血病等,移植物抗肿瘤(GVT)效应不佳或病情进展较快的患者,除了通过前期化疗或其它抗肿瘤.?厶疗以降低肿瘤负荷外,仍须在预处理方案中保留较强的细胞毒药物以进一步杀灭残留肿瘤细胞,从而获得产生GVT效应所需的时间,采用RIC方案,可能更为有利.2NST与清髓性造血干细胞移植的比较迄今为止,NST与清髓性移植相比较的I临床报道,大多数是非随机的回顾性研究,尚不足以得出可靠的结论.但是,从这些报道中,我们还是可以了解NST的一些优点和不足,为进一步的前瞻性临床研究提供思路和依据.2.1感染率:Junghanss等以56例NST和112例标准清髓性移植的患者进行病例配对比较研究,结果在移植后的前3O d,NST组的细菌感染率(9%)明显低于清髓组(27%)(P=0.O1),前100d两组分别为27%和4l%(P=0.07),但中位随访1年,两组的曲菌感染率相似.移植前巨细胞病毒(CMV)阳性的患者,NST组移植后CMV抗原血症,CMV病毒血症和CMV病的发生率也低于清髓组,CMV病发生时间延迟.一般认为,清髓性移植通常严重损害宿主免疫系统,因而易受感染.而NST患者供者型T细胞完全嵌合状态的重建,T细胞依赖的对有丝分裂原和非主要组织相容性抗原的反应的恢复均早于清髓性移植,外周血粒细胞,CD8T淋巴细胞,NK细胞和树突细胞的恢复也较早,均有利于减少感染率,复发率和TRM率.此外,Weissinger等报道NST在移植过程中需要血小板输注和红细胞输注的患者比例和输注量均少于清髓性移植.白细胞和m小板计数恢复较快,黏膜炎发生率较低,也有利于机体免疫屏障功能的恢复.2.2急性GVHD(aGVHD):Couriel等比较了74例接受清髓性移植和63例NST的患者,NST组Ⅱ～Ⅳ度aGVHD和慢性GVHD(cGVHD)的发生率均明显低于清髓性移植.Sorror等亦有类似发现.Mielcarek等分析了两组年龄相仿的HLA相合移植患者aGVHD的情况.供者为血缘关系者,NST组Ⅱ～Ⅳ度aGVHD发生率明显低于清髓组,但Ⅲ～Ⅳ度aGVHD发生率两组无明显差别,在无血缘关系移植组亦有相似发现.移植后l5个月时伴有aGVHD临床表现的患者累计死亡率分别为35%和24%,NST组发生aGVHD的时间和患者死亡时间均较清髓性移植延迟.NST后aGVHD发生率较低可能与其免疫功能重建的情况与传统清髓性移植不同有关:①NMC对组织的损伤较小;②移植后的混合嵌合状态可能有助于诱导产生双向耐受,从而减轻GVHR;③免疫抑制剂的种类和剂量不同;④受者抗原呈递细胞的数量和功能可能血液学杂志2006年10月第27卷第10期Chin』【Il!!}】e!!::! 高于清髓性预处理,这些细胞存移植后早期肩动GVHR方面有重要作用.以上这些因素在GVHD的发生方面的确切作用以及综合作用尚待确定.2.3cGVHD:有一些研究显示NST后广泛型cGVHD的发生率与清髓性移植相当,如Mielcarek等一组HLA相合NST 患者的广泛型cGVHD发生率与清髓性移植无明显差异(分别为73%和71%).而Couriel等的结果则显示清髓性移植组的累积cGVHD发生率高于NST(分别为40%和14%).不同移植组的结论不同,可能与以下因素有关:①NST受者的年龄通常较大,以往清髓性移植的结果显示,年龄较大的患者cGVHD发生率较高.②NST多用外周血干细胞(PBSC)作为造血干细胞来源,以提高植入率.清髓性移植的资料表明,PBSC移植的cGVHD发生率高于骨髓移植(BMT).③NsT多应用DLI作为移植后预防复发的措施,有资料表明,应用DLI的患者约60%会发生cGVHD,而对DLI有反应的患者,约80%发生cGVHD.④NST患者残留更多的受体免疫细胞,而受体的抗原呈递细胞在启动GVHD方面有重要作用.此外,混合嵌合状态及不同的预处理方案和免疫抑制强度对cGVHD的发生也有影响,这些因素的综合作用对cGVHD的最终影响有待确定.2.4TRM:多数研究显示,NST的TRM低于传统的清髓性移植.NST可减少中性粒细胞缺乏的时间,黏膜炎的发生率和严重程度,提高免疫功能重建的速度,降低严重GVHD的发生率,从而可能减少TRM.3存在的问题与展望近十年的临床研究已经充分显示了NST的疗效,在治疗良性血液系统疾病包括重型再生障碍性贫血,范可尼贫血, 遗传性血红蛋白病和酶病方面有独到的优势;对年高体弱的恶性皿液病患者,可替代常规异基因造血干细胞移植(allo—HSCT),使这部分患者获得移植治疗的机会,扩大了移植适应证.另外,NST作为自体和allo—HSCT后复发患者的挽救治疗措施,也取得了显着的疗效.对高年组的患者,NMC可降低不良反应,使患者能耐受移植治疗;对低年组的患者, NMC亦可减少移植对生长发育的抑制作用,保留生殖功能. 同时NST还为过继性免疫治疗提供了良好的技术平台,为恶性肿瘤的治疗开拓了广阔的前景.但是,在NST领域仍然存在许多尚待回答的问题.尽管NST在治疗概念,原理和方法上与清髓性allo—HSCT有较大的不同,但是急,慢性GVHD和原发病的复发仍然是影响NST后长期生存率和生存质量的主要问题.尤其是对于侵袭性肿瘤性疾病,NST的TRM低于清髓性移植,但复发率则可能增高.不同的NMC方案的疗效和不良反应的优劣也有待于明确.如何在移植物植活,移植物排斥, GVHD,GVL作用等方面取得平衡,恰当地选择预处理方案(细胞毒药物和免疫抑制剂及其剂量),最大限度地减少移植后复发和TRM?何时进行DLI?淋巴细胞的剂量和间隔时间如何?如何防治DLI后的GVHD?这些问题实际上多数还是allo—HSCT的共性问题,尚有待于前瞻性多中心随机临床对照研究加以解决.3.1进一步优化预处理方案:最近Lowsky等报道用全淋巴照射(TLI,80cGy,×10d)加A TG(1.5mg/kg×5d)预处理,对37例进展期急性白血病或淋巴系统肿瘤患者进行了HLA 相合外周血造血干细胞移植,所有患者的造m和免疫功能均迅速重建,37例患者中,发生I度和Ⅲ度GVHD各1例.存活超过100d的33例患者中,7例发生广泛型cGVHD.中位随访446d以上,存活率超过7l%.这一临床结果提示,单纯免疫抑制即可使造血干细胞移植成功,并具有显着的GVT 作用,提示探索高效低毒的移植预处理方案仍有很大的空间.3.2不同的移植预处理方案的优劣有待于随机临床对照研究的验证:由于疾病本身和allo—HSCT技术的复杂性,涉及的影响因素较多,这类研究并不容易.近年来,各中心进行造血干细胞移植的例数在不断增多,应该说已经具备了进行多中心临床研究的基本条件.为使不同的方案具有可比性,应针对特定的病种和疾病状态设计研究方案.同时,由于NST已经渡过了最初的探索阶段,随机临床研究人选的患者应处于较早期,如初治失败或有较差预后因素的患者,有利于得出较可靠的临床结论.移植后定期检测髓系和淋系造血细胞系列的嵌合状态以及原发病的微量残留病灶,定期检测外周血T淋巴细胞亚群和NK细胞的比例和绝对值,有利于比较非清髓方案对造血和免疫功能重建的作用,同时及早发现移植排斥,GVHD及原发病复发,为早期干预提供依据.3.3探索提高NST疗效的新方法:可选的方案包括NST合用其它降低肿瘤负荷的方法,如在NST前先行自体移植以降~$Jlop瘤负荷;将分子靶向药物(抗CD20等单克隆抗体,甲磺酸伊马替尼等)作为预处理方案的一部分或用于维持治疗;合用特异性过继免疫疗法,如NST联合肿瘤疫苗或特异性免疫细胞(如NK细胞);选用GVL相对特异的T细胞亚群进行DII等.现有的技术已经允许对移植物中所含的细胞亚群进行较精确的调控,如CD34细胞分选纯化后有选择地加入一定数量的CD8T细胞,NK细胞或CD4CD25细胞等,可望在诱导GVT的同时避免GVHD,并促进免疫功能重建.目前不同的T细胞亚群在GVL和GVHD中的作用及获得异基因植入所需T细胞的数量等问题仍有待于进一步明确.对NST近十年发展的回顾和分析,我们有理由相信,随着现代干细胞生物学,移植免疫学和分子生物学理论和技术的发展,对预处理方案和移植各环节处理方法的不断探索和完善,NST有可能最终取代传统的清髓性移植.使allo—HSCT 成为更加高效,低毒的治疗手段.目前NST的临床研究应有科学的方案设计,以积极稳妥地将allo—HSCT的预处理方案进一步优化.对肿瘤负荷高,进展快的年轻患者,仍以应用较强的预处理方案为宜,以降低肿瘤负荷,减少移植后复发率.(收稿日期:2006-03-30)。