氧化应激引起的疾病

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氧化应激、自身免疫与慢性阻塞性肺疾病

作者：秦丽丽

来源：《医学信息》2015年第16期

摘要：慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种影响人们生活质量、医疗费用耗损大和致生产力丧失的疾病。主要致病机制是吸入有害颗粒和气体引起增强的持续的异常炎症反应，吸烟是主要的危险因素。氧化应激、自身免疫也发挥重要作用。

关键词：肺部疾病；慢性阻塞性；氧化应激；自身免疫

Oxidative Stress，Autoimmune and Chronic Obstructive Pulmonary Disease

QIN Li-li

（Zunyi Medical College，Zunyi 563000，Guizhou，China）

Abstract：Chronic obstructive pulmonary disease（COPD）is a disease related loss of quality

of life，medical expenses and loss of productivity.An enhanced and persistent inflammatory response

to the inhalation of particles and gases，mostly tobacco smoking，is considered the main pathogenic

mechanism of COPD.Oxidative stress、autoimmunity aslo play a significant role in this response.

Key words：Pulmonary disease；Chronic obstructive； Oxidative stress；Autoimmune

慢性阻塞性肺疾病中的氧化应激　医蕴　２００７年６月第９卷第３　

楼标雷　综述，修清玉　审校　（１．南京军区杭州疗养院海勤疗养区康复科，浙江杭州　３１０００２；２．第二军医大学附属长征医院　呼吸科，上海２００００３）　［关键词］慢性阻塞性肺疾病；氧化应激　中图分类号：Ｒ５６３　文献标识码：Ａ　文章编号：　１６７２—２７１Ｘ（２００７）０３—０２３７—０４　慢性阻塞性肺疾病（ＣＯＰＤ）是一种可以预防、可以治疗的　疾病，以不完全可逆的气流受限为特征；气流受限呈进行性加　重，与肺部对有害气体或颗粒的异常炎症反应有关　］。由于其　患病人数多，死亡率高，社会经济负担重，已成为一个重要的公　共卫生问题。研究表明机体产生氧化剂增加及（或）抗氧化剂减　少与ＣＯＰＤ发病密切相关，氧化／抗氧化失衡在ＣＯＰＤ发病中　的作用及对其治疗已日益受到重视［２］。　１氧化剂的生成　氧化剂是指氧的某些代谢产物及其含氧衍化物，其化学活　性强、不稳定，具有较强的氧化能力。主要包括超氧阴离子　（０　・～）、羟自由基（・０Ｈ）、单线态氧（０・２）、过氧化氢　（Ｈ２Ｏｚ）、活性氧（ＲＯＳ）、脂质过氧化物（ＲＯ・、ＲＯＯ・与　ＲＯＯＨ）等。已有研究证实氧化剂所致的生化紊乱和组织结构　破坏可作为许多疾病的发病基础。　在ＣＯＰＤ患者气道中被启动的炎症细胞和结构细胞（包括　中性粒细胞、嗜酸粒细胞、巨噬细胞、上皮细胞）均可释放多种　氧化剂［３］。在ＮＡＤＰＨ氧化酶的作用下产生的０　・一，在超氧化　物歧化酶（ＳＯＤ）的作用下转变成Ｈ　０２。Ｈ　０　在过氧化氢酶　（ＣＡＴ）的作用下转变成水。在游离铁存在的情况下，０　・一和　Ｈ２０ｚ相互作用形成・０Ｈ；Ｏ　・～也可以和ＮＯ反应先生成过　氧化亚硝酸盐，然后再转变成・０Ｈ。氧化应激导致花生四烯酸　的氧化，生成一系列新的异丙前列腺素类物质，它们可以发挥　重要的生理功能，包括支气管的收缩和血浆的渗出　］　据推测，外源性氧化剂在内源性氧化剂的协同作用下，更　进一步地增加肺的氧化应激。烟草中含有高浓度的自由基和氧　化剂，自由基存在于焦油和烟草的气相中，每口烟约含有１０　个　自由粒子，焦油中还含有半醌基等，它能和氧发生反应产生　Ｈ０一、Ｈ　０　、０　・一，此外，在上皮衬液中形成的烟雾凝集物　（ＣＳＣ）还可产生许多Ｒ０Ｓ。另外，吸人环境中污染气体，也能使　机体产生大量的ＲＯＳ，使Ｃ０ＰＤ患病率增加及其恶化更加频　繁。环境空气污染的成分包括臭氧（０ｓ），氮氧化物（ＮＯ、Ｎ０　等），ＣＯ和直径１蛐　左右的粉尘颗粒（ＰＭ１０）。它们中如０ｓ具　有两个不配对电子，在生理环境下直接被降解产生羟自由基　（・ＯＨ）损伤肺组织。氮氧化物（ＮＯ、ＮＯｚ等）是具高度活性的　氧化剂，可与多种有机分子反应产生氧化物，如ＮＯ　与烯炔反　作者简介：楼标雷，男，１９７３年生，浙江东阳人，硕士研究生学　历，主治医师，从事呼吸病学及老年病学专业。　应可产生０　・一、・ＯＨ和Ｈ　０　等　。　２抗氧化系统的产生　正常情况下，人体呼吸道内有各种抗氧化机制来对抗氧　化应激Ｌ６］。机体抗氧化系统包括酶类和非酶类。　２．１酶类①超氧化物歧化酶（ＳＯＤ）：ＳＯＤ催化０　・一歧化　生成Ｈｚ０ｚ，清除０　・一，其中铜锌ＳＯＤ（Ｃｕ，Ｚｎ—ＳＯＤ）位于胞浆，　锰ＳＯＤ（Ｍｎ—ＳＯＤ）位于线粒体，胞外Ｓ０Ｄ则存在于血管。②谷　胱甘肽过氧化物酶（ＧＰＸ）：具有清除脂质过氧化物和Ｈ　０　的　能力，除分布于线粒体外，胞浆内也有广泛分布。⑧过氧化氢酶　（ＣＡＴ）：主要清除Ｈ　０　，存在于细胞过氧化体。　２．２非酶类　①脂溶性抗氧化物：例如维生素Ｅ［通过清除脂　氢过氧化物（ＬＯＯ・）中止脂质过氧化链式反应］、ｔ３胡萝卜素　（０　・一和Ｈ２０　的清除剂）、胆红素（Ｌ００・的清除剂）等；②水　溶性抗氧化物：如维生素Ｃ（０　・一和・ＯＨ的清除剂）、尿酸　（０　・一、Ｈ　（）ｚ和・０Ｈ的清除剂）以及谷胱甘肽（ＧＳＨ）、半胱　胺和半胱氨酸等；⑧高分子量抗氧化物：如白蛋白（与金属离子　结合）、气管支气管粘液、线粒体组分Ｑ、丙酮酸及其他不明物　质　。　３氧化应激增加的证据　有大量证据表明ＣＯＰＤ患者的氧化应激是增加的［６＿。吸烟　导致肺部氧化应激。香烟烟雾中含有４　７００种化学物质，包括　ＨＯ一、Ｈ　Ｏ　、ＮＯ、ＲＯＳ等多种氧化剂。焦油是一种有效的金属　鳌合剂，它和铁离子反应产生Ｈ　０　、ＮＯ和０　・一反应迅速形成　过氧化亚硝酸盐过氧化物。这些氧化物质通过不同途径刺激肺　内炎症反应，滞留或募集在肺部多种炎症细胞如中性粒细胞、　嗜酸粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞，又可释放多种氧化剂。流行　病学研究表明，饮食中维生素Ｃ、维生素Ｅ等抗氧化剂的摄入减　少和肺功能的降低明显相关，是ＣＯＰＤ患者的一个决定因　素啪。　３．１呼出气中氧化应激的指标　在呼出气中能检测到几种氧　化应激的指标。研究证明，ＣＯＰＤ患者呼出气冷凝液中氧化剂　的含量显著增加ｌ＿ｇ］。乙烷是一种通过脂质过氧化形成的挥发性　烃，Ｃ０ＰＤ患者呼出气冷凝液中乙烷的含量显著增加，且含量　与Ｃ０ＰＤ的严重程度呈正相关。ＣＯＰＤ患者呼出气冷凝液中　Ｈｚ０ｚ的含量也显著增加，Ｃ０ＰＤ恶化时尤甚。在已戒烟的　ＣｏＰＤ患者中，呼出气浓缩液中８一异环一前列腺素Ｆ　的含量也　显著增加，ＣＯＰＤ恶化时尤甚。８一异环一前列腺素Ｆ　在健康吸烟　一

・３０２０・　德治疗儿童过敏性鼻炎的临床效果观察［Ｊ］．中国伤残医学，　２０１３，（１）：９５．　［２０］　刁锡东，马力．孟鲁斯特钠在儿童肺炎支原体肺炎　治疗中的作用［Ｊ］．中外医疗，２０１４，１４（１）：２８．　［２１］　美国ＦＤＡ发布有关孟鲁司特的安全性评估信息［Ｊ］．　中国执业药师，２００９，６（４）：１３．　［２２］　陈金月，茹爱珍，患儿遗尿与孟鲁司特钠咀嚼片有关　［Ｊ］．药物不良反应杂志，２００７，９（３）：１５７．　吉林医学２０１６年１２月第３７卷第ｌ２期　［２３］柳青，雷招宝．孟鲁司特钠咀嚼片致耳痛２例［Ｊ］．　中国现代应用药学，２０１３，１０：１１４７．　［２４］　应稚丽．顺尔宁致不良反应１例报告［Ｊ］．中国中西　医结合儿科学，２０１３，５（４）：３７８．　『２５］　Ｋ￣ｉｌｌ６ｎ　Ｂ，Ｏｌａｕｓｓｏｎ　Ｐ　Ｏ．Ｕｓｅ　ｏｆ　ａｎｔｉ—ａｓｔｈｍａｔｉｃ　ｄｒｕｇｓ　ｄｕｒ　ｉｎｇ　ｐｒｅｇｎａｎｃｙ．３．Ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ　ｍａｌｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｉｎｆａｎｔｓ＿Ｊ］．Ｅｕ—　ｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００７，６３（４）：３８３．　［收稿日期：２０１４—０４—２８编校：王丽娜］　ＰＭ２．５引起炎性反应与氧化应激的研究现状　曹璇　，陈静瑶　，陈宇　，王珍霞　（１．吉林大学中Ｅｌ联谊医院心血管内科，吉林长春１３００３１；２．吉林省长春市　中心医院，吉林长春１３００２１）　［关键词］ＰＭ２．５；炎性反应；氧化应激　近年来，城市雾霾无疑已成为我国面临的一个难题，影响　着人们的出行和健康，其重要有害成分当属ＰＭ２．５颗粒。　ＰＭ２．５无疑已成为全世界的一个棘手的问题。ＰＭ２．５（ｆｉｎｅ　ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ　ｍａｔｔｅｒ）是指空气动力学直径≤２．５　ｍ的颗粒物，　是空气中各种气态污染物经化学反应产生的二次粒子。其体　表面积大，所吸附的重金属、多环芳烃等有害成分多。颗粒物　被吸入后沉积于肺泡，其中有些成分可以通过血气交换直接　进入血液。美国ＥＰＡ已于１９９７年颁布了ＰＭ２．５的空气质量　标准并于２００６年更改为，年均值为１５　ｍ　，Ｅｔ均值为　３５　ｍ　。２０１２年２月，中国环境保护部发布了《环境空气质　量标准》（ＧＢ３０９５—２０１２），其中增设了ＰＭ２．５的浓度限值，这　个浓度限值是依照世界卫生组织建议的最宽松的过渡期标准　制定的，即年平均浓度限值Ｉ＞３５　ｍ。，２４　ｈ平均浓度限值≥　７５　ｔｘｇ／ｍ　，这项规定已于２０１６年１月１日开始实行。ＰＭ２．５　主要来自于化石产品和生物质的燃烧过程，是城市空气中的　主要污染物，其在大气中的浓度与人群健康效应之间的关系　已引起相当多的关注，特别是ＰＭ２．５与心血管疾病的关系更　加引起了国内外心血管疾病专家的高度关注，目前已有大量　流行病学研究及实验研究证实ＰＭ２．５可以引起体内炎性反应　及氧化应激，这可能是其导致心血管事件发病率和死亡率增　加的主要机制之一。　１　ＰＭ２．５与心血管事件发生的流行病学研究　早在２００４年，美国心脏协会（ＡＨＡ）发表了一篇文章，认　为接触颗粒物与心血管事件发病率和死亡率存在因果关系。　然而，最早提出ＰＭ２．５能影响血管舒缩功能的是Ｂｒｏｏｋ　ＲＤ等　人，他们设计了一个实验，将２５位健康成年人随机、双盲分为　两组，分别暴露于高浓度颗粒物室内及经滤过后的空气环境　中２　ｈ后，应用高分辨血管彩超测量实验前后肱动脉内径，发　基金项目：吉林省级产业创新专项资金项目［项目编号：２０１６Ｃ０４１］　通讯作者：王珍霞　现健康成年人试验组较对照组，其肱动脉收缩存在显著差异　［（一０．０９±０．１５）ｍｍ　ｖｅｒｓｕｓ＋（０．Ｏ１±０．１８）ｍｍ，Ｐ＜　０．０５］…。另外有大量流行病学研究证明，急性或慢性接触　ＰＭ２．５均会导致心血管事件明显增加，特别是年龄＞６５岁　者　。其中，规模极大的一项研究，是关于２００６年１２月１　日～２００７年１月３０日维多利亚自然火灾期间的流行病学调　查，在这三个月期间，维多利亚２４　ｈ平均ＰＭ２．５浓度最高达　到了１００　ｍ　（在澳大利亚，空气标准是２５　ｇ／ｍ　，在美国　标准是３５　ｍ　），其院外心脏骤停（４５７例）、急诊缺血性心　肌病（２　１０６例）、住院缺血性心肌病（３　２７４例）及心绞痛（１　１３１例）及急性心肌梗死（７８８例），较往年同时问段明显升高。　此外，分析发现，年龄＞６５岁的患者事件突发（各项均达６０％　以上）风险较年轻者（３５—６４岁）高７．２５％（Ｐ＝０．０４），其中　男性患者比例明显高于女性，均超过６０％。另有统计发现，吸　入颗粒物２　ｄ及以上心血管事件发生率明显高于接触１　ｄ及以　内者　。大多数观点认为，ＰＭ２．５导致心血管患者发病率和　死亡率显著增加，其主要机制为其引起机体炎性反应及氧化　应激反应，甚至认为这可能是发病始动因素。　２　ＰＭ２．５与炎性反应　炎性反应是机体常见的一种反应，既是一种自我防御，但　同时也会造成不同程度的自我损伤。就心血管系统而言，各　种炎性反应因子及前炎性反应因子对血管内皮的作用则显得　尤为重要。而颗粒物尤其是ＰＭ２．５被吸人体内后即可引起呼　吸道炎性反应，此外，细颗粒物中某些成分可以通过血气交换　直接进入血液循环引起全身性炎性反应，从而导致机体内炎　症因子水平明显增加，进而各种炎性反应介质可通过损伤血　管内皮，或增加血液黏稠度，或收缩血管，或促进血管平滑肌　细胞增殖从而影响脂质代谢。以上各种机制均可能成为心血　管疾病发生发展的诱因。而颗粒物究竟以何种途径引起炎性　反应及其损伤血管内皮的机制尚未完全明确，且观点亦未统　。有很多个体及细胞水平实验研究发现颗粒物会导致炎性　反应产物明显增加　

・６７８・　ＣＨＩＮＥＳＥ　ＪＯＵＲＮＡＩ　ＯＦ　ＩＮＴＥＧＲＡＴＩＶＥ　ＭＥＤＩＣＩＮＥ　ＯＮ　ＣＡＲＤＩＯ～／ｃＥＲＥＢＲ（）ｖＡｓｃＵＬＡＲ　ＤＩＳＥＡＳＥ　Ｊｕｎｅ　２０１３　Ｖｏ１．１１　Ｎｏ．６　急性血糖波动加剧氧化应激引起　糖尿病微血管并发症的研究Ｄ　兰丽珍，弓军胜，谭芳，杨静　摘要：目的　观察２型糖尿病患者血糖波动幅度、氧化应激水平与糖尿病微血管病变的相关性。方法　将１０６例２型糖尿病患　者分为３组，无糖尿病微血管病变组（ＤＭ组）；合并单一糖尿病微血管病变组（ＤＡ１组）包括糖尿病肾病或糖尿病糖尿病视网膜病　变；同时合并糖尿病肾病与糖尿病视网膜病变组（ＤＡ２组），行口服葡萄糖耐量试验（ＯＧＴＴ），胰岛素释放，检测血脂、糖化血红蛋白　（ＨｂＡ１ｃ）、丙二醛（ＭＤＡ）等。结果　ＤＡ１组及ＤＡ２组的空腹及餐后２　ｈ血清ＭＤＡ水平及△ＭＤＡ值（２　ｈ　ＭＤＡ较０　ｈ　ＭＤＡ的增　幅）均较ＤＭ组增加，差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５），而且ＤＡ２组较ＤＡ１组升高，差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５），△ＭＤＡ与餐后血　糖波动幅度（ＰＰＧＥ）、餐后２　ｈ血糖（２　ｈＰＢＧ）浓度呈正相关（Ｐ＜０．０５）。结论　血糖波动诱导氧化应激水平加剧，引起并加重２型　糖尿病患者微血管病变。　关键词：糖尿病；微血管病变；血糖波动；氧化应激　中图分类号：Ｒ５８７．１　Ｒ２５５．４文献标识码：Ｂ　ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｒＬ１６７２—１３４９．２０１３．０６．０２０文章编号：１６７２—１３４９（２０１３）０６—０６７８—０３　近年来，越来越多的研究证据表明，２型糖尿病患者餐后高　血糖是心血管并发症的危险因子，氧化应激与炎症反应参与了　糖尿病并发症形成的病理过程。而目前有关２型糖尿病患者餐　后氧化应激状态及炎症反应水平的临床研究较少。本研究观察　２型糖尿病患者餐后高血糖对氧化应激指标的影响，分析血糖　波动幅度、氧化应激水平与糖尿病微血管病变的相关性。　１资料与方法　１．１　临床资料　１０６例２型糖尿病患者来自２０１０年１１月一　２０１１年３月山西医科大学第一医院内分泌科住院患者，男５９　例，女４７例，年龄４１岁～７３岁（５７岁±１６岁）。入选标准：符　合１９９９年世界卫生组织（ｗＨＯ）糖尿病诊断标准；年龄３Ｏ岁～　８Ｏ岁；签署知情同意书。排除标准：１型糖尿病、妊娠糖尿病和　其他特殊类型糖尿病；合并糖尿病急性病变者；有急性感染或炎　症者；有严重器质性疾患者，如心、肺、肝、肾、脑等疾病等；合并　有肿瘤、自身免疫性疾病、血液系统疾病，其他影响糖代谢的疾　病患者；服用影响糖代谢的药物，如糖皮质激素等；近１个月曾　服用维生素Ｅ、维生素Ｃ等抗氧化应激药物的患者。　１．２分组及诊断标准　根据是否合并微血管病变分为３组。　ＤＭ组：无糖尿病微血管病变组；ＤＡ１组：合并单一糖尿病微血　管病变组（包括糖尿病肾病或糖尿病视网膜病变）；ＤＡ２组：同　时合并糖尿病肾病与糖尿病视网膜病变组。其中糖尿病肾病的　诊断标准：按Ｍｏｇｅｎｓｅｎ分期将Ⅲ期及其以上的糖尿病。肾脏病　变定为糖尿病肾病，即２４　ｈ尿白蛋白≥３０　ｍｇ／２４　ｈ（或ＵＡＥＲ＞２００　“ｇ／ｍｉｎ）为糖尿病肾病；排除其他肾脏疾病及可能引起尿白蛋　白增加的原因。糖尿病视网膜病变：由眼科专科医师进行眼底　镜检查，并按１９８４年第一届全国眼底病学术会议提出的“糖尿　病视网膜病变分期标准草案”进行诊断。　１．３研究方法　收集人选研究对象的一般临床资料，包括性　别、年龄、现病史、既往史、服药史等，测量身高、体重（清晨空　腹）、腰围、血压，计算体重指数（ＢＭＩ）。　患者经知情同意后，受试者均隔夜禁食１Ｏ　ｈ～１２　ｈ，于清晨　安静状态下留取空腹静脉血，测定空腹血糖（ＰＢＧ）、空腹胰岛素　（ＦＩＮＳ）、血脂、血常规、丙二醛（ＭＤＡ）等，空腹抽血后行口服葡　萄糖耐量试验（ＯＧＴＴ），于进食后１　ｈ、２　ｈ、３　ｈ分别测静脉血浆　葡萄糖水平。另取餐后２　ｈ血标本，检测ＭＤＡ。所有受试者行　１）为山西省科技攻关基金项目（Ｎｏ．０５１０９４—３）　尿常规、。肾系列、２４　ｈ尿蛋白定量检测，并进行胸片、心电图、眼　底等检查。　血清ＭＤＡ水平测定：留取的血标本分离血清后于一２０。Ｃ　冰箱保存统一检测，所需试剂为南京建成生物研究所提供的　ＭＤＡ测定试剂盒，采用硫代巴比妥酸（ＴＢＡ）法测定，操作过程　严格按照试剂盒的说明进行。　相关指标的计算方法：餐后血糖波动幅度（ＰＰＧＥ）一餐后　血糖（ＰＢＧ）峰值～空腹血糖；平均血糖（ＭＢＧ）为ＯＧＴＴ实验４　个点血糖值的平均值。　１．４统计学处理所有数据均采用ＳＰＳＳ１３．０统计软件处理。　计量资料用均数±标准差（　±　）表示，计数资料采用卡方检验；　两组比较采用两样本比较的￡检验；多组均数比较采用方差分　析；多变量分析采用多重线性回归分析。Ｐ＜Ｏ．０５为差异有统　计学意义。　２　结　果　２．１　３组一般资料比较（见表１）３组在性别比、ＢＭＩ、腰围、尿　酸（ＵＡ）、舒张压（ＤＢＰ）、总胆固醇（ＴＣ）、三酰甘油（ＴＧ）、低密　度脂蛋白（ＬＤＬ）方面差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）；在病程、年　龄、糖化血红蛋白（ＨｂＡｌｃ）、高密度脂蛋白（ＨＤＬ）、收缩压　（ＳＢＰ），组间差异有统计学意义（Ｐ＜Ｏ．０５），在后续比较中均作　了校正。